JP4457132B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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R2 は水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若しくはアラルキル基を示し;
R3 は水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示すか、R4 と一緒になって隣接する窒素原子とともに複素環を形成してもよい;
R4 は水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若しくはアラルキル基を示すか、R3 と一緒になって前記の複素環を形成してもよい;
R5 は水酸基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基又はアミノ酸残基を示し;
nは0〜5の整数を示す〕
R1 としては、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、フェニル−C1-6アルキル基又はビフェニル−C1-6アルキル基が特に好ましい。
R3 としては、水素原子が最も好ましい。
nは、0又は1が最も好ましい。
すなわち、マロン酸ハーフエステル(2)とアミノ酸エステル(3)を脱水縮合剤の存在下で反応させる。必要に応じて水酸化ナトリウムなどの塩基を反応させて目的物を得る。又、一般式(1)で表される化合物は次式のKatsuki らの方法(Bull. Chem.Soc. Jpn., 49, 3287-3290(1976))によっても合成することができる。
すなわち、マロン酸ハーフエステル酸クロリド(4)とアミノ酸エステル(3)を塩基の存在下で反応させる。必要に応じてハロゲン化アルキルによるアルキル化反応や水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解反応を行ない目的物を得る。
グリシンエチルエステル塩酸塩16.05g(114mmol)及びトリエチルアミン23.27g(228mmol)をクロロホルム50mLに溶解し、氷冷で5℃まで冷却した。そのままの温度でエチルマロン酸クロリド10.00g(57mmol)を滴下し、滴下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料消失を確認した後、5%リン酸水溶液を加えて反応を終了した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合物1 9.40g(収率76%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.48-2.51(m,6H), 3.30(d,2H,J=9Hz), 3.85(d,2H,J=6Hz),
4.02-4.20(m,4H), 8.49(t,1H,J=5Hz).
化合物1 5.00g(23.0mmol)を無水テトラヒドロフラン50mLに溶解した。これを、水素化ナトリウム1.10g(27.6mmol)のテトラヒドロフラン30mLに懸濁した溶液中に加え、50℃に加熱した。さらにベンジルブロミド3.74g(21.9mmol)をゆっくりと滴下しそのままの温度で3時間攪拌した後、反応を終了した。冷却後、反応溶液に5%リン酸水溶液を加え、酢酸エチル300mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合物2 3.89g(収率55%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.10(t,3H,J=7Hz), 1.17(t,3H,J=7Hz),2.98(dd,1H,J=7,14Hz),
3.07(dd,1H,J=8,14Hz), 3.68(t,1H,J=8Hz),3.80(d,2H,J=6Hz), 4.02(q,2H,J=7Hz),
4.07(q,2H,J=7Hz), 7.06-7.35(m,5H),8.57(t,1H,J=6Hz).
化合物2 3.00g(9.8mmol)をメタノール30mLに溶解した。水素化カリウム1.20g(21.5mmol)を水10mLに溶解したものを加え、室温で2時間攪拌し反応を終了した。メタノールを減圧留去した後、5%リン酸水溶液を加え、生成する結晶をろ過した。結晶を水洗し減圧乾燥し、化合物3 2.17g(収率88%)を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.95(dd,1H,J=7,18Hz), 3.05(dd,1H,J=8,18Hz),3.60(t,1H,J=7Hz),
3.74(d,2H,J=6Hz), 7.07-7.38(m,5H), 8.41(t,1H,J=5Hz),12.55(bs,2H).
化合物4〜6を、表1に示すアミノ酸エステル、ハロゲン化アルキルを用い、合成例1〜3の方法に準じて合成した。
ヘアレスマウス(HR/ICR ,実験開始時6週齢)の背部に、健康線用ランプ(東芝製、SE20)で、1回の照射量を1MED以下に調節してUV−B照射し、直後に被験化合物を含む80%エタノール溶液(被験体)を100μLを塗布した。この作業を20週間にわたって行なった。照射エネルギー量はUV−Radiometer(TOKYOOPTICAL社製、UVR-305/365D)を用いて測定した。また、コントロールとして80%エタノールのみを塗布したものを同様に試験した。試験終了後、形成されたしわの度数を肉眼により下記の基準(しわスコア)で評価した。結果を表2に示す。
0:しわが無形成
1:しわがかすかに形成
2:しわが微量形成
3:しわが若干形成
4:しわが強固に形成
3週齢のSD系雄性ラットの両足底を4群に分け、被験物質(80%エタノール溶液)塗布群、溶媒(80%エタノール)塗布群、無処理群とした。UV−B(1MED以下)照射後、被験物質又は溶媒を1足当たり10μLを塗布した。この作業を、隔日、週3回、6週間にわたって行なった。
皮膚の弾力性測定はキュートメーターSES575(クレージュ・カザカ社製)を用い、500mbで3秒間吸引後、解放し、その後3秒間の計6秒間の変位を測定した。測定は1足当たり5回行ない、Ue値及びUf値を求めた。
弾性繊維の直線性の解析はSEM写真の画像解析を用いたImokawa らの方法(J. Invest. Dermatol., 105, 254-258(1995))によった。すなわち、走査型電子顕微鏡(SEM)用試料は、試験終了後、ラット足底をメルコックス(大日本インキ(株))にて還流固定後、ギ酸消化を行ないSEMに供した。各試料ごとに採取1000倍のSEM写真からそれぞれ代表的な10枚を抽出し、拡大コピーをした後、均等に16分割した。各領域で任意の弾性繊維を一本抽出し、透明フィルム上に一定太さの線(8ピクセル幅)でトーレスした。この弾性繊維をトーレスした線の占める面積をA、トーレスが囲まれる最小面積の長方形の縦長をB、横長をCとして弾性繊維の直線性はA/(B×C)で表わされる。例えば、弾性繊維のトーレスが直線であれば直線性は1となる。結果を表3に示す。
生後6週齢のC3Hマウス1群5匹の背部毛を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないように2×4cm2 にわたり剃毛した。剃毛部位に試料を1日2回100μLずつ4週間にわたり塗布した。被験物質は溶媒(80%エタノール)に溶解して表3に示す濃度に調整した。対称群には溶媒のみを塗布した。3週間後、再生毛を観察するために、剃毛部分を一定倍率で撮影し、画像解析装置を用いて再生毛面積比(再生毛面積/剃毛面積)を対象群と比較した。発毛抑制率は、対象群の再生毛面積比を100としたときの相対値(%)で示した。結果を表4に示す。
次に示す配合で皮膚老化改善用クリームを常法に従い製造した。
(重量%)
化合物2 0.2
ステアリン酸 2.0
セタノール 4.0
スクワレン 8.0
ワセリン 5.0
硬化パーム油 4.0
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4
親油性モノステアリン酸グリセリン 2.4
ブチルパラベン 0.1
グリセリン 3.0
10.0重量%水酸化カリウム 0.2
香料 0.1
精製水 バランス
合計 100.0
次に示す配合で皮膚老化防止・改善用パックを常法に従い製造した。
(重量%)
化合物3 3.0
ポリビニルアルコール 20.0
グリセリン 5.0
エタノール 16.0
香料 0.1
色素 0.1
精製水 バランス
合計 100.0
次に示す配合で発毛抑制ローションを製造した。すなわちAに属する成分を溶解し、これとは別にBに属する成分を溶解した。AにBを添加して均一に攪拌混合し、発毛抑制ローションを得た。
(重量%)
A.ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.8
エタノール 30.0
B.化合物4 1.0
ドデシル硫酸ナトリウム 0.12
ドデシルメチルアミンオキシド 0.18
イソプロピルアルコール 15.0
ベンジルアルコール 12.0
グリセリン 2.0
精製水 バランス
合計 100.0
次に示す配合で発毛抑制エアゾールを製造した。すなわちAに属する成分を均一に混合して容器に入れ、常法によりBを容器に充填して発毛抑制エアゾールを製造した。
(重量%)
A.化合物5 1.0
セタノール 1.2
プロピレングリコール 4.0
エタノール 8.0
精製水 バランス
B.液化石油ガス(噴射剤) 4.0
合計 100.0
Claims (2)
- 一般式(1)中のR1 が、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基又はt−ブチル基であり;
R2が水素原子、ベンジル基、フェネチル基又は4−フェニルベンジル基であり;
R3が水素原子であり;
R4が水素原子又はベンジル基であり;
R5が水酸基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基又はt−ブチルオキシ基である、
請求項1記載の皮膚老化防止又は改善剤。
Priority Applications (1)
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JP2007219867A JP4457132B2 (ja) | 2007-08-27 | 2007-08-27 | 皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2007219867A JP4457132B2 (ja) | 2007-08-27 | 2007-08-27 | 皮膚外用剤 |
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JP15635799A Division JP4070357B2 (ja) | 1999-06-03 | 1999-06-03 | 皮膚外用剤 |
Publications (2)
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---|---|
JP2007332159A JP2007332159A (ja) | 2007-12-27 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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2007
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