JP3765779B2 - 色素沈着予防用の皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、色素沈着予防用の化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
炎症とメラニン色素の生合成とは深い関わりを有することは既に知られていることであり、例えば、サンバーンなど、炎症が起こった部位には色素沈着が起こりやすいことは誰しも経験して知っていることである。更に、メラニコルチン等の色素の生合成に関わる物質は炎症にも関わっていると言われている。この様に炎症に引き続いて起きてくる色素沈着は、アスコルビン酸やアルブチンなどの美白剤の投与により改善する、通常の色黒とは異なり、一度生じるとその消失は困難であると言われている。即ち、この様に生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、生体に効率よく吸収され、生体内に於いてアスコルビン酸を遊離させ、かかるアスコルビン酸によって著しい美白効果を示すことは既に知られている。（特開平１１−２８６４９７）又、前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の内、直鎖の構造のアシル基のものと種々の生薬の抽出物を組み合わせて、著しい美白作用を獲得する手段も既に知られている。（特開２００１−１６３７５５）しかしながら、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と２）美白作用を有する生薬植物エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを組み合わせて、皮膚外用剤に含有させる技術、及び、かかる技術により得られた皮膚外用剤については全く知られていなかった。従って、この様な皮膚外用剤が色素沈着の予防作用に優れることも全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）美白作用を有する生薬植物エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基である皮膚外用剤にその様な性質があることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）クワ科クワ、シソ科オウゴン、シソ科ローズマリー、キク科アルニカ、ユリ科アロエ、マンサク科ハマメリス、バラ科エイジツ、シソ科オドリコソウ、シソ科メンタグロファイト、マメ科カンゾウ、マメ科クジン、ユキノシタ科ユキノシタ、バラ科キイチゴ、バラ科カキョク、フトモモ科チョウジから選択される植物の抽出エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体における、アシル基の構造が、次に示す一般式（Ｉ）に表されるものであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体が、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物１）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物３）であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）色素沈着の予防用であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化２】
一般式（Ｉ）
（但し、式中ｍは２〜８の整数を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体
本発明の皮膚外用剤の必須成分である、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、前記アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする。かかるアシル基としては、例えば、イソオクタノイル基、イソパルミトイル基、イソステアロイル基、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基などが好適に例示でき、これらの中では、上記一般式（Ｉ）の構造を有するアシル基が特に好ましく、具体的には、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基が特に好ましく例示できる。かかるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、諸種の方法により調製することができる。例えば、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に適宜のアシル化剤を反応させれば、所望のアシル化誘導体が得られる。このとき、必要とあれば、反応系内に触媒を共存させてもよく、その触媒はリパーゼなどの酵素であってもよい。原料となるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、例えば、特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報及び特開平３−１８３４９２号公報に記載されているように、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるか、あるいは、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報に記載されているように、β−ガラクトシダーゼの存在下で５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸にラクトースなどのβ−ガラクトシル化合物を反応させることによって得ることができる。ちなみに、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の市販品としては、例えば、『ＡＡ−２Ｇ』（固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）が挙げられる。用途にもよるが、この発明においては、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有な類縁体や他の成分との未分離組成物であっても、実質的なアシル化を妨げない他の成分との混合物であってもよい。
【０００８】
化学反応による場合には、ヒドロキシル基を有する化合物をアシル化するための通常一般の方法を適用すればよく、個々の方法としては、例えば、酸又は酸ハライド、酸無水物若しくは酸エステルなどのアシル化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、２−エチルヘキサン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、２−プロピルペンタン酸、２−ブチルヘキサン酸、２−ペンチルへプタン酸などのカルボン酸、酸ハライド、酸無水物或いはカルボン酸エステルが好ましく例示できる。
【０００９】
反応は、通常、反応系への水の侵入を遮断した非水系で行なわれ、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤中、必要に応じて、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を共存させて、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸無水物を反応させるか、あるいは、濃硫酸などの触媒の存在下、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸そのものを反応させる。反応条件としては、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化に通常用いられる反応がそのまま適用できるが、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸１モルに対して、アシル化剤を３モル以下、望ましくは、２モル以下反応させるときには、反応がほぼ特異的に進行し、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の特定の部位にアシル基を導入することができる。例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合、２モル以下のアシル化剤を反応させると、実質的に、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位の位置のヒドロキシル基だけをアシル化することができる。また、公知の方法によってＬ−アスコルビン酸における６位のヒドロキシル基だけをアシル化した後、適宜有機溶剤又は有機溶剤と水との適宜混液中、例えば、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でそのアシル化されたＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉部分加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるときには、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位のヒドロキシル基だけがアシル化された２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を得ることができる。好ましいグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 （化合物１）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物３）が例示できる。
【００１０】
酵素反応による場合には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸及びアシル化剤を基質とし、通常、これらの基質と酵素に応じた適宜有機溶剤が用いられ、場合によっては、適宜分配率の水及び有機溶剤からなる二成分系が用いられる。酵素としてはリパーゼが一般的であり、酵素剤は固定化されていてもよい。有機溶剤として、例えば、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ピリジンなどの親水性有機溶剤が用いられる。反応条件は、酵素法によるＬ−アスコルビン酸のアシル化の場合と同様に設定すればよく、酵素の種類にも特に制限がない。なお、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸、とりわけ、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液における安定性が著しく高いので、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化の場合とは違って、複雑な条件設定の必要がない。
【００１１】
斯くして得られるアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステルを精製するための通常の方法を適用することにより精製することができる。個々の精製方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、濃縮、分別沈澱、分液抽出、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、結晶化などが挙げられ、これらは、反応条件並びに所望するアシル化誘導体の種類及び純度に応じて適宜組合せて適用される。この様な製造例を以下に示す。
【００１２】
＜製造例１＞
〈２−エチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物４）の調製〉
室温下、反応容器に２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）を２．７１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とり、アルゴン気流下、ピリジンを３５０ｍｌ加え、溶解するまで撹拌した。次に、ピリジン５０ｍｌに溶解した２−エチルヘキサン酸無水物（９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、２分間かけて反応容器内に滴々加えた後、室温下で１３５分間反応させた。その後、反応容器内にメタノールを加え、濃縮し、乾固して反応を停止させた。
【００１３】
得られた反応混合物の固状物をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル（商品名『ワコーゲル』、和光純薬工業株式会社製造）１３９．５ｇのカラムに負荷し、酢酸エチル５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比９：１）５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比８：２）５００ｍｌ及び酢酸エチル／メタノール混液（容量比７：３）５００ｍｌをこの順序でそれぞれ通液する一方、溶出液を１００ｍｌずつ採取した。各溶出画分の一部をそれぞれとり、これを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（商品名『シリカゲル６０ Ｆ２５４』、メルク製造）に少量滴下し、乾燥させた後、酢酸エチル／メタノール混液（容量比６：４）を用いて展開し、メイン・スポットを掻き取り、酢酸エチルとエタノールの等量混合液１００ｍｌで２回抽出し、濾過、乾固し表記誘導体を分取した。構造は１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
【００１４】
＜製造例２＞
〈イソパルミチン酸誘導体（６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物５）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソパルミチン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１５】
＜製造例３＞
〈イソステアリン酸誘導体（６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物６）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソステアリン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１６】
＜製造例４＞
〈２−プロピルペンタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物１）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−プロピルペンタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１７】
＜製造例５＞
〈２−ブチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物２）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ブチルヘキサン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１８】
＜製造例６＞
〈２−ペンチルヘプタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物３）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ペンチルヘプタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１９】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である生薬植物のエキス
本発明の皮膚外用剤は、美白作用を有する下記植物の抽出エキスを含有することを特徴とする。本発明で言う「美白作用を有する」とは、メラノーマＢ−１６を用いたスクリーニングに於いて、０．１％のエキスのＰＢＳ溶液乃至は１０％ジメチルスルホンアミドＰＢＳ溶液の添加で、４８時間インキュベーションした場合、溶媒コントロールに比して明らかに黒みが少ない挙動を示すことを意味する。この様な植物としては、クワ科クワ、シ
ソ科オウゴン、シソ科ローズマリー、キク科アルニカ、ユリ科アロエ、マンサク科ハマメリス、バラ科エイジツ、シソ科オドリコソウ、シソ科メンタグロファイト、マメ科カンゾウ、マメ科クジン、ユキノシタ科ユキノシタ、バラ科キイチゴ、バラ科カキョク、フトモモ科チョウジが挙げられる。ここで、植物とは植物体全般を意味する言葉である。好ましい部位としては、クワ科クワでは、樹皮が好ましく例示でき、シソ科オウゴンでは、地上部が好ましく例示でき、シソ科ローズマリーでは地上部が好ましく例示でき、キク科アルニカでは地上部が好ましく例示でき、ユリ科アロエでは地上部が好ましく例示でき、マンサク科ハマメリスでは地上部が好ましく例示でき、バラ科エイジツでは果実が好ましく例示でき、シソ科オドリコソウでは地上部が好ましく例示でき、シソ科メンタグロファイトでは地上部が好ましく例示でき、マメ科カンゾウでは地上部が好ましく例示でき、マメ科クジンであれば根部が好ましく、ユキノシタ科ユキノシタであれば地上部が好ましく、バラ科キイチゴであれば葉部が好ましく、バラ科カキョクであれば地上部が好ましく、フトモモ科チョウジであれば花蕾が好ましい。抽出エキスとしては、圧搾流出物、水蒸気蒸留物、蒸留物、溶媒抽出物何れも使用可能であるが、溶媒抽出物が有用成分を選択的に得ることができるので特に好ましい。この様な溶媒抽出に用いる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオールなどのアルコール、酢酸エチル、蟻酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類などが好ましく例示でき、中でも水及び／又はアルコールが好ましく例示できる。抽出は植物体に対して１〜１０重量倍の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。必要に応じて不溶分を濾過して取り除いても良い。濃縮する場合には、減圧溜去すればよい。かかる植物の抽出エキスは、上記のように調整して用いることもできるし、既に市販されているものを購入して用いることもできる。
【００２０】
＜製造例７＞
クワ科クワの樹皮５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してクワエキス１を２３ｇ得た。
【００２１】
＜製造例８＞
シソ科 オウゴンの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してオウゴンエキス１を５９ｇ得た。
【００２２】
＜製造例９＞
シソ科 ローズマリーの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してローズマリーエキス１を１１６ｇ得た。
【００２３】
＜製造例１０＞
キク科アルニカの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してアルニカエキス１を９６ｇ得た。
【００２４】
＜製造例１１＞
ユリ科 アロエの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してアロエエキス１を１３３ｇ得た。
【００２５】
＜製造例１２＞
マンサク科ハマメリスの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してハマメリスエキス１を１０８ｇ得た。
【００２６】
＜製造例１３＞
バラ科エイジツの果実の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してエイジツエキス１を６６ｇ得た。
【００２８】
＜製造例１５＞
シソ科オドリコソウの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してオドリコソウエキス１を６９ｇ得た。
【００２９】
＜製造例１６＞
シソ科メンタグファイトの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してメンタグロファイトエキス１を８５ｇ得た。
【００３０】
＜製造例１７＞
マメ科カンゾウの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してカンゾウエキス１を１２４ｇ得た。
【００３１】
＜製造例１８＞
マメ科クジンの根部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してクジンエキス１を８７ｇ得た。
【００３２】
＜製造例１９＞
ユキノシタ科ユキノシタの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してユキノシタエキス１を８５ｇ得た。
【００３３】
＜製造例２０＞
バラ科キイチゴの葉部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してキイチゴエキス１を７２ｇ得た。
【００３４】
＜製造例２１＞
バラ科カキョクの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してカキョクエキス１を６３ｇ得た。
【００３５】
＜製造例２２＞
フトモモ科チョウジの花蕾部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してチョウジエキス１を６８ｇ得た。
【００３６】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記した必須成分である１）アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）美白作用を有する植物の抽出エキスを含有することを特徴とする。前記アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の本発明の皮膚外用剤に於ける、好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０５〜５重量％である。前記美白作用を有する植物の抽出エキスも唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる美白作用を有する植物の抽出エキスの本発明の皮膚外用剤に於ける、好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０５〜５重量％である。
【００３７】
本発明の皮膚外用の組成物に於いては、上記の必須成分以外に、通常この様な組成物で使用される任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を例示することができる。これらの内、特に好ましい任意成分としては、保湿剤としてグリセリン、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩が例示できる。グリセリンの好ましい含有量は１〜１０重量％であり、更に好ましくは２〜５重量％である。これは、この量範囲に於いてトラブル発生抑制作用が著しく得られるからである。又、カルボキシビニルポリマーの塩としてはアルカリ金属塩と有機アミン塩が好ましく例示でき、中でもカリウム塩とナトリウム塩が安定性への寄与の面で特に好ましい。カルボキシビニルポリマー及びその塩は総量で０．１〜１重量％含有するのが安定化と安全性のバランスから好ましい。これらの任意成分と必須成分とを常法に従って処理することにより、本発明の組成物は製造することができる。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与されるものであれば、特に形態を限定されず適用することができる。例えば、皮膚外用医薬や化粧料などが例示でき、これらでは化粧料が特に好ましい。これは、本発明の皮膚外用剤の安全性が高く、連日使用に適していることと、その作用が確実でありながら、穏やかであるためである。本発明の皮膚外用剤は、炎症などによって引き起こされる色素沈着、例えば、サンバーン部に炎症がおさまった後に生じてくる色素沈着を予防するのに好適である。本発明の皮膚外用剤に於ける予防とは、色素沈着が無い部分に色素沈着が現れることを予防する効果と、既に起こっている色素沈着が更に重篤になることを防ぐ予防の両方の意味を持つ。本発明の皮膚外用剤は、新たに炎症などが生じる１週間程度前より連日経皮投与することにより、かかる効果を発現する。従って、本発明の皮膚外用剤の最良の実施形態は、かかる色素沈着の予防用の化粧料として用いることである。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００４０】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるローション化粧料１を作成した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌可溶化し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤を作成した。同様に操作して、ローション化粧料１の化合物４を水に置換した対照例１、クワエキス１を水に置換した対照例２及び化合物４を６−Ｏ−オクタノイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（比較化合物１）に置換した比較例１を作成した。これらの化合物について、有色モルモットを用いた色素沈着抑制試験に供した。試験のプロトコールは、有色モルモット（４週齢、雄性、３００〜３５０ｇ）１群５匹の背部を剃毛し、予め、色差計で左右の皮膚についてＬ＊値を測定し、右の部位で紫外線に対するＭＥＤ（最小紅斑ドーズ）を測定しておいた。左側に２ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、検体を０．１ｍｌ／日のドーズで１０日間連続投与した。最後の投与の２４時間後に部位を７０％エタノール水溶液で湿らせた脱脂綿で拭き取り、しかる後、ＭＥＤの２倍の光量の紫外線を検体投与部位に照射した。系のコントロールとして、無処置群（照射も検体投与も行わない）と照射コントロール群（検体は投与せず照射のみ行う）の２群も設定した。照射後１週間放置し、しかる後に検体投与紫外線照射部位のＬ＊値を再び計測した。最初の測定のＬ＊値と実験後のＬ＊値からΔＬ＊値を求めた。結果をΔＬ＊の平均値として表１に示す。これより、本発明の皮膚外用剤が、光照射の炎症の後に現れる色素沈着を予防していることがわかる。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
クワエキス１ ０．１重量部
化合物４ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
【００４１】
【表１】
【００４２】
＜実施例２＞
ローション化粧料１のクワエキスを他の植物抽出エキスに代えて、同様の検討を行った。結果を表２に示す。これより、何れの生薬植物エキスも化合物４との組合せにおいて優れた色素沈着予防作用を発揮することがわかる。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
生薬植物エキス＊ ０．１重量部
化合物４ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
＊詳細は表２に記す
【００４３】
【表２】
【００４４】
＜実施例３＞
実施例２と同様に、化合物４を他のアシル基のものに代えて検討を行った。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
クワエキス１ ０．１重量部
６−アシル−２−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸＊＊ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
＊＊詳細は表３に記す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
＜実施例４＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である乳液（化粧料）を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、イに徐々にロを攪拌しながら加え、更に、ハを徐々に攪拌しながら加え中和した後、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し乳液１を得た。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物４ １ 重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
カルボキシビニルポリマー ０．２重量部
メチルパラベン ０．１重量部
クジンエキス １ 重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．１重量部
水 ３０．４重量部
【００４７】
＜実施例５＞
ローション化粧料１と乳液１とを用いて、使用テストを行った。即ち、無作為に集めたパネラー６０名の頬部のＬ＊値と上腕内側部に於けるＭＥＤ（最小紅斑ドーズ）とを測定し、ＭＥＤの分散が同程度になるように２０名ずつ３群に分けた。１群には通常の化粧料を７月１日から９月３０日まで使用してもらい（第１群）、１群には７月１日から９月３０日までローション化粧料１と乳液１とを必ず１日１回は使用してもらい（第２群）、残る１群には７月１日から８月１５日まではローション化粧料１と乳液１とを必ず１日１回は使用してもらい、８月１６日から９月３０日までは通常使用している化粧料を使用してもらった。（第３群）１０月１日に再びＬ＊値を測定し、ΔＬ＊値を算出した。その結果を表４に平均値として示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料が色素沈着の予防効果を有すること、及び、該予防効果には、既に起こっている色素沈着が更に重篤になることを防ぐ予防も含まれることがわかる。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、色素沈着予防用の化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
炎症とメラニン色素の生合成とは深い関わりを有することは既に知られていることであり、例えば、サンバーンなど、炎症が起こった部位には色素沈着が起こりやすいことは誰しも経験して知っていることである。更に、メラニコルチン等の色素の生合成に関わる物質は炎症にも関わっていると言われている。この様に炎症に引き続いて起きてくる色素沈着は、アスコルビン酸やアルブチンなどの美白剤の投与により改善する、通常の色黒とは異なり、一度生じるとその消失は困難であると言われている。即ち、この様に生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、生体に効率よく吸収され、生体内に於いてアスコルビン酸を遊離させ、かかるアスコルビン酸によって著しい美白効果を示すことは既に知られている。（特開平１１−２８６４９７）又、前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の内、直鎖の構造のアシル基のものと種々の生薬の抽出物を組み合わせて、著しい美白作用を獲得する手段も既に知られている。（特開２００１−１６３７５５）しかしながら、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と２）美白作用を有する生薬植物エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを組み合わせて、皮膚外用剤に含有させる技術、及び、かかる技術により得られた皮膚外用剤については全く知られていなかった。従って、この様な皮膚外用剤が色素沈着の予防作用に優れることも全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）美白作用を有する生薬植物エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基である皮膚外用剤にその様な性質があることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）クワ科クワ、シソ科オウゴン、シソ科ローズマリー、キク科アルニカ、ユリ科アロエ、マンサク科ハマメリス、バラ科エイジツ、シソ科オドリコソウ、シソ科メンタグロファイト、マメ科カンゾウ、マメ科クジン、ユキノシタ科ユキノシタ、バラ科キイチゴ、バラ科カキョク、フトモモ科チョウジから選択される植物の抽出エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体における、アシル基の構造が、次に示す一般式（Ｉ）に表されるものであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体が、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物１）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物３）であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）色素沈着の予防用であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化２】
（但し、式中ｍは２〜８の整数を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体
本発明の皮膚外用剤の必須成分である、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、前記アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする。かかるアシル基としては、例えば、イソオクタノイル基、イソパルミトイル基、イソステアロイル基、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基などが好適に例示でき、これらの中では、上記一般式（Ｉ）の構造を有するアシル基が特に好ましく、具体的には、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基が特に好ましく例示できる。かかるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、諸種の方法により調製することができる。例えば、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に適宜のアシル化剤を反応させれば、所望のアシル化誘導体が得られる。このとき、必要とあれば、反応系内に触媒を共存させてもよく、その触媒はリパーゼなどの酵素であってもよい。原料となるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、例えば、特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報及び特開平３−１８３４９２号公報に記載されているように、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるか、あるいは、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報に記載されているように、β−ガラクトシダーゼの存在下で５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸にラクトースなどのβ−ガラクトシル化合物を反応させることによって得ることができる。ちなみに、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の市販品としては、例えば、『ＡＡ−２Ｇ』（固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）が挙げられる。用途にもよるが、この発明においては、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有な類縁体や他の成分との未分離組成物であっても、実質的なアシル化を妨げない他の成分との混合物であってもよい。
【０００８】
化学反応による場合には、ヒドロキシル基を有する化合物をアシル化するための通常一般の方法を適用すればよく、個々の方法としては、例えば、酸又は酸ハライド、酸無水物若しくは酸エステルなどのアシル化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、２−エチルヘキサン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、２−プロピルペンタン酸、２−ブチルヘキサン酸、２−ペンチルへプタン酸などのカルボン酸、酸ハライド、酸無水物或いはカルボン酸エステルが好ましく例示できる。
【０００９】
反応は、通常、反応系への水の侵入を遮断した非水系で行なわれ、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤中、必要に応じて、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を共存させて、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸無水物を反応させるか、あるいは、濃硫酸などの触媒の存在下、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸そのものを反応させる。反応条件としては、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化に通常用いられる反応がそのまま適用できるが、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸１モルに対して、アシル化剤を３モル以下、望ましくは、２モル以下反応させるときには、反応がほぼ特異的に進行し、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の特定の部位にアシル基を導入することができる。例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合、２モル以下のアシル化剤を反応させると、実質的に、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位の位置のヒドロキシル基だけをアシル化することができる。また、公知の方法によってＬ−アスコルビン酸における６位のヒドロキシル基だけをアシル化した後、適宜有機溶剤又は有機溶剤と水との適宜混液中、例えば、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でそのアシル化されたＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉部分加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるときには、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位のヒドロキシル基だけがアシル化された２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を得ることができる。好ましいグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 （化合物１）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物３）が例示できる。
【００１０】
酵素反応による場合には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸及びアシル化剤を基質とし、通常、これらの基質と酵素に応じた適宜有機溶剤が用いられ、場合によっては、適宜分配率の水及び有機溶剤からなる二成分系が用いられる。酵素としてはリパーゼが一般的であり、酵素剤は固定化されていてもよい。有機溶剤として、例えば、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ピリジンなどの親水性有機溶剤が用いられる。反応条件は、酵素法によるＬ−アスコルビン酸のアシル化の場合と同様に設定すればよく、酵素の種類にも特に制限がない。なお、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸、とりわけ、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液における安定性が著しく高いので、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化の場合とは違って、複雑な条件設定の必要がない。
【００１１】
斯くして得られるアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステルを精製するための通常の方法を適用することにより精製することができる。個々の精製方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、濃縮、分別沈澱、分液抽出、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、結晶化などが挙げられ、これらは、反応条件並びに所望するアシル化誘導体の種類及び純度に応じて適宜組合せて適用される。この様な製造例を以下に示す。
【００１２】
＜製造例１＞
〈２−エチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物４）の調製〉
室温下、反応容器に２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）を２．７１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とり、アルゴン気流下、ピリジンを３５０ｍｌ加え、溶解するまで撹拌した。次に、ピリジン５０ｍｌに溶解した２−エチルヘキサン酸無水物（９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、２分間かけて反応容器内に滴々加えた後、室温下で１３５分間反応させた。その後、反応容器内にメタノールを加え、濃縮し、乾固して反応を停止させた。
【００１３】
得られた反応混合物の固状物をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル（商品名『ワコーゲル』、和光純薬工業株式会社製造）１３９．５ｇのカラムに負荷し、酢酸エチル５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比９：１）５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比８：２）５００ｍｌ及び酢酸エチル／メタノール混液（容量比７：３）５００ｍｌをこの順序でそれぞれ通液する一方、溶出液を１００ｍｌずつ採取した。各溶出画分の一部をそれぞれとり、これを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（商品名『シリカゲル６０ Ｆ２５４』、メルク製造）に少量滴下し、乾燥させた後、酢酸エチル／メタノール混液（容量比６：４）を用いて展開し、メイン・スポットを掻き取り、酢酸エチルとエタノールの等量混合液１００ｍｌで２回抽出し、濾過、乾固し表記誘導体を分取した。構造は１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
【００１４】
＜製造例２＞
〈イソパルミチン酸誘導体（６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物５）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソパルミチン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１５】
＜製造例３＞
〈イソステアリン酸誘導体（６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物６）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソステアリン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１６】
＜製造例４＞
〈２−プロピルペンタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物１）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−プロピルペンタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１７】
＜製造例５＞
〈２−ブチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物２）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ブチルヘキサン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１８】
＜製造例６＞
〈２−ペンチルヘプタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物３）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ペンチルヘプタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００１９】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である生薬植物のエキス
本発明の皮膚外用剤は、美白作用を有する下記植物の抽出エキスを含有することを特徴とする。本発明で言う「美白作用を有する」とは、メラノーマＢ−１６を用いたスクリーニングに於いて、０．１％のエキスのＰＢＳ溶液乃至は１０％ジメチルスルホンアミドＰＢＳ溶液の添加で、４８時間インキュベーションした場合、溶媒コントロールに比して明らかに黒みが少ない挙動を示すことを意味する。この様な植物としては、クワ科クワ、シ
ソ科オウゴン、シソ科ローズマリー、キク科アルニカ、ユリ科アロエ、マンサク科ハマメリス、バラ科エイジツ、シソ科オドリコソウ、シソ科メンタグロファイト、マメ科カンゾウ、マメ科クジン、ユキノシタ科ユキノシタ、バラ科キイチゴ、バラ科カキョク、フトモモ科チョウジが挙げられる。ここで、植物とは植物体全般を意味する言葉である。好ましい部位としては、クワ科クワでは、樹皮が好ましく例示でき、シソ科オウゴンでは、地上部が好ましく例示でき、シソ科ローズマリーでは地上部が好ましく例示でき、キク科アルニカでは地上部が好ましく例示でき、ユリ科アロエでは地上部が好ましく例示でき、マンサク科ハマメリスでは地上部が好ましく例示でき、バラ科エイジツでは果実が好ましく例示でき、シソ科オドリコソウでは地上部が好ましく例示でき、シソ科メンタグロファイトでは地上部が好ましく例示でき、マメ科カンゾウでは地上部が好ましく例示でき、マメ科クジンであれば根部が好ましく、ユキノシタ科ユキノシタであれば地上部が好ましく、バラ科キイチゴであれば葉部が好ましく、バラ科カキョクであれば地上部が好ましく、フトモモ科チョウジであれば花蕾が好ましい。抽出エキスとしては、圧搾流出物、水蒸気蒸留物、蒸留物、溶媒抽出物何れも使用可能であるが、溶媒抽出物が有用成分を選択的に得ることができるので特に好ましい。この様な溶媒抽出に用いる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオールなどのアルコール、酢酸エチル、蟻酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類などが好ましく例示でき、中でも水及び／又はアルコールが好ましく例示できる。抽出は植物体に対して１〜１０重量倍の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。必要に応じて不溶分を濾過して取り除いても良い。濃縮する場合には、減圧溜去すればよい。かかる植物の抽出エキスは、上記のように調整して用いることもできるし、既に市販されているものを購入して用いることもできる。
【００２０】
＜製造例７＞
クワ科クワの樹皮５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してクワエキス１を２３ｇ得た。
【００２１】
＜製造例８＞
シソ科 オウゴンの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してオウゴンエキス１を５９ｇ得た。
【００２２】
＜製造例９＞
シソ科 ローズマリーの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してローズマリーエキス１を１１６ｇ得た。
【００２３】
＜製造例１０＞
キク科アルニカの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してアルニカエキス１を９６ｇ得た。
【００２４】
＜製造例１１＞
ユリ科 アロエの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してアロエエキス１を１３３ｇ得た。
【００２５】
＜製造例１２＞
マンサク科ハマメリスの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してハマメリスエキス１を１０８ｇ得た。
【００２６】
＜製造例１３＞
バラ科エイジツの果実の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してエイジツエキス１を６６ｇ得た。
【００２８】
＜製造例１５＞
シソ科オドリコソウの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してオドリコソウエキス１を６９ｇ得た。
【００２９】
＜製造例１６＞
シソ科メンタグファイトの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してメンタグロファイトエキス１を８５ｇ得た。
【００３０】
＜製造例１７＞
マメ科カンゾウの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してカンゾウエキス１を１２４ｇ得た。
【００３１】
＜製造例１８＞
マメ科クジンの根部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してクジンエキス１を８７ｇ得た。
【００３２】
＜製造例１９＞
ユキノシタ科ユキノシタの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してユキノシタエキス１を８５ｇ得た。
【００３３】
＜製造例２０＞
バラ科キイチゴの葉部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してキイチゴエキス１を７２ｇ得た。
【００３４】
＜製造例２１＞
バラ科カキョクの地上部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してカキョクエキス１を６３ｇ得た。
【００３５】
＜製造例２２＞
フトモモ科チョウジの花蕾部の乾燥物５００ｇに５ｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してチョウジエキス１を６８ｇ得た。
【００３６】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記した必須成分である１）アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）美白作用を有する植物の抽出エキスを含有することを特徴とする。前記アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の本発明の皮膚外用剤に於ける、好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０５〜５重量％である。前記美白作用を有する植物の抽出エキスも唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる美白作用を有する植物の抽出エキスの本発明の皮膚外用剤に於ける、好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０５〜５重量％である。
【００３７】
本発明の皮膚外用の組成物に於いては、上記の必須成分以外に、通常この様な組成物で使用される任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を例示することができる。これらの内、特に好ましい任意成分としては、保湿剤としてグリセリン、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩が例示できる。グリセリンの好ましい含有量は１〜１０重量％であり、更に好ましくは２〜５重量％である。これは、この量範囲に於いてトラブル発生抑制作用が著しく得られるからである。又、カルボキシビニルポリマーの塩としてはアルカリ金属塩と有機アミン塩が好ましく例示でき、中でもカリウム塩とナトリウム塩が安定性への寄与の面で特に好ましい。カルボキシビニルポリマー及びその塩は総量で０．１〜１重量％含有するのが安定化と安全性のバランスから好ましい。これらの任意成分と必須成分とを常法に従って処理することにより、本発明の組成物は製造することができる。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与されるものであれば、特に形態を限定されず適用することができる。例えば、皮膚外用医薬や化粧料などが例示でき、これらでは化粧料が特に好ましい。これは、本発明の皮膚外用剤の安全性が高く、連日使用に適していることと、その作用が確実でありながら、穏やかであるためである。本発明の皮膚外用剤は、炎症などによって引き起こされる色素沈着、例えば、サンバーン部に炎症がおさまった後に生じてくる色素沈着を予防するのに好適である。本発明の皮膚外用剤に於ける予防とは、色素沈着が無い部分に色素沈着が現れることを予防する効果と、既に起こっている色素沈着が更に重篤になることを防ぐ予防の両方の意味を持つ。本発明の皮膚外用剤は、新たに炎症などが生じる１週間程度前より連日経皮投与することにより、かかる効果を発現する。従って、本発明の皮膚外用剤の最良の実施形態は、かかる色素沈着の予防用の化粧料として用いることである。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００４０】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるローション化粧料１を作成した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌可溶化し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤を作成した。同様に操作して、ローション化粧料１の化合物４を水に置換した対照例１、クワエキス１を水に置換した対照例２及び化合物４を６−Ｏ−オクタノイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（比較化合物１）に置換した比較例１を作成した。これらの化合物について、有色モルモットを用いた色素沈着抑制試験に供した。試験のプロトコールは、有色モルモット（４週齢、雄性、３００〜３５０ｇ）１群５匹の背部を剃毛し、予め、色差計で左右の皮膚についてＬ＊値を測定し、右の部位で紫外線に対するＭＥＤ（最小紅斑ドーズ）を測定しておいた。左側に２ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、検体を０．１ｍｌ／日のドーズで１０日間連続投与した。最後の投与の２４時間後に部位を７０％エタノール水溶液で湿らせた脱脂綿で拭き取り、しかる後、ＭＥＤの２倍の光量の紫外線を検体投与部位に照射した。系のコントロールとして、無処置群（照射も検体投与も行わない）と照射コントロール群（検体は投与せず照射のみ行う）の２群も設定した。照射後１週間放置し、しかる後に検体投与紫外線照射部位のＬ＊値を再び計測した。最初の測定のＬ＊値と実験後のＬ＊値からΔＬ＊値を求めた。結果をΔＬ＊の平均値として表１に示す。これより、本発明の皮膚外用剤が、光照射の炎症の後に現れる色素沈着を予防していることがわかる。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
クワエキス１ ０．１重量部
化合物４ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
【００４１】
【表１】
＜実施例２＞
ローション化粧料１のクワエキスを他の植物抽出エキスに代えて、同様の検討を行った。結果を表２に示す。これより、何れの生薬植物エキスも化合物４との組合せにおいて優れた色素沈着予防作用を発揮することがわかる。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
生薬植物エキス＊ ０．１重量部
化合物４ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
＊詳細は表２に記す
【００４３】
【表２】
＜実施例３＞
実施例２と同様に、化合物４を他のアシル基のものに代えて検討を行った。
（処方）
グリセリン ５ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
１，３−ブタンジオール ３ 重量部
クワエキス１ ０．１重量部
６−アシル−２−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸＊＊ １ 重量部
エタノール ５ 重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．５重量部
水 ８２．３重量部
＊＊詳細は表３に記す。
【００４５】
【表３】
＜実施例４＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である乳液（化粧料）を作成した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、イに徐々にロを攪拌しながら加え、更に、ハを徐々に攪拌しながら加え中和した後、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し乳液１を得た。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物４ １ 重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
カルボキシビニルポリマー ０．２重量部
メチルパラベン ０．１重量部
クジンエキス １ 重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．１重量部
水 ３０．４重量部
【００４７】
＜実施例５＞
ローション化粧料１と乳液１とを用いて、使用テストを行った。即ち、無作為に集めたパネラー６０名の頬部のＬ＊値と上腕内側部に於けるＭＥＤ（最小紅斑ドーズ）とを測定し、ＭＥＤの分散が同程度になるように２０名ずつ３群に分けた。１群には通常の化粧料を７月１日から９月３０日まで使用してもらい（第１群）、１群には７月１日から９月３０日までローション化粧料１と乳液１とを必ず１日１回は使用してもらい（第２群）、残る１群には７月１日から８月１５日まではローション化粧料１と乳液１とを必ず１日１回は使用してもらい、８月１６日から９月３０日までは通常使用している化粧料を使用してもらった。（第３群）１０月１日に再びＬ＊値を測定し、ΔＬ＊値を算出した。その結果を表４に平均値として示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料が色素沈着の予防効果を有すること、及び、該予防効果には、既に起こっている色素沈着が更に重篤になることを防ぐ予防も含まれることがわかる。
【００４８】
【表４】
【発明の効果】
本発明によれば、生じた色素沈着が更にひどくなることを防ぐ、治療的予防も含めて、予防手段を提供することができる。
Claims (4)
- １）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、２）クワ科クワ、シソ科オウゴン、シソ科ローズマリー、キク科アルニカ、ユリ科アロエ、マンサク科ハマメリス、バラ科エイジツ、シソ科オドリコソウ、シソ科メンタグロファイト、マメ科カンゾウ、マメ科クジン、ユキノシタ科ユキノシタ、バラ科キイチゴ、バラ科カキョク、フトモモ科チョウジから選択される植物の抽出エキスを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする、皮膚外用剤。
- グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体における、アシル基の構造が、次に示す一般式（Ｉ）に表されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
- グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体が、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物１）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物３）であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
- 色素沈着の予防用であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
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