JP4028665B2 - 発毛抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は発毛抑制剤に関し、さらに詳細には足や腕等の発毛を効果的に抑制することのできる発毛抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
頭髪や体毛は、生物学的には頭部、胸部、手足等の重要な器官を防護するものであるが、衣服や保護具等の防護手段が現れ、発達するに従って、体毛が担う器官防護機能は重要ではなくなってきた。
【0003】
また、一般に頭髪は豊かであることが望まれているのに対し、近年、特に手足等における体毛は美的外観上は無い方が好ましいとする傾向が高まり、このため各種の体毛除去方法が開発され、利用されている。具体的には、シェーバー、抜毛器等を用いる機械的除去方法、脱毛剤を用いて体毛を毛根から抜去する方法、除毛剤を用いてその化学的作用により体毛を除去する方法などが挙げられる。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの体毛除去方法は、皮膚に対して物理的又は化学的刺激を伴うものであり、また、体毛除去方法によって多少の差はあるものの体毛除去効果の持続性には限度がある。このため、一定期間経過後には再び体毛除去処理を行わなければならず、体毛除去処理の軽減化が望まれている。
【0005】
従って、本発明の目的は、体毛の発育を効果的に抑制して体毛除去処理回数を減少させることのできる発毛抑制剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、真皮線維芽細胞由来の中性エンドペプチダーゼを用いて、その活性と体毛の成長との関係を検討したところ、中性エンドペプチダーゼ活性を阻害すれば体毛の成長を抑制できることを見出した。
【0007】
すなわち、本発明は、下記一般式(6)又は(7)で表されるジペプチド類を有効成分とする発毛抑制剤を提供するものである。
【化3】
〔式中、R 19 は水素原子を示し、R 20 は炭素数1〜6のアルキル基、フェニル−C 1-6 アルキル基又はカルボキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、R 21 は水素原子を示し、lは0を示す。〕
【化4】
〔式中、R 22 は水素原子を示し、R 23 は水素原子又はメチル基を示す〕
【0008】
【発明の実施の形態】
中性エンドペプチダーゼは、エンケファリンなどのオピオイドペプチドやサブスタンスP、ブラジキニンなどの神経ペプチドを分解する酵素であり、この阻害剤はモルヒネ系物質の代替物質、すなわち鎮痛剤として有用であることは知られているが、この酵素活性と体毛の成長との関係を示唆する報告はない。
【0009】
本発明に用いられる中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、真皮線維芽細胞由来の中性エンドペプチダーゼに対する阻害剤が好ましい。このような阻害剤としては、例えば培養ヒト線維芽細胞から0.1%トリトンX−100/0.2Mトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)で抽出した酵素液を用い、塩化ナトリウム(300mM)を添加したMES緩衝液(100mM、pH6.5)中でグルタリル−Ala−Ala−Phe−4−メトキシ−2−ナフチルアミンを基質とした酵素活性測定系において1mMで50%以上の阻害活性を示す物質が挙げられる。
【0010】
当該中性エンドペプチダーゼ阻害剤の例としては、下記一般式(1)〜(7)で表される化合物が挙げられる。
【0011】
(A)一般式(1)で表されるマロン酸アミド誘導体又はその塩。
【0012】
【化1】
【0013】
〔式中、R1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し;
R2 は水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若しくはアラルキル基を示し;
R3 は水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示すか、R4 と一緒になって隣接する窒素原子とともに複素環を形成してもよい;
R4 は水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若しくはアラルキル基を示すか、R3 と一緒になって前記の複素環を形成してもよい;
R5 は水酸基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基又はアミノ酸残基を示し;
nは0〜5の整数を示す〕
【0014】
(B)一般式(2)で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩(特開昭58−77852号)
【0015】
【化2】
【0016】
(式中、Ar1 は、置換基を有していてもよいフェニル基を示し、R6 は水素原子、アルキル基又はメチルチオアルキル基を示し、Zはヒドロキシ基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示す)
【0017】
(C)一般式(3)で表されるメルカプトプロピオニルアミド誘導体又はその塩(特開昭60−1366554号)。
【0018】
【化3】
【0019】
(式中、R7 は水素原子又はアシル基を示し、R8 はアラルキル基又はヘテロアラルキル基を示し、R9 は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を示し、R10はヒドロキシ基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示し、mは1〜15の数を示す)
【0020】
(D)一般式(4)で表されるN−置換ブチルアミド誘導体又はその塩(特開昭61−502468号)。
【0021】
【化4】
【0022】
(式中、A及びBはヒドロキシメチル基、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、カルバモイル基又はN−置換カルバモイル基を示し、R11及びR12はアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアラルキル基を示し、Yは置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
【0023】
(E)一般式(5)で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩(特開昭63−101353号)。
【0024】
【化5】
【0025】
(式中、R13は水素原子又はアシル基を示し、R14及びR16は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示し、R15はCONH又はNHCOを示し、R17は水素原子又はアミノ基を示し、R18はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、N−置換アミノ基を示す)
【0026】
(F)一般式(6)で表されるジペプチド類。
【0027】
【化6】
【0028】
〔式中、R19は水素原子又はアルキル基を示すか、R20と一緒になって隣接する窒素原子とともに複素環を形成してもよい;
R20は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、R19と一緒になって前記の複素環を形成してもよい;
R21は水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を示し;
lは0〜4の整数を示す〕
【0029】
(G)一般式(7)で表されるジペプチド類。
【0030】
【化7】
【0031】
(式中、R22及びR23は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す)
【0032】
上記式(1)〜(7)において、アルキル基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、メチルチオアルキル基等のアルキル部分の炭素数は1〜6が好ましい。アラルキル基としては、フェニル−C1-6アルキル基が好ましい。ヘテロアラルキル基としては、ヘテロアリール−C1-6アルキル基が好ましく、特にピリジル−C1-6アルキル基、ピリミジニル−C1-6アルキル基、プリン−C1-6アルキル基等が好ましい。アルキレン基としては炭素数1〜8のアルキレン基が好ましい。
アリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アラルキルオキシ基としてはフェニル−C1-6アルキル基が好ましい。ヘテロアラルキルオキシ基としてはヘテロアリール−C1-6アルキルオキシ基が好ましく、ピリジル−C1-6アルキルオキシ基、ピリミジニル−C1-6アルキルオキシ基、プリン−C1-6アルキルオキシ基が特に好ましい。アルケニル基としては炭素数2〜6のものが好ましい。アルキル基、アラルキル基、フェニル基等の置換基としては、カルボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。また、R3 とR4 又はR19とR20が一緒になって形成する複素環としてはピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【0033】
上記のうち、一般式(1)のマロン酸アミド誘導体、並びに一般式(6)及び(7)のジペプチド類が特に好ましい。
【0034】
一般式(1)中のR1 及びR3 におけるアルキル基又はアルケニル基としては炭素数1〜8のもの、特に炭素数1〜4のもの、さらに炭素数1〜4のアルキル基が好ましい。このうち、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基又はt−ブチル基が特に好ましい。アラルキル基としては、フェニルアルキル基、ビフェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げられるが、このうち、フェニル−C1-6アルキル基が好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。
R1 としては、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、フェニル−C1-6アルキル基が特に好ましい。
R3 としては、水素原子が最も好ましい。
【0035】
R2 及びR4 としては、水素原子、炭素数1〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基又はアラルキル基が好ましい。このうち、水素原子又は炭素数3〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基がより好ましく、中でも、水素原子、n−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基が特に好ましい。アラルキル基としては、フェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げられるが、このうち、フェニル−C1-6アルキル基が好ましく、ベンジル基、フェネチル基がさらに好ましい。
【0036】
R3 及びR4 が一緒になって形成する複素環としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられるが、ピロリジン環が好ましい。
【0037】
R5 におけるアルコキシ基又はアルケニルオキシ基としては、炭素数1〜8、特に炭素数1〜4のアルコキシ又はアルケニルオキシ基、さらに炭素数1〜4のアルコキシ基が好ましい。またアミノ酸残基としては、必須アミノ酸の残基が挙げられる。ここで当該アミノ酸のアミノ基と一般式(1)中のカルボニル基はアミド結合している。R5 としては、水酸基又は炭素数1〜4のアルコキシ基が好ましく、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基が特に好ましい。
nは、0又は1が最も好ましい。
【0038】
一般式(6)中、R19としては水素原子が好ましい。R20としては、水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基が好ましい。R21としては、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ベンジル基が好ましい。nは0、1又は2が好ましい。
【0039】
一般式(7)中、R22は水素原子が好ましく、R23は水素原子又はメチル基が好ましい。
【0040】
一般式(1)〜(7)の化合物の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、アミノ酸塩、酸付加塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ金属塩又はアミノ酸塩である。なお、一般式(1)〜(7)の化合物は光学活性を有していてもよく、立体配置はR、Sのいずれでも、ラセミ体でもよい。また、本化合物は水和物の形態であってもよい。
【0041】
一般式(1)の化合物のうち、特に好ましい化合物としては、次のようなものを例示できる。
【0042】
【化8】
【0043】
一般式(1)で表される化合物は、例えば次式のようなNakanoらの方法(Chem. Lett., 505-8(1990))により合成することができる。
【0044】
【化9】
【0045】
(R1 〜R5 、nは前記と同じ)
すなわち、マロン酸ハーフエステル(2)とアミノ酸エステル(3)を脱水縮合剤の存在下で反応させる。必要に応じて水酸化ナトリウムなどの塩基を反応させて目的物を得る。
又、一般式(1)で表される化合物は次式のKatsuki らの方法(Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 3287-3290(1976))によっても合成することができる。
【0046】
【化10】
【0047】
(R1 〜R5 、nは前記と同じ)
すなわち、マロン酸ハーフエステル酸クロリド(4)とアミノ酸エステル(3)を塩基の存在下で反応させる。必要に応じてハロゲン化アルキルによるアルキル化反応や水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解反応を行ない目的物を得る。
【0048】
一般式(6)で表されるジペプチド類の例としては、Phe−Gly、Phe−β−Ala、Phe−Phe、Phe−Leu、Phe−Ala、Phe−Asp等が挙げられる。これらは、例えばK.Ienaga,K.Higashihara and H.Kimura,Chem.Pharm.Bull.,35,1249−1254(1987)に記載の方法により合成できる。また一般式(7)で表されるジペプチド類としてはAsp−Phe−OMe(アスパルテーム)、Asp−Phe等が挙げられる。これら一般式(6)及び(7)の化合物は市販品を用いることもできる。
【0049】
本発明の発毛抑制剤としては、特に限定されるものではないが、皮膚外用剤の形態、特に除毛、脱毛又は髭剃り関連化粧料とすることが好ましい。このような化粧料として具体的には、ペースト状、クリーム状、エアゾール状等の除毛剤、ワックス状、ジェル状、シート状等の脱毛剤、除毛又は脱毛の後処理に用いるローション、クリーム等の後処理料、デオドラントローション、デオドラントパウダー、デオドラントスプレー、デオドラントスティック等の制汗・防臭化粧料、プレシェーブローション等の髭剃り前処理料、シェービングクリーム等の髭剃り料、アフターシェーブローション等の髭剃り後処理料などが挙げられる。
【0050】
本発明の発毛抑制剤における前記中性エンドペプチダーゼ阻害剤の配合量は、発毛抑制効果、経済性等の観点から、通常0.0001〜40重量%とすることが好ましく、0.001〜10重量%が特に好ましい。
【0051】
本発明の発毛抑制剤には本発明の効果を損なわない範囲において通常、化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意成分としては、例えば精製水、エタノール、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤等を挙げることができる。
【0052】
【実施例】
[合成例1]化合物1の合成
グリシンエチルエステル塩酸塩16.05g(114mmol)及びトリエチルアミン23.27g(228mmol)をクロロホルム50mLに溶解し、氷冷で5℃まで冷却した。そのままの温度でエチルマロン酸クロリド10.00g(57mmol)を滴下し、滴下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料消失を確認した後、5%リン酸水溶液を加えて反応を終了した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合物1 9.40g(収率76%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.48-2.51(m,6H), 3.30(d,2H,J=9Hz), 3.85(d,2H,J=6Hz),
4.02-4.20(m,4H), 8.49(t,1H,J=5Hz).
【0053】
[合成例2]化合物2の合成
化合物1 5.00g(23.0mmol)を無水テトラヒドロフラン50mLに溶解した。これを、水素化ナトリウム1.10g(27.6mmol)のテトラヒドロフラン30mLに懸濁した溶液中に加え、50℃に加熱した。さらにベンジルブロミド3.74g(21.9mmol)をゆっくりと滴下しそのままの温度で3時間攪拌した後、反応を終了した。冷却後、反応溶液に5%リン酸水溶液を加え、酢酸エチル300mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合物2 3.89g(収率55%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.16(t,1H,J=7Hz), 2.93-3.19(m,2H), 3.71(t,1H,J=7Hz),
3.80(d,2H,J=6Hz), 4.06(q,4H,J=7Hz), 7.13-7.29(m,5H), 8.61(t,1H,J=6Hz).
【0054】
[合成例3]化合物3の合成
化合物2 3.00g(9.8mmol)をメタノール30mLに溶解した。水素化カリウム1.20g(21.5mmol)を水10mLに溶解したものを加え、室温で2時間攪拌し反応を終了した。メタノールを減圧留去した後、5%リン酸水溶液を加え、生成する結晶をろ過した。結晶を水洗し減圧乾燥し、化合物2 2.17g(収率88%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.90(m,2H), 3.59(t,1H,J=7Hz), 3.74(d,2H,J=6Hz),
7.12-7.32(m,5H), 8.37(t,1H,J=6Hz), 12.49(br.s,2H).
【0055】
[合成例4〜6]
化合物4〜6を、表1に示すアミノ酸エステル、ハロゲン化アルキルを用い、合成例1〜3の方法に順じて合成した。
【0056】
【表1】
【0057】
試験例1
培養ヒト線維芽細胞の中性エンドペプチダーゼ活性抑制試験
大日本製薬社より市販されている正常ヒト線維芽細胞は10%牛胎児血清を含むDME培地で継体培養し、本試験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからはがした細胞は、リン酸緩衝生理食塩水中に浮遊させ、低速の遠心分離器を使って細胞を集め、同生理食塩水で3回洗浄した。細胞は、0.1%トリトンX−100/0.2M トリス−塩酸緩衝液(pH8.0)に浮遊させ、超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定は、塩化ナトリウム(300mM)を添加したMES緩衝液(100mM、pH6.5)100μLに酵素液2μL、当該化合物溶液1μL、酵素活性測定の基質として20mMグルタリル−Ala−Ala−Phe−4−メトキシ−2−ナフチルアミン1μLを添加し、37℃で1時間反応させ、最終濃度0.4μMとなるようホスホラミドンを添加して反応を停止した。最終濃度20mUのアミノペプチダーゼMを添加し、37℃で15分間反応させ、生成した4−メトキシ−2−ナフチルアミン量は蛍光分光光度計で励起波長340nm、蛍光波長425nmにて蛍光強度を測定し、当該化合物の酵素活性阻害率を求めた。結果を表2に示す。
【0058】
【表2】
【0059】
試験例2 マウスによる発毛抑制試験
生後6週齢のC3Hマウス1群5匹の背部毛を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないように2×4cm2 にわたり剃毛した。剃毛部位に試料を1日2回100μLずつ4週間にわたり塗布した。被験物質は溶媒(80%エタノール)に溶解して表3に示す濃度に調整した。対称群には溶媒のみを塗布した。3週間後、再生毛を観察するために、剃毛部分を一定倍率で撮影し、画像解析装置を用いて再生毛面積比(再生毛面積/剃毛面積)を対象群と比較した。発毛抑制率は、対象群の再生毛面積比を100としたときの相対値(%)で示した。結果を表3に示す。
【0060】
【表3】
【0061】
表3の結果から、中性エンドペプチダーゼ阻害剤である一般式(1)〜(7)の化合物は優れた発毛抑制効果を有していた。
【0062】
配合例1
次に示す配合で発毛抑制ローションを製造した。すなわちAに属する成分を溶解し、これとは別にBに属する成分を溶解した。AにBを添加して均一に攪拌混合し、発毛抑制ローションを得た。
【0063】
配合例2
次に示す配合で発毛抑制エアゾールを製造した。すなわちAに属する成分を均一に混合して容器に入れ、常法によりBを容器に充填して発毛抑制エアゾールを製造した。
【0064】
【発明の効果】
本発明の発毛抑制剤を用いれば、体毛の発育を効果的に抑制でき、特に足や腕の体毛除去が容易となる。
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