JPH07118134A - 皮膚外用剤 - Google Patents
皮膚外用剤Info
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- JPH07118134A JPH07118134A JP12562592A JP12562592A JPH07118134A JP H07118134 A JPH07118134 A JP H07118134A JP 12562592 A JP12562592 A JP 12562592A JP 12562592 A JP12562592 A JP 12562592A JP H07118134 A JPH07118134 A JP H07118134A
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- retinoid
- acid
- skin
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- retinoic acid
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記化１及び／又は化２で示されるレチノイ
ドを含むことを特徴とする皮膚外用剤。 【化１】 【化２】 （化１中、Ｒ1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）（化２中、Ｒ
2，Ｒ3は独立に水素又はアルキル基を示す。） 【効果】 優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得るこ
とができる。
ドを含むことを特徴とする皮膚外用剤。 【化１】 【化２】 （化１中、Ｒ1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）（化２中、Ｒ
2，Ｒ3は独立に水素又はアルキル基を示す。） 【効果】 優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得るこ
とができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤、特に皮膚劣
化防止作用を有する皮膚外用剤の改良に関する。
化防止作用を有する皮膚外用剤の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】日光照射による光障害、或いは加齢に伴
う皮膚のしわ、たるみ、つやの消失等の皮膚劣化を防止
するため、各種皮膚外用剤が用いられている。このよう
な皮膚外用剤には、日光などの外的要因より皮膚を保護
する成分、或いは皮膚それ自体に作用し、皮膚の活性化
をうながす成分などが配合され、後者の薬効を示す有効
成分としてビタミンＡないしその誘導体が注目されてい
る。
う皮膚のしわ、たるみ、つやの消失等の皮膚劣化を防止
するため、各種皮膚外用剤が用いられている。このよう
な皮膚外用剤には、日光などの外的要因より皮膚を保護
する成分、或いは皮膚それ自体に作用し、皮膚の活性化
をうながす成分などが配合され、後者の薬効を示す有効
成分としてビタミンＡないしその誘導体が注目されてい
る。
【０００３】ビタミンＡは活性代謝産物であるレチノイ
ン酸（ビタミンＡ酸）となり、該レチノイン酸が標的細
胞の特異的レセプターに結合して特異的生理作用を示す
ことが知られており、このレセプターに結合してレチノ
イン酸的作用を示す化合物をレチノイドと総称する。そ
して、レチノイドには視覚調節作用、成長促進作用、生
殖作用など、種々の作用があることが知られている。特
に、レチノイドは皮膚に対して正常な分化と維持に重要
な機能を果たしており、ビタミンＡ欠乏症であるｐｈｒ
ｙｎｏｄｅｒｍａでは、皮膚の粗ぞう、乾燥化、毛孔性
角質増殖等が認められている。このような事実から、ビ
タミンＡないし各種レチノイドが、例えば角化異常症な
どの治療に全身的或いは局所的に用いられてきた。
ン酸（ビタミンＡ酸）となり、該レチノイン酸が標的細
胞の特異的レセプターに結合して特異的生理作用を示す
ことが知られており、このレセプターに結合してレチノ
イン酸的作用を示す化合物をレチノイドと総称する。そ
して、レチノイドには視覚調節作用、成長促進作用、生
殖作用など、種々の作用があることが知られている。特
に、レチノイドは皮膚に対して正常な分化と維持に重要
な機能を果たしており、ビタミンＡ欠乏症であるｐｈｒ
ｙｎｏｄｅｒｍａでは、皮膚の粗ぞう、乾燥化、毛孔性
角質増殖等が認められている。このような事実から、ビ
タミンＡないし各種レチノイドが、例えば角化異常症な
どの治療に全身的或いは局所的に用いられてきた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記レ
チノイドは一般に脂溶性が高く、また生体内で容易に分
解されず細胞障害を惹起するとともに、前記作用が不安
定であり、過剰症により副作用を呈することから、臨床
上の適用には多くの制限が残されていた。本発明は前記
従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は
レチノイン酸作用を有し、且つ細胞障害を起こす可能性
の少ないレチノイドを含む皮膚外用剤を提供することに
ある。
チノイドは一般に脂溶性が高く、また生体内で容易に分
解されず細胞障害を惹起するとともに、前記作用が不安
定であり、過剰症により副作用を呈することから、臨床
上の適用には多くの制限が残されていた。本発明は前記
従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は
レチノイン酸作用を有し、且つ細胞障害を起こす可能性
の少ないレチノイドを含む皮膚外用剤を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討した結果、カルボン酸誘導体
が、強いレチノイン酸様の生物活性を有していること、
並びに該化合物が比較的親水性で生体内で容易に分解さ
れるので細胞損傷性が軽減されていることを見出し、本
発明を完成するに至った。
に本発明者らが鋭意検討した結果、カルボン酸誘導体
が、強いレチノイン酸様の生物活性を有していること、
並びに該化合物が比較的親水性で生体内で容易に分解さ
れるので細胞損傷性が軽減されていることを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本出願の請求項１記載の皮膚外
用剤は、下記化３で示されるレチノイドを含むことを特
徴とする。
用剤は、下記化３で示されるレチノイドを含むことを特
徴とする。
【化３】 （化３中、Ｒ1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）また、本出願
の請求項２記載の皮膚外用剤は、下記化４で示されるレ
チノイドを含むことを特徴とする。
ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）また、本出願
の請求項２記載の皮膚外用剤は、下記化４で示されるレ
チノイドを含むことを特徴とする。
【化４】 （化４中、Ｒ2，Ｒ3は独立に水素又はアルキル基を示
す。）
す。）
【０００７】上記の化３において、Ｒ1は水素原子、低
級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は低級アルコ
キシ基を示す。Ｒ1が水素以外の基を示す場合には、該
置換基は安息香酸のカルボキシル基に対して、オルト位
またはメタ位の任意の位置に置換していてもよい。低級
アルキル基は例えば炭素数１〜６、好ましくは１〜３の
直鎖又は分枝したアルキル基であり、具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙
げることができる。低級アルコキシ基は例えば炭素数１
〜６、好ましくは１〜３の直鎖又は分枝したアルコキシ
基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができ
る。
級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は低級アルコ
キシ基を示す。Ｒ1が水素以外の基を示す場合には、該
置換基は安息香酸のカルボキシル基に対して、オルト位
またはメタ位の任意の位置に置換していてもよい。低級
アルキル基は例えば炭素数１〜６、好ましくは１〜３の
直鎖又は分枝したアルキル基であり、具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙
げることができる。低級アルコキシ基は例えば炭素数１
〜６、好ましくは１〜３の直鎖又は分枝したアルコキシ
基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができ
る。
【０００８】また、上記の化４において、Ｒ2及びＲ3は
独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ2またはＲ3の
いずれか一方がアルキル基を示す場合には、アルキル基
は、末端のカルボキシル基に対してα位、β位、γ位、
またはδ位の任意の位置に置換していてもよい。両者が
アルキル基を示す場合には、同種または異種のアルキル
基が置換していてもよい。アルキル基としては、例えば
炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または
分枝したアルキル基であり、具体的には、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓｃｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げること
ができる。
独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ2またはＲ3の
いずれか一方がアルキル基を示す場合には、アルキル基
は、末端のカルボキシル基に対してα位、β位、γ位、
またはδ位の任意の位置に置換していてもよい。両者が
アルキル基を示す場合には、同種または異種のアルキル
基が置換していてもよい。アルキル基としては、例えば
炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または
分枝したアルキル基であり、具体的には、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓｃｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げること
ができる。
【０００９】本発明にかかる皮膚外用剤に適用可能な、
化３で示される化合物の例としては、例えば、4-［3-
（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プ
ロペノイルオキシ］安息香酸；2-ハイドロキシ-4-［3-
（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プ
ロペノイルオキシ］安息香酸；2-メチル-4-［3-（2,6,6
-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイ
ルオキシ］安息香酸；2-クロロ-4-［3-（2,6,6-トリメ
チル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキ
シ］安息香酸；2-メトキシ-4-［3-（2,6,6-トリメチル-
1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安
息香酸；3-メチル-4-［3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロ
ヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息香酸；
及び3-クロロ-4-［3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキ
セン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息香酸；等を
挙げることができるが、これらに限定されることはな
い。
化３で示される化合物の例としては、例えば、4-［3-
（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プ
ロペノイルオキシ］安息香酸；2-ハイドロキシ-4-［3-
（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プ
ロペノイルオキシ］安息香酸；2-メチル-4-［3-（2,6,6
-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイ
ルオキシ］安息香酸；2-クロロ-4-［3-（2,6,6-トリメ
チル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキ
シ］安息香酸；2-メトキシ-4-［3-（2,6,6-トリメチル-
1-シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安
息香酸；3-メチル-4-［3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロ
ヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息香酸；
及び3-クロロ-4-［3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキ
セン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息香酸；等を
挙げることができるが、これらに限定されることはな
い。
【００１０】又、本発明にかかる皮膚外用剤に適用可能
な、化４で示される化合物の例としては、例えば、（5,
6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ル） ムコン酸 モノエステル；（5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル） 1,3-ペンタジ
エン-1,4-ジカルボン酸 （1-カルボン酸エステル）；
（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
チル） 1,3-ペンタジエン-1,4-ジカルボン酸 （4-カ
ルボン酸エステル）；（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
-テトラメチル-2-ナフチル） 2,4-ヘキサジエン-2,4-
ジカルボン酸 （モノエステル）；等を挙げることがで
きるが、これらに限定されることはない。
な、化４で示される化合物の例としては、例えば、（5,
6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ル） ムコン酸 モノエステル；（5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル） 1,3-ペンタジ
エン-1,4-ジカルボン酸 （1-カルボン酸エステル）；
（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
チル） 1,3-ペンタジエン-1,4-ジカルボン酸 （4-カ
ルボン酸エステル）；（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
-テトラメチル-2-ナフチル） 2,4-ヘキサジエン-2,4-
ジカルボン酸 （モノエステル）；等を挙げることがで
きるが、これらに限定されることはない。
【００１１】化３で示される置換芳香族カルボン酸誘導
体は、例えば、β−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭
素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換
した後、チオニルクロリド等で処理して対応する酸クロ
リド体とし、さらに4-ヒドロキシ安息香酸と反応させる
ことにより製造することができる。Ｒ1がアルキル基の
置換芳香族カルボン酸誘導体は、上記の反応工程におい
て4-ヒドロキシ安息香酸のかわりに2-又は3-アルキル-4
-ヒドロキシ安息香酸を用いることにより製造される。
体は、例えば、β−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭
素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換
した後、チオニルクロリド等で処理して対応する酸クロ
リド体とし、さらに4-ヒドロキシ安息香酸と反応させる
ことにより製造することができる。Ｒ1がアルキル基の
置換芳香族カルボン酸誘導体は、上記の反応工程におい
て4-ヒドロキシ安息香酸のかわりに2-又は3-アルキル-4
-ヒドロキシ安息香酸を用いることにより製造される。
【００１２】また、化４で示される本発明のカルボン酸
誘導体は、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テ
トラメチル-2-アセトナフトンをメタクロル化安息香酸
で処理し、生成したアセトフェノール体をさらに塩基で
加水分解してフェノール体とし、該フェノール体をムコ
ン酸から得られる酸クロリド体と反応させてジエステル
体を製造した後、一方のエステルを選択的に加水分解す
ることにより製造することができる。Ｒ2及び／又はＲ3
がアルキル基の化合物は、上記の反応工程においてムコ
ン酸のかわりにモノあるいはジアルキルムコン酸を用い
て反応をおこない、必要により目的物を分離することに
より製造される。
誘導体は、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テ
トラメチル-2-アセトナフトンをメタクロル化安息香酸
で処理し、生成したアセトフェノール体をさらに塩基で
加水分解してフェノール体とし、該フェノール体をムコ
ン酸から得られる酸クロリド体と反応させてジエステル
体を製造した後、一方のエステルを選択的に加水分解す
ることにより製造することができる。Ｒ2及び／又はＲ3
がアルキル基の化合物は、上記の反応工程においてムコ
ン酸のかわりにモノあるいはジアルキルムコン酸を用い
て反応をおこない、必要により目的物を分離することに
より製造される。
【００１３】なお、本発明におけるレチノイドの配合量
は、その種類によっても異なるが、一般的には皮膚外用
剤全量中０．００５〜５．０重量％、好ましくは０．０
５〜０．５重量％である。なお、レチノイドが０．００
５％未満では効果は十分でない場合がある。また、５．
０％を越えて配合しても皮膚劣化防止効果の増強は見ら
れない場合が多い。
は、その種類によっても異なるが、一般的には皮膚外用
剤全量中０．００５〜５．０重量％、好ましくは０．０
５〜０．５重量％である。なお、レチノイドが０．００
５％未満では効果は十分でない場合がある。また、５．
０％を越えて配合しても皮膚劣化防止効果の増強は見ら
れない場合が多い。
【００１４】本発明の皮膚外用剤には上記した必須成分
の他に通常の化粧品や医薬品、医薬部外品等の皮膚外用
剤に用いられる他の成分、例えば、リボフラビン、酪酸
リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビ
タミンＢ2類、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオ
クタノエート等のビタミンＢ6類、Ｌ−アスコルビン
酸、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−
アスコルビン酸−２−硫酸Ｎａ等のビタミンＣ類、パン
トテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パ
ントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチ
ルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロー
ル、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン
酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチ
ン酸類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニ
コチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α
−トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオ
チン等のビタミン類、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラ
ギン酸及びその塩、グルタミン酸及びその塩、リジン、
アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、プロリン、Ｎ−パルミトイルＬ−アスパラギン酸ジ
エチル、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウ
ム等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ヤシ油脂肪酸サルコ
シントリエタノールアミン、ラウロイルメチル−β−ア
ラニンナトリウム等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリド
ンカルボン酸及びその塩、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油
モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステ
ル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−Ｄ
Ｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸及びアミノ酸
誘導体、アボガド油、パーム油、ピーナッツ油、牛脂、
コメヌカ油、ホホバ油、月見草油、カルナバロウ、ラノ
リン、流動パラフィン、スクワラン、パルミチン酸イソ
ステアリル、イソステアリルアルコール、トリ−２−エ
チルヘキサン酸グリセリン等の油分、グリセリン、ソル
ビトール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレン
グリコール、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチ
ン硫酸、デキストラン硫酸ナトリウム等の保湿剤、エリ
ソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール等の
酸化防止剤、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジ
エタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッ
カリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ア
ラキン酸グリセリル、ジグリセリンジイソステアレー
ト、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラベン、ブチル
パラベン等の防腐剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチ
ルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオー
ル、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤、胎盤抽出物、
グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、オウバ
ク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バー
チ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、ア
イリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラ
ン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニ
ス、ローズマリー、ニンニク等の抽出物、ローヤルゼリ
ー、感光素、コレステロール誘導体、幼牛血抽出物等の
賦活剤、γ−オリザノール等の血行促進剤、硫黄、チア
ントール等の抗脂漏剤、カルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシヒドロキシプロ
ピルセルロース等の増粘剤、香料、水、アルコール、チ
タンイエロー、カーサミン、ベニバナ赤等の色剤、ポリ
エチレン、ナイロン等の樹脂粉末等を必要に応じて適宜
配合することができる。
の他に通常の化粧品や医薬品、医薬部外品等の皮膚外用
剤に用いられる他の成分、例えば、リボフラビン、酪酸
リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビ
タミンＢ2類、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオ
クタノエート等のビタミンＢ6類、Ｌ−アスコルビン
酸、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−
アスコルビン酸−２−硫酸Ｎａ等のビタミンＣ類、パン
トテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パ
ントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチ
ルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロー
ル、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン
酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチ
ン酸類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニ
コチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α
−トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオ
チン等のビタミン類、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラ
ギン酸及びその塩、グルタミン酸及びその塩、リジン、
アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、プロリン、Ｎ−パルミトイルＬ−アスパラギン酸ジ
エチル、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウ
ム等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ヤシ油脂肪酸サルコ
シントリエタノールアミン、ラウロイルメチル−β−ア
ラニンナトリウム等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリド
ンカルボン酸及びその塩、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油
モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステ
ル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−Ｄ
Ｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸及びアミノ酸
誘導体、アボガド油、パーム油、ピーナッツ油、牛脂、
コメヌカ油、ホホバ油、月見草油、カルナバロウ、ラノ
リン、流動パラフィン、スクワラン、パルミチン酸イソ
ステアリル、イソステアリルアルコール、トリ−２−エ
チルヘキサン酸グリセリン等の油分、グリセリン、ソル
ビトール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレン
グリコール、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチ
ン硫酸、デキストラン硫酸ナトリウム等の保湿剤、エリ
ソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール等の
酸化防止剤、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジ
エタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッ
カリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ア
ラキン酸グリセリル、ジグリセリンジイソステアレー
ト、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラベン、ブチル
パラベン等の防腐剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチ
ルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオー
ル、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤、胎盤抽出物、
グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、オウバ
ク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バー
チ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、ア
イリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラ
ン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニ
ス、ローズマリー、ニンニク等の抽出物、ローヤルゼリ
ー、感光素、コレステロール誘導体、幼牛血抽出物等の
賦活剤、γ−オリザノール等の血行促進剤、硫黄、チア
ントール等の抗脂漏剤、カルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシヒドロキシプロ
ピルセルロース等の増粘剤、香料、水、アルコール、チ
タンイエロー、カーサミン、ベニバナ赤等の色剤、ポリ
エチレン、ナイロン等の樹脂粉末等を必要に応じて適宜
配合することができる。
【００１５】また、光障害を防止する上では、紫外線吸
収剤等を併用することが効果的であり、併用し得る紫外
線吸収剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エトキ
シエチル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソ
プロピルケイ皮酸エステル、パラメトキシケイ皮酸エチ
ルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチル
ヘキサン酸グリセリル、メトキシケイ皮酸オクチル等の
ケイ皮酸系紫外線吸収剤、ブチルメトキシベンゾイルメ
タン、４−tert−ブチル−４'−メトキシ−ジベンゾイ
ルメタン等のベンゾイルメタン系紫外線吸収剤、グリセ
リル−モノ−２−エチルヘキサノイル−ジ−パラメトキ
シベンゾフェノン、２−２'−ジヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２，２'−ジヒドロキシ４，４'−
ジメトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフ
ェノン系紫外線吸収剤、オルトアミノ安息香酸メチル、
パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル、パ
ラジメチルアミノ安息香酸オクチル等の安息香酸系紫外
線吸収剤、グリセリルパラアミノベンゾエート、アミル
−パラ−ジメチルアミノベンゾエート、エチル−４−ビ
スヒドロキシプロピルアミノベンゾエート等のベンゾエ
ート系紫外線吸収剤、２−エチルヘキシル−２−シアノ
−３，３'−ジフェニルアクリレート、ジガロイルトリ
オレエート、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチ
ル酸ホモメチル、グアイアズレン、ウロカニン酸等のそ
の他の紫外線吸収剤等が挙げられる。
収剤等を併用することが効果的であり、併用し得る紫外
線吸収剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エトキ
シエチル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソ
プロピルケイ皮酸エステル、パラメトキシケイ皮酸エチ
ルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチル
ヘキサン酸グリセリル、メトキシケイ皮酸オクチル等の
ケイ皮酸系紫外線吸収剤、ブチルメトキシベンゾイルメ
タン、４−tert−ブチル−４'−メトキシ−ジベンゾイ
ルメタン等のベンゾイルメタン系紫外線吸収剤、グリセ
リル−モノ−２−エチルヘキサノイル−ジ−パラメトキ
シベンゾフェノン、２−２'−ジヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２，２'−ジヒドロキシ４，４'−
ジメトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフ
ェノン系紫外線吸収剤、オルトアミノ安息香酸メチル、
パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル、パ
ラジメチルアミノ安息香酸オクチル等の安息香酸系紫外
線吸収剤、グリセリルパラアミノベンゾエート、アミル
−パラ−ジメチルアミノベンゾエート、エチル−４−ビ
スヒドロキシプロピルアミノベンゾエート等のベンゾエ
ート系紫外線吸収剤、２−エチルヘキシル−２−シアノ
−３，３'−ジフェニルアクリレート、ジガロイルトリ
オレエート、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチ
ル酸ホモメチル、グアイアズレン、ウロカニン酸等のそ
の他の紫外線吸収剤等が挙げられる。
【００１６】また、本発明の皮膚外用剤の剤形は任意で
あり、例えば化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の
乳化系あるいは軟膏、分散剤、エアゾール状等の剤形を
とることができる。
あり、例えば化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の
乳化系あるいは軟膏、分散剤、エアゾール状等の剤形を
とることができる。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 ［レチノイドの製造］まず、本発明にかかる皮膚外用剤
において特徴的なレチノイドの製造例について説明す
る。
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 ［レチノイドの製造］まず、本発明にかかる皮膚外用剤
において特徴的なレチノイドの製造例について説明す
る。
【００１８】製造例１ 4-［3-（2,6,6-トリメチル-1-
シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息
香酸 …レチノイド１ 3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-
プロペン酸（19.35mmol）を乾燥ベンゼン４０mlに溶解
し、室温（２５℃）下にチオニルクロリド３０ml（０．
４２４mol）を滴下し、さらに乾燥ジメチルホルムアミ
ド３滴を滴下した。反応溶液をアルミホイルで遮光して
６時間攪拌した後、減圧下でチオニルクロリドを留去
し、残渣に乾燥ベンゼン１０mlを加えて共沸留去する操
作を３回繰り返し、淡黄色の粘性ある油状物を得た。こ
の油状物に乾燥ベンゼン５０mlを加えて溶解し、乾燥ベ
ンゼン１００ml及び乾燥ピリジン１５mlの混合物に溶解
した4-ヒドロキシ安息香酸２．６７３ｇ（１９．３５mm
ol）を加えた。室温下（２７℃）で２時間攪拌した後
に、反応液を氷冷した０．５Ｎ ＨＣｌ １００mlにあけ
て、酢酸エチル（２００ml）で３回抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を減圧留去して淡黄色の固体を得た。メタ
ノールより再結晶して目的物を得た（４．５６ｇ、収率
７５．０％）。無色プリズム晶（融点１５９．０-１６
０．０℃） 元素分析（Ｃ10Ｈ22Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ）： 計算値Ｃ：７０．５７％； Ｈ：７．１７％ 実測値Ｃ：７０．７１％； Ｈ：７．１２％1 H-NMR(400MHz,CDCl8) δ 1.13(s,6H), 1.50-1.53(m,
2H), 1.62-1.68(2H),2.12(t,2H,J=6Hz), 6.04(d,J=16
Hz), 7,29(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=16Hz),8.16(d,
2H,J=9Hz)
シクロヘキセン-1-イル）-2-プロペノイルオキシ］安息
香酸 …レチノイド１ 3-（2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-2-
プロペン酸（19.35mmol）を乾燥ベンゼン４０mlに溶解
し、室温（２５℃）下にチオニルクロリド３０ml（０．
４２４mol）を滴下し、さらに乾燥ジメチルホルムアミ
ド３滴を滴下した。反応溶液をアルミホイルで遮光して
６時間攪拌した後、減圧下でチオニルクロリドを留去
し、残渣に乾燥ベンゼン１０mlを加えて共沸留去する操
作を３回繰り返し、淡黄色の粘性ある油状物を得た。こ
の油状物に乾燥ベンゼン５０mlを加えて溶解し、乾燥ベ
ンゼン１００ml及び乾燥ピリジン１５mlの混合物に溶解
した4-ヒドロキシ安息香酸２．６７３ｇ（１９．３５mm
ol）を加えた。室温下（２７℃）で２時間攪拌した後
に、反応液を氷冷した０．５Ｎ ＨＣｌ １００mlにあけ
て、酢酸エチル（２００ml）で３回抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を減圧留去して淡黄色の固体を得た。メタ
ノールより再結晶して目的物を得た（４．５６ｇ、収率
７５．０％）。無色プリズム晶（融点１５９．０-１６
０．０℃） 元素分析（Ｃ10Ｈ22Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ）： 計算値Ｃ：７０．５７％； Ｈ：７．１７％ 実測値Ｃ：７０．７１％； Ｈ：７．１２％1 H-NMR(400MHz,CDCl8) δ 1.13(s,6H), 1.50-1.53(m,
2H), 1.62-1.68(2H),2.12(t,2H,J=6Hz), 6.04(d,J=16
Hz), 7,29(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=16Hz),8.16(d,
2H,J=9Hz)
【００１９】製造例２ （5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8-テトラメチル-2-ナフチル） ムコン酸 モノエス
テル …レチノイド２ ムコン酸１．７０ｇ(１２．０mmol)の乾燥ベンゼン溶液
４０mlに、室温下(２８℃)でチオニルクロリド２０ml及
び乾燥ジメチルホルムアミド（パスツールピペット５
滴）を加えて６時間攪拌した。減圧下でチオニルクロリ
ドを留去し、残渣に乾燥ジクロルメタン１０mlを加えて
共沸留去する操作を2回繰り返して着色固体を得た。こ
の固体を乾燥ジクロルメタン50mlに溶解し、乾燥ジクロ
ルメタン及び乾燥ピリジンの混合物に溶解した5,6,7,8-
テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフトール４．
９０ｇ(２４．０mmol)を加えて、室温下(２７℃)で２時
間攪拌した。反応液を氷冷した１．０Ｎ ＨＣｌ ２０
０mlにあけ、ジクロルメタン(３００ml)で3回抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して淡黄褐色の固
体を得た。ジクロルメタン-n-ヘキサンより再結晶して
ジエステル体の無色結晶５．４４ｇを得た（収率８８．
１％、融点２２７．０−２２８．０℃)。上記のジエス
テル体５１８．５mg(１．０１mmol)をテトラヒドロフラ
ン１５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に室温(１６℃)で
攪拌しつつ、５％ ＫＯＨ溶液１．１３mlを加えてその
まま７２時間攪拌した。ジクロルメタン不溶分を濾去し
た後、ジクロルメタン可溶分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付してジクロルメタン：酢酸エチル
（４：１）、酢酸エチル、さらに３％メタノール：酢酸
エチルを溶出液として分離し、目的物１２８．７mgを得
た（収率３８．９％）。酢酸エチル-n-ヘキサンから２
回再結晶して無色結晶（融点１８０．５−１８１．５
℃）を得た。 無色プリズム晶（融点１８０．５−１８１．５℃） 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｏ4)： 計算値 Ｃ：７３．１５％； Ｈ：７．３７％ 実測値 Ｃ：７２．８６％； Ｈ：７．５８％1 H-NMR(400MHz,CDCl8) δ 1.27(s,6H), 1.28(s,6H),
1.69(s，8H), 6.24-6.31(m,1H)， 6.40-6.47(m,1
H)， 6.91(dd,2H,J=2.5,8.5Hz), 7.02(d,J=2.5Hz),
7.31(d,1H,J=8.5Hz), 7.44-7.54(m,2H)
8,8-テトラメチル-2-ナフチル） ムコン酸 モノエス
テル …レチノイド２ ムコン酸１．７０ｇ(１２．０mmol)の乾燥ベンゼン溶液
４０mlに、室温下(２８℃)でチオニルクロリド２０ml及
び乾燥ジメチルホルムアミド（パスツールピペット５
滴）を加えて６時間攪拌した。減圧下でチオニルクロリ
ドを留去し、残渣に乾燥ジクロルメタン１０mlを加えて
共沸留去する操作を2回繰り返して着色固体を得た。こ
の固体を乾燥ジクロルメタン50mlに溶解し、乾燥ジクロ
ルメタン及び乾燥ピリジンの混合物に溶解した5,6,7,8-
テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフトール４．
９０ｇ(２４．０mmol)を加えて、室温下(２７℃)で２時
間攪拌した。反応液を氷冷した１．０Ｎ ＨＣｌ ２０
０mlにあけ、ジクロルメタン(３００ml)で3回抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して淡黄褐色の固
体を得た。ジクロルメタン-n-ヘキサンより再結晶して
ジエステル体の無色結晶５．４４ｇを得た（収率８８．
１％、融点２２７．０−２２８．０℃)。上記のジエス
テル体５１８．５mg(１．０１mmol)をテトラヒドロフラ
ン１５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に室温(１６℃)で
攪拌しつつ、５％ ＫＯＨ溶液１．１３mlを加えてその
まま７２時間攪拌した。ジクロルメタン不溶分を濾去し
た後、ジクロルメタン可溶分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付してジクロルメタン：酢酸エチル
（４：１）、酢酸エチル、さらに３％メタノール：酢酸
エチルを溶出液として分離し、目的物１２８．７mgを得
た（収率３８．９％）。酢酸エチル-n-ヘキサンから２
回再結晶して無色結晶（融点１８０．５−１８１．５
℃）を得た。 無色プリズム晶（融点１８０．５−１８１．５℃） 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｏ4)： 計算値 Ｃ：７３．１５％； Ｈ：７．３７％ 実測値 Ｃ：７２．８６％； Ｈ：７．５８％1 H-NMR(400MHz,CDCl8) δ 1.27(s,6H), 1.28(s,6H),
1.69(s，8H), 6.24-6.31(m,1H)， 6.40-6.47(m,1
H)， 6.91(dd,2H,J=2.5,8.5Hz), 7.02(d,J=2.5Hz),
7.31(d,1H,J=8.5Hz), 7.44-7.54(m,2H)
【００２０】［薬効試験］線維芽細胞のＥＧＦ依存性増殖に及ぼす作用 低血清下で増殖停止している線維芽細胞の増殖は増殖因
子に依存しており、ＥＧＦの添加で増殖が促進され、レ
チノイン酸を共存させるとさらに増殖促進が行なわれ
る。そこで、本発明者らは本発明の有効成分であるレチ
ノイドによる線維芽細胞のＥＧＦ依存性増殖に及ぼす作
用について検討した。ヒト皮膚（３０才 男性）よりＥ
ｘｐｌａｎｔ法にて線維芽細胞を得、ＰＤＬ８の細胞を
実験に供した。ＥＧＦはシグマ社より購入した。細胞
を、５％ＦＢＳを含む培地で６時間培養後、０．２％Ｆ
ＢＳの培地に換え、２４時間培養した。その後、ＥＧＦ
４nMと所定濃度のレチノイドを含む０．２％ＦＢＳの
培地に換え、更に７日間培養した。増殖促進率は、細胞
のＤＮＡ量を測定して求めた。
子に依存しており、ＥＧＦの添加で増殖が促進され、レ
チノイン酸を共存させるとさらに増殖促進が行なわれ
る。そこで、本発明者らは本発明の有効成分であるレチ
ノイドによる線維芽細胞のＥＧＦ依存性増殖に及ぼす作
用について検討した。ヒト皮膚（３０才 男性）よりＥ
ｘｐｌａｎｔ法にて線維芽細胞を得、ＰＤＬ８の細胞を
実験に供した。ＥＧＦはシグマ社より購入した。細胞
を、５％ＦＢＳを含む培地で６時間培養後、０．２％Ｆ
ＢＳの培地に換え、２４時間培養した。その後、ＥＧＦ
４nMと所定濃度のレチノイドを含む０．２％ＦＢＳの
培地に換え、更に７日間培養した。増殖促進率は、細胞
のＤＮＡ量を測定して求めた。
【００２１】ここに１０-6Ｍ濃度のレチノイン酸を共存
させると、ＥＧＦ依存性増殖がＥＧＦ単独の場合に比べ
て４０〜５０％促進された。このレチノイン酸によるＥ
ＧＦ依存性増殖作用を指標に、本発明のレチノイドの作
用を調べた。この結果、レチノイド１は１０-6Ｍ濃度で
約３０％、レチノイド２は同じく１０-6Ｍ濃度で約２５
％の増殖促進作用を示し、前記レチノイン酸よりは若干
弱いものの、優れた細胞増殖促進作用を有することが示
唆された（図１参照）。
させると、ＥＧＦ依存性増殖がＥＧＦ単独の場合に比べ
て４０〜５０％促進された。このレチノイン酸によるＥ
ＧＦ依存性増殖作用を指標に、本発明のレチノイドの作
用を調べた。この結果、レチノイド１は１０-6Ｍ濃度で
約３０％、レチノイド２は同じく１０-6Ｍ濃度で約２５
％の増殖促進作用を示し、前記レチノイン酸よりは若干
弱いものの、優れた細胞増殖促進作用を有することが示
唆された（図１参照）。
【００２２】外用によるヘアレスマウス皮膚表面形状
（皮溝）の平坦化作用 一般にレチノイドの外用或いは内服により、皮膚は赤み
を帯びた光沢と透明感のある、いわゆるレチノイド皮膚
とよばれる変化を生じる。そして、ヘアレスマウス皮膚
で同様な現象が再現できることを利用し、その変化と対
応のある定量的指標を用いてレチノイド１の作用をレチ
ノイン酸と比較した。すなわち、ヘアレスマウスに０．
０５％レチノイン酸、０．０２５％レチノイン酸、０．
０１％レチノイン酸（各アセトン溶液）、アセトンをそ
れぞれ３０日間（５回／週）塗布し、最終塗布日の翌日
にシリコン系樹脂を用いて皮膚表面のレプリカをとり、
画像解析装置により皮膚表面形状の特徴を表わす種々の
パラメータを求めた。レチノイン酸の連続塗布により、
濃度依存的に赤みと光沢のある皮膚へと変化し、ヒト皮
膚で認められるレチノイド皮膚様変化を生じた。この変
化に対して、レプリカ上では皮紋が消失し、表面が平坦
化していく変化として捉えられた。画像解析パラメータ
ＫＳＤ（次式）が皮溝深さと相関することが解ってお
り（現代皮膚科学体系・年刊版９０Ｂ）、この値が現象
がレチノイド作用とよく対応した（表１）。 ＫＳＤ＝３．９mm×３．９mm内の画素の輝度分布の分散
（皮溝）の平坦化作用 一般にレチノイドの外用或いは内服により、皮膚は赤み
を帯びた光沢と透明感のある、いわゆるレチノイド皮膚
とよばれる変化を生じる。そして、ヘアレスマウス皮膚
で同様な現象が再現できることを利用し、その変化と対
応のある定量的指標を用いてレチノイド１の作用をレチ
ノイン酸と比較した。すなわち、ヘアレスマウスに０．
０５％レチノイン酸、０．０２５％レチノイン酸、０．
０１％レチノイン酸（各アセトン溶液）、アセトンをそ
れぞれ３０日間（５回／週）塗布し、最終塗布日の翌日
にシリコン系樹脂を用いて皮膚表面のレプリカをとり、
画像解析装置により皮膚表面形状の特徴を表わす種々の
パラメータを求めた。レチノイン酸の連続塗布により、
濃度依存的に赤みと光沢のある皮膚へと変化し、ヒト皮
膚で認められるレチノイド皮膚様変化を生じた。この変
化に対して、レプリカ上では皮紋が消失し、表面が平坦
化していく変化として捉えられた。画像解析パラメータ
ＫＳＤ（次式）が皮溝深さと相関することが解ってお
り（現代皮膚科学体系・年刊版９０Ｂ）、この値が現象
がレチノイド作用とよく対応した（表１）。 ＫＳＤ＝３．９mm×３．９mm内の画素の輝度分布の分散
【００２３】こうした変化に着目して、同様の実験で
０．０１％レチノイン酸、０．５％レチノイド１、０．
５％レチノイド２（各エタノール溶液）、エタノールを
塗布してレチノイド１のレチノイド作用を比較した。レ
チノイド１ではレプリカ原画像に若干のレチノイン酸様
の変化を生じ、レチノイン酸よりは弱いがＫＳＤ変化も
認められた（表２）。
０．０１％レチノイン酸、０．５％レチノイド１、０．
５％レチノイド２（各エタノール溶液）、エタノールを
塗布してレチノイド１のレチノイド作用を比較した。レ
チノイド１ではレプリカ原画像に若干のレチノイン酸様
の変化を生じ、レチノイン酸よりは弱いがＫＳＤ変化も
認められた（表２）。
【００２４】組織所見ではいずれのレチノイドも炎症性
変化（表皮内・真皮内細胞湿潤、細胞間・細胞内浮腫、
血管拡張など）は認められなかった。最も明瞭な変化は
表皮肥厚であった（表３）。
変化（表皮内・真皮内細胞湿潤、細胞間・細胞内浮腫、
血管拡張など）は認められなかった。最も明瞭な変化は
表皮肥厚であった（表３）。
【表１】 レチノイン酸塗布によるＫＳＤの変化 ───────────────────── アセトン（コントロール） ８９．７％ ０．０１％レチノイン酸 ７９．２％ ０．０２５％レチノイン酸 ７３．４％ ０．０５％レチノイン酸 ３３．６％ ─────────────────────
【表２】 レチノイドのＫＳＤ変化（％）の比較 ───────────────────── エタノール（コントロール） ９９．５％ ０．０１％レチノイン酸 ８１．０％ ０．５％レチノイド１ ８６．３％ ０．５％レチノイド２ ８７．０％ ─────────────────────
【表３】 レチノイド塗布による表皮肥厚（μm） ───────────────────── エタノール（コントロール） １８．１ ０．０１％レチノイン酸 ４３．１ ０．５％レチノイド１ ２４．６ ０．５％レチノイド２ ２２．５ ─────────────────────
【００２５】ライノマウス皮膚及び小嚢に対する作用 ライノマウスの皮膚は表皮に毛包由来のケラチンを含む
小嚢と皮脂腺が存在するのが特徴である。レチノイドの
塗布によりこの小嚢が小さくなり、又表皮と顆粒層が厚
くなることが報告されている（Richard E. et al,J.Inv
est.Dermatol.82:632-635,1984)。レチノイド１および
レチノイド２におけるこのようなレチノイド効果を確認
するため、次の実験を行なった。
小嚢と皮脂腺が存在するのが特徴である。レチノイドの
塗布によりこの小嚢が小さくなり、又表皮と顆粒層が厚
くなることが報告されている（Richard E. et al,J.Inv
est.Dermatol.82:632-635,1984)。レチノイド１および
レチノイド２におけるこのようなレチノイド効果を確認
するため、次の実験を行なった。
【００２６】６〜８週齢の雌性ライノマウスにall-トラ
ンスレチノイン酸の０．００１％、０．０１％、０．１
％アセトン溶液、レチノイド１およびレチノイド２の
０．０１％、０．１％、１．０％アセトン溶液、アセト
ン（コントロール）を１日１回０．１mlづつ１０日間塗
布し、最終塗布日の３日後屠殺して背部の皮膚を採取し
た。この一部を４℃で０．５％酢酸に一晩浸して表皮を
丁寧に剥がし、この表皮をアルコール、キシレンに浸し
て脱水し、真皮層の側を上にしてPro-Texxを用いて固定
し、小嚢（水平面）観察用組織標本を作った。アイピー
スマイクロメーターにより、この組織標本の小嚢の直径
を測定した。又残りの皮膚は、常套手段により組織標本
作成に供した。この組織標本について、小嚢壁および小
嚢でない部分の表皮（角質層を除く）と顆粒層の細胞層
数を測定し、コントロールの値との比を求めた。この結
果を次の表４に示す。
ンスレチノイン酸の０．００１％、０．０１％、０．１
％アセトン溶液、レチノイド１およびレチノイド２の
０．０１％、０．１％、１．０％アセトン溶液、アセト
ン（コントロール）を１日１回０．１mlづつ１０日間塗
布し、最終塗布日の３日後屠殺して背部の皮膚を採取し
た。この一部を４℃で０．５％酢酸に一晩浸して表皮を
丁寧に剥がし、この表皮をアルコール、キシレンに浸し
て脱水し、真皮層の側を上にしてPro-Texxを用いて固定
し、小嚢（水平面）観察用組織標本を作った。アイピー
スマイクロメーターにより、この組織標本の小嚢の直径
を測定した。又残りの皮膚は、常套手段により組織標本
作成に供した。この組織標本について、小嚢壁および小
嚢でない部分の表皮（角質層を除く）と顆粒層の細胞層
数を測定し、コントロールの値との比を求めた。この結
果を次の表４に示す。
【００２７】小嚢の直径は、レチノイド１、２及びレチ
ノイン酸のいずれについてもその濃度が高くなるにつれ
て減少し、小嚢壁についても各レチノイドの濃度が高く
なるにつれ厚くなった。角質層を除く表皮と顆粒層の細
胞層数及び厚さも濃度に比例して厚くなった。これらの
効果は、レチノイン酸で最も大きく、レチノイド１とレ
チノイド２ではほぼ同程度であることが観察された。
ノイン酸のいずれについてもその濃度が高くなるにつれ
て減少し、小嚢壁についても各レチノイドの濃度が高く
なるにつれ厚くなった。角質層を除く表皮と顆粒層の細
胞層数及び厚さも濃度に比例して厚くなった。これらの
効果は、レチノイン酸で最も大きく、レチノイド１とレ
チノイド２ではほぼ同程度であることが観察された。
【表４】 １０日目の各測定結果のコントロール値に対する割合（％） ──────────────────────────────────── ０．００１％ ０．０１％ ０．１％ １％ ──────────────────────────────────── 小嚢の直径 レチノイン酸 ７１ ５０ ４６ − レチノイド１ − ７０ ５２ ４３ レチノイド２ − ７３ ５８ ４８ 小嚢壁細胞層数 レチノイン酸 １３５ １５６ １６１ − レチノイド１ − １２８ １５１ １５７ レチノイド２ − １２０ １５０ １５７ 表皮細胞層数 レチノイン酸 １１５ １４８ １６３ − レチノイド１ − １０９ １４３ １５９ レチノイド２ − １０３ １４２ １５５ 顆粒層細胞層数 レチノイン酸 １３０ １７２ １７３ − レチノイド１ − １２９ １５６ １６８ レチノイド２ − １３１ １５５ １６５ ────────────────────────────────────
【００２８】［安全性試験］レチノイン酸に各種薬効が
確認されていることは前述した通りであるが、その毒性
により皮膚外用剤などへの応用が大きく制限されてい
た。そこで、本発明者らはレチノイド１，２について、
次のような安全性試験を行なった。
確認されていることは前述した通りであるが、その毒性
により皮膚外用剤などへの応用が大きく制限されてい
た。そこで、本発明者らはレチノイド１，２について、
次のような安全性試験を行なった。
【００２９】皮膚累積刺激性試験 ７５０ｇ前後の雄性モルモット背部に被験レチノイドの
１〜５０００ppmのエタノール溶液及び溶媒（エタノー
ル）のみを１日１回８日間連日塗布し、皮膚反応を以下
に示す５段階で判定した。各レチノイドの各濃度につ
き、モルモット３匹を用い、その平均値で示した。
１〜５０００ppmのエタノール溶液及び溶媒（エタノー
ル）のみを１日１回８日間連日塗布し、皮膚反応を以下
に示す５段階で判定した。各レチノイドの各濃度につ
き、モルモット３匹を用い、その平均値で示した。
【表５】 ─────────────────────────────────── 評点０：皮膚反応が全く認められないもの １：僅かに紅斑が認められるもの ２：明らかに紅斑が認められるもの ３：強い紅斑或いは僅かな浮腫・痂皮が認められるもの ４：明らかに浮腫、痂皮あるいはそれ異常の反応が認められるもの ─────────────────────────────────── 結果を図２に示す。
【００３０】同図より明らかなように、本発明にかかる
レチノイドは優れた低皮膚累積刺激性を有し、レチノイ
ン酸が１００ppm以上でかなり強い皮膚累積刺激性を示
すのに対し、本発明にかかるレチノイドは５０００ppm
（図示はしなかったが５００００ppmでも同程度）の濃
度でも皮膚累積刺激性を殆ど示さなかった。代謝性試験 レチノイン酸が人体に対し毒性を示す場合があるのは、
該レチノイン酸が人体内において極めて代謝されにくい
ことにも起因している。そこで、本発明者らはレチノイ
ン酸及びレチノイド１，２の代謝性について検討した。
レチノイドは優れた低皮膚累積刺激性を有し、レチノイ
ン酸が１００ppm以上でかなり強い皮膚累積刺激性を示
すのに対し、本発明にかかるレチノイドは５０００ppm
（図示はしなかったが５００００ppmでも同程度）の濃
度でも皮膚累積刺激性を殆ど示さなかった。代謝性試験 レチノイン酸が人体に対し毒性を示す場合があるのは、
該レチノイン酸が人体内において極めて代謝されにくい
ことにも起因している。そこで、本発明者らはレチノイ
ン酸及びレチノイド１，２の代謝性について検討した。
【００３１】ラット肝臓ホモゲネートまたはラットプラ
ズマを用いて化合物の分解性を検討した。一定量の肝ホ
モゲネート（０．１５Ｍ ＫＣｌ 水溶液で潅流脱血し
たラット肝１０グラムをｐＨ７のリン酸緩衝液９０mlと
ホモゲネートしたものを１０％ホモゲネートとする）を
含む緩衝液に、エタノールに溶解した被験物質を１．０
９×１０-3Mとなるように加え、経時的にサンプリング
を行い、高速液体クロマトグラフィーに付して被験物質
を定量した。比較化合物として、テレフタル酸の3.5-ジ
イソプロピルアニリドを用いた。結果を以下の表６に示
す。
ズマを用いて化合物の分解性を検討した。一定量の肝ホ
モゲネート（０．１５Ｍ ＫＣｌ 水溶液で潅流脱血し
たラット肝１０グラムをｐＨ７のリン酸緩衝液９０mlと
ホモゲネートしたものを１０％ホモゲネートとする）を
含む緩衝液に、エタノールに溶解した被験物質を１．０
９×１０-3Mとなるように加え、経時的にサンプリング
を行い、高速液体クロマトグラフィーに付して被験物質
を定量した。比較化合物として、テレフタル酸の3.5-ジ
イソプロピルアニリドを用いた。結果を以下の表６に示
す。
【００３２】
【表６】 化合物の代謝性 ──────────────────────────────────── 化合物 酵素量 １時間反応後の残存量（％） ──────────────────────────────────── 比較化合物 肝 １０％ ５０％ 比較化合物 肝 １％ ＞９０％ 比較化合物 プラズマ １％ ９０％ レチノイド１ 肝 １％ ０％ (14分後に消失 ) レチノイド１ プラズマ １％ ２０％ レチノイド２ 肝 １％ ５０％ レチノイド２ プラズマ １％ ２０％ ──────────────────────────────────── 以上の結果から、本発明の化合物が易分解性であること
が明らかである。
が明らかである。
【００３３】安定性試験 レチノイド１およびレチノイン酸の３００ppmエタノー
ル溶液にキセノン照射を行ない、その残存率をＨＰＬＣ
により定量した。その結果、キセノン照射によりいずれ
のレチノイドも分解したが、レチノイド１では１０時間
後でわずかに残存した。また、アルミ泊により遮蔽した
場合レチノイド１では３０時間でも５５％残存し、熱に
対してはレチノイン酸に比較して充分な安定性を示し
た。
ル溶液にキセノン照射を行ない、その残存率をＨＰＬＣ
により定量した。その結果、キセノン照射によりいずれ
のレチノイドも分解したが、レチノイド１では１０時間
後でわずかに残存した。また、アルミ泊により遮蔽した
場合レチノイド１では３０時間でも５５％残存し、熱に
対してはレチノイン酸に比較して充分な安定性を示し
た。
【００３４】なお、この試験条件は過酷であり、このデ
ータから判断して、実用的な安定性の実現は充分可能で
ある。
ータから判断して、実用的な安定性の実現は充分可能で
ある。
【表７】 ５０℃におけるキセノン照射後の残存率 ──────────────────────────────────── レチノイド１ レチノイン酸 ──────────────────────────────────── キセノン照射１０時間／５０℃ ２ ０ キセノン照射３０時間／５０℃ ０ ０ アルミ箔により遮蔽 キセノン照射１０時間／５０℃ ７４ ４０ キセノン照射３０時間／５０℃ ５５ １６ ──────────────────────────────────── 以上の結果を総合すると、レチノイド１，２はレチノイ
ン酸よりもレチノイド作用は低いものの、安全性、安定
性が大幅に高く、皮膚外用剤に適用した場合に優れた効
果を示すことが示唆される。
ン酸よりもレチノイド作用は低いものの、安全性、安定
性が大幅に高く、皮膚外用剤に適用した場合に優れた効
果を示すことが示唆される。
【００３５】次に本発明にかかるレチノイド１，２を用
いた具体的な皮膚外用剤について説明する。実施例１ 化粧水 (1)レチノイド１ ０．０５ (2)２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム ０．１ (3)酢酸トコフェロール ０．０１ (4)グリセリン ４．０ (5)１，３−ブチレングリコール ４．０ (6)エタノール ８．０ (7)ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 ０．５ (8)メチルパラベン ０．２ (9)クエン酸 ０．０５ (10)クエン酸ソーダ ０．１ (11)香料 ０．０５ (12)精製水 残余 ＜製法＞精製水に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ソーダ、グリセリン、１，３−ブチレングリコール
を溶解する。別にレチノイド１、エタノールにポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油、酢酸トコフェロー
ル、香料、メチルパラベンを溶解し、これを前述の精製
水溶液に加えて可溶化、濾過して化粧水を得た。
いた具体的な皮膚外用剤について説明する。実施例１ 化粧水 (1)レチノイド１ ０．０５ (2)２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム ０．１ (3)酢酸トコフェロール ０．０１ (4)グリセリン ４．０ (5)１，３−ブチレングリコール ４．０ (6)エタノール ８．０ (7)ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 ０．５ (8)メチルパラベン ０．２ (9)クエン酸 ０．０５ (10)クエン酸ソーダ ０．１ (11)香料 ０．０５ (12)精製水 残余 ＜製法＞精製水に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ソーダ、グリセリン、１，３−ブチレングリコール
を溶解する。別にレチノイド１、エタノールにポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油、酢酸トコフェロー
ル、香料、メチルパラベンを溶解し、これを前述の精製
水溶液に加えて可溶化、濾過して化粧水を得た。
【００３６】実施例２ クリーム (1)セトステアリルアルコール ３．５ (2)スクワラン ４０．０ (3)ミツロウ ３．０ (4)還元ラノリン ５．０ (5)エチルパラベン ０．３ (6)ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル ２．０ (7)ステアリン酸モノグリセリド ２．０ (8)Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．５ (9)２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン ０．５ (10)メトキシケイ皮酸オクチル １．０ (11)酢酸レチノール ２．０ (12)月見草油 ０．０５ (13)香料 ０．０３ (14)レチノイド２ ０．１ (15)１，３−ブチレングリコール ５．０ (16)ポリエチレングリコール1500 ５．０ (17)精製水 残余 ＜製法＞セトステアリルアルコール、スクワラン、ミツ
ロウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチ
レン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ス
テアリン酸モノグリセリド、Ｎ−ステアロイルグルタミ
ン酸ナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン、メトキシケイ皮酸オクチル、酢酸レチノー
ル、月見草油、レチノイド２を加熱溶解し、別個に７５
℃に加温した１，３−ブチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール1500とともに精製水に攪拌しながら加え
る。ホモミキサー処理し乳化粒子を細かくした後、攪拌
しながら急冷し、クリームを得た。
ロウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチ
レン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ス
テアリン酸モノグリセリド、Ｎ−ステアロイルグルタミ
ン酸ナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン、メトキシケイ皮酸オクチル、酢酸レチノー
ル、月見草油、レチノイド２を加熱溶解し、別個に７５
℃に加温した１，３−ブチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール1500とともに精製水に攪拌しながら加え
る。ホモミキサー処理し乳化粒子を細かくした後、攪拌
しながら急冷し、クリームを得た。
【００３７】実施例３ 乳液 (1)レチノイド２ ０．２ (2)パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル ０．１ (3)ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキシル ０．２ (4)ステアリン酸 １．５ (5)セチルアルコール ０．５ (6)ミツロウ ２．０ (7)ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル ２．０ (8)Ｌ−アルギニン ０．３ (9)Ｌ−グルタミン酸Ｎａ ０．０２ (10)ＰＣＡ−Ｎａ ０．０５ (11)ヒアルロン酸Ｎａ ０．０１ (12)プロピレングリコール ５．０ (13)グリセリン ３．０ (14)エタノール ３．０ (15)エチルパラベン ０．３ (16)香料 ０．０３ (17)カルボキシビニルポリマー ０．１２ (18)精製水 残余 ＜製法＞エタノールに香料を加えて溶解する(アルコー
ル相)。精製水にＬ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸Ｎ
ａ，ＰＣＡ−Ｎａ，ヒアルロン酸Ｎａ，プロピレングリ
コール、グリセリン、カルボキシビニルポリマーを加え
て加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合
し、加熱溶解して７０℃に保つ(油相)。水相に油相を加
えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化する。
これを攪拌しながらアルコール相を加える。その後攪拌
しながら３０℃に冷却して溶液を得た。
ル相)。精製水にＬ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸Ｎ
ａ，ＰＣＡ−Ｎａ，ヒアルロン酸Ｎａ，プロピレングリ
コール、グリセリン、カルボキシビニルポリマーを加え
て加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合
し、加熱溶解して７０℃に保つ(油相)。水相に油相を加
えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化する。
これを攪拌しながらアルコール相を加える。その後攪拌
しながら３０℃に冷却して溶液を得た。
【００３８】実施例４ フォームマスク (1)レチノイド１ ０．０２ (2)４−tert−ブチル−４'−メトキシ−ジベンゾイルメタン ０．５ (3)ステアリン酸 １．０ (4)ベヘニル酸 １．０ (5)自己乳化型モノステアリン酸グリセリン １．５ (6)モノステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリセリン ２．５ (7)バチルアルコール １．５ (8)香料 ０．０５ (9)グリセリン ５．０ (10)１，３−ブチレングリコール ５．０ (11)ポリエチレングリコール1500 ３．０ (12)メチルパラベン ０．１ (13)水酸化カリウム ０．１５ (14)精製水 残余 (15)液化石油ガス ６．０ (16)ジメチルエーテル ２．０ ＜製法＞精製水にグリセリン、１，３−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール1500、メチルパラベン、
水酸化カリウムを加え、７０℃に加熱溶解する。これに
液化石油ガス、ジメチルエーテルを除く他の成分を加熱
溶解し加える。これを均一混合したものを容器に充填す
る。最後に液化石油ガス、ジメチルエーテルを噴射剤と
して加え、フォームマスクを得た。
ール、ポリエチレングリコール1500、メチルパラベン、
水酸化カリウムを加え、７０℃に加熱溶解する。これに
液化石油ガス、ジメチルエーテルを除く他の成分を加熱
溶解し加える。これを均一混合したものを容器に充填す
る。最後に液化石油ガス、ジメチルエーテルを噴射剤と
して加え、フォームマスクを得た。
【００３９】実施例５ 軟膏 (1)レチノイド１ ０．１ (2)パラジメチルアミノ安息香酸オクチル ４．０ (3)ブチルメトキシベンゾイルメタン ４．０ (4)酢酸トコフェロール ０．５ (5)パルミチン酸レチノール １．０ (6)ステアリルアルコール １８．０ (7)モクロウ ２０．０ (8)ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル ０．２５ (9)グリセリンモノステアリン酸エステル ０．３ (10)ワセリン ３２．０ (11)精製水 残余 ＜製法＞精製水を７０℃に保ち（水相）、その他の成分
を７０℃にて混合溶解する（油相）。水相に油相を加
え、ホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して軟膏
を得た。
を７０℃にて混合溶解する（油相）。水相に油相を加
え、ホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して軟膏
を得た。
【００４０】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる皮膚
外用剤によれば、特定のレチノイドを配合することによ
り、優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得ることがで
きる。
外用剤によれば、特定のレチノイドを配合することによ
り、優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得ることがで
きる。
【図１】本発明の有効成分であるレチノイドの線維芽細
胞のＥＧＦ依存性増殖に及ぼす作用の説明図である。
胞のＥＧＦ依存性増殖に及ぼす作用の説明図である。
【図２】本発明の有効成分であるレチノイドの皮膚累積
刺激性試験の結果を示す説明図である。
刺激性試験の結果を示す説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/608 9279−4Ｈ (72)発明者 堀井 和泉 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂研究所内 (72)発明者 秋間 和雄 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂研究所内 (72)発明者 藤井 誠史郎 東京都中央区銀座７丁目５番５号 株式会 社資生堂内 (72)発明者 首藤 紘一 東京都目黒区東山２−25−６−102
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化１で示されるレチノイドを含むこ
とを特徴とする皮膚外用剤。 【化１】 （化１中、Ｒ1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。） - 【請求項２】 下記化２で示されるレチノイドを含むこ
とを特徴とする皮膚外用剤。 【化２】 （化２中、Ｒ2，Ｒ3は独立に水素又はアルキル基を示
す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12562592A JPH07118134A (ja) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | 皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12562592A JPH07118134A (ja) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | 皮膚外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118134A true JPH07118134A (ja) | 1995-05-09 |
Family
ID=14914695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12562592A Pending JPH07118134A (ja) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | 皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07118134A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1017458A (ja) * | 1996-06-26 | 1998-01-20 | Pola Chem Ind Inc | 肌の不均一性改善剤及びそれを含有する化粧料 |
| JPH1059951A (ja) * | 1995-09-21 | 1998-03-03 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | レチノイド作用増強性化合物 |
| JPH10251116A (ja) * | 1997-02-10 | 1998-09-22 | Cird Galderma | 色素沈着誘発剤としてのレチノイドの使用 |
| JPH115727A (ja) * | 1997-06-17 | 1999-01-12 | Pola Chem Ind Inc | 美肌用の化粧料 |
| JP2000239140A (ja) * | 1999-02-17 | 2000-09-05 | Yakult Honsha Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| JP2001181176A (ja) * | 1999-12-23 | 2001-07-03 | Koreana Cosmetics Co Ltd | レチノール及び表皮成長因子を含有する皮膚保護用化粧料組成物 |
| JP2008184445A (ja) * | 2007-01-31 | 2008-08-14 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アダパレン含有外用剤組成物 |
| JP2013209334A (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 表皮肥厚促進剤 |
| KR20150062443A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-08 | (주)아모레퍼시픽 | 아이오논(ionone) 유도체 화합물 |
| JP2017036310A (ja) * | 2016-10-11 | 2017-02-16 | 小林製薬株式会社 | 表皮肥厚促進剤 |
| EP3385259A4 (en) * | 2015-12-01 | 2018-10-24 | Amorepacific Corporation | Novel hydroxyl pyranone compound, method for producing same, and cosmetics composition comprising compound |
| EP3385260A4 (en) * | 2015-12-01 | 2018-10-24 | Amorepacific Corporation | Novel hydroxyl pyranone compound, method for producing same, and cosmetics composition comprising compound |
-
1992
- 1992-04-17 JP JP12562592A patent/JPH07118134A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1059951A (ja) * | 1995-09-21 | 1998-03-03 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | レチノイド作用増強性化合物 |
| JPH1017458A (ja) * | 1996-06-26 | 1998-01-20 | Pola Chem Ind Inc | 肌の不均一性改善剤及びそれを含有する化粧料 |
| JPH10251116A (ja) * | 1997-02-10 | 1998-09-22 | Cird Galderma | 色素沈着誘発剤としてのレチノイドの使用 |
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| US7081254B1 (en) | 1999-02-17 | 2006-07-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Skin preparations for external use |
| JP2000239140A (ja) * | 1999-02-17 | 2000-09-05 | Yakult Honsha Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| JP2001181176A (ja) * | 1999-12-23 | 2001-07-03 | Koreana Cosmetics Co Ltd | レチノール及び表皮成長因子を含有する皮膚保護用化粧料組成物 |
| JP2008184445A (ja) * | 2007-01-31 | 2008-08-14 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アダパレン含有外用剤組成物 |
| JP2013209334A (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 表皮肥厚促進剤 |
| KR20150062443A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-08 | (주)아모레퍼시픽 | 아이오논(ionone) 유도체 화합물 |
| EP3385259A4 (en) * | 2015-12-01 | 2018-10-24 | Amorepacific Corporation | Novel hydroxyl pyranone compound, method for producing same, and cosmetics composition comprising compound |
| EP3385260A4 (en) * | 2015-12-01 | 2018-10-24 | Amorepacific Corporation | Novel hydroxyl pyranone compound, method for producing same, and cosmetics composition comprising compound |
| US10208009B2 (en) | 2015-12-01 | 2019-02-19 | Amorepacific Corporation | Hydroxyl pyranone compound, method for producing same, and cosmetics composition comprising compound |
| JP2017036310A (ja) * | 2016-10-11 | 2017-02-16 | 小林製薬株式会社 | 表皮肥厚促進剤 |
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