JPH07242527A

JPH07242527A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH07242527A
Application number: JP5990594A
Authority: JP
Inventors: Ritsuko Ehama; 律子江浜; Kazuo Akima; 和雄秋間; Kazuo Komatsu; 一男小松; Seishirou Fujii; 誠史郎藤井
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1995-09-19

Abstract

(57)【要約】【構成】【請求項１】下記一般式化１又は化２で示される置換
ジエナミド誘導体を含む皮膚外用剤。【化１】【化２】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはアル
キル基を示す）【効果】優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得るこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤、特に皮膚劣
化防止作用を有する皮膚外用剤の改良に関する。

【０００２】

【従来の技術】日光照射による光障害、或いは加齢に伴
う皮膚のしわ、たるみ、つやの消失等の皮膚劣化を防止
するため、各種皮膚外用剤が用いられている。このよう
な皮膚外用剤には、日光などの外的要因より皮膚を保護
する成分、或いは皮膚それ自体に作用し、皮膚の活性化
をうながす成分などが配合され、後者の薬効を示す有効
成分としてビタミンＡないしその誘導体が注目されてい
る。ビタミンＡは活性代謝産物であるレチノイン酸（ビ
タミンＡ酸）となり、該レチノイン酸が標的細胞の特異
的レセプターに結合して特異的生理作用を示すことが知
られており、このレセプターに結合してレチノイン酸的
作用を示す化合物をレチノイドと総称する。そして、レ
チノイドには視覚調節作用、成長促進作用、生殖作用な
ど、種々の作用があることが知られている。特に、レチ
ノイドは皮膚に対して正常な分化と維持に重要な機能を
果たしており、ビタミンＡ欠乏症であるｐｈｒｙｎｏｄ
ｅｒｍａでは、皮膚の粗ぞう、乾燥化、毛孔性角質増殖
等が認められている。このような事実から、ビタミンＡ
ないし各種レチノイドが、例えば角化異常症などの治療
に全身的或いは局所的に用いられてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記レ
チノイドは一般に脂溶性が高く、また生体内で容易に分
解されず細胞障害を惹起するとともに、前記作用が不安
定であり、過剰症により副作用を呈することから、臨床
上の適用には多くの制限が残されていた。本発明は前記
従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は
レチノイン酸作用を有し、且つ細胞障害を起こす可能性
の少ないレチノイドを含む皮膚外用剤を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討した結果、特定の置換ジエナミ
ド誘導体が、強いレチノイン酸様の生物活性を有してい
ること、並びに該化合物が比較的親水性で生体内で容易
に分解されるので細胞損傷性が軽減されていることを見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本出願の
請求項１記載の皮膚外用剤は、下記一般式化３で示され
る置換ジエナミド誘導体を含むことを特徴とする。

【０００５】

【化３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は独立に水素またはアルキ
ル基を示す）また、本出願の請求項２記載の皮膚外用剤は、下記一般
式化４で示される置換ジエナミド誘導体を含むことを特
徴とする。

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は独立に水素またはアルキ
ル基を示す）前記化３ないし化４において、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は独
立に水素またはアルキル基を示す。Ｒ¹がアルキル基を
示す場合には、カルボニル基がＲ¹に対してシスになっ
ていてもよい。Ｒ²またはＲ³のいずれか一方がアルキル
基を示す場合には、アルキル基は末端のカルボキシル基
に対してα位、β位、γ位またはδ位の任意の位置に置
換してもよい。両者がアルキル基を示す場合には、同種
または異種のアルキル基が置換してもよい。アルキル基
としては、たとえば炭素数１〜１２、好ましくは炭素数
１〜６の直鎖または分岐したアルキル基であり、具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などを挙げることができる。

【０００７】化３で示される化合物の例としては、４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−
１，３−ブタンジエン−１−カルボン酸：（Ｒ¹＝Ｈ，
Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝Ｈ）４−［２−（（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル］−１，３−ブタンジエン−１−カルボン酸：（Ｒ¹
＝ＣＨ₃，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝Ｈ）３−メチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−カル
バモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：
（Ｒ¹＝Ｈ，Ｒ²＝γ−ＣＨ₃，Ｒ³＝Ｈ）１−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−
１，３−ヘキサジエン−４−カルボン酸：（Ｒ¹＝Ｈ，
Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝α−ＣＨ₂ＣＨ₃）２，３−ジメチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）
−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１
−カルボン酸：（Ｒ¹＝ＣＨ₃，Ｒ²＝γ−ＣＨ₃，Ｒ³＝
β−ＣＨ₃）等を挙げることができるが、これに限定されるものでは
ない。

【０００８】化４で示される化合物としては、例えば、４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−
１，３−ブタジエン−１−カルボン酸（Ｒ¹＝Ｈ，Ｒ²＝
Ｈ，Ｒ³＝Ｈ）４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２−エテニル−Ｎ−メチルカルボキ
サミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ
¹＝ＣＨ₃，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝Ｈ）４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−
１，３−ヘキサジエン−１−カルボン酸：（Ｒ¹＝Ｈ，
Ｒ²＝δ−ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝Ｈ）２−イソプロピル−４−［２−（２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカ
ルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン
酸：（Ｒ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝β−ＣＨ（ＣＨ₃）₂）２−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−
２，４−ヘプタジエン−５−カルボン酸：（Ｒ¹＝Ｈ，
Ｒ²＝δ−ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₂ＣＨ₃）等を挙げることができるが、これらに限定されることは
ない。

【０００９】前記化３で示される本発明のジエナミド誘
導体は、例えばβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭
素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換
した後、塩化チオニル等で処理して酸クロライドとし、
引続きアジ化ナトリウムと反応させて酸アジドとし、さ
らにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。
これをメチル基などで一方のカルボキシル基を保護して
得られるムコン酸クロライドと反応させてから、ジエナ
ミド誘導体の脱保護を行なうことにより製造することが
できる。脱保護を行なう前に水素化ナトリウムとヨウ化
アルキルで処理することにより、Ｒ¹がアルキル基の化
合物が得られる。Ｒ²及び／またＲ³がアルキル基である
化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代りにモ
ノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行なうこと
により製造される。

【００１０】化４で示されるジエナミド誘導体は、例え
ばメチル基などで一方のカルボキシル基を保護したムコ
ン酸モノエステルを塩化チオニルなどで処理して酸クロ
ライドとした後、アジ化ナトリウムで酸アジドとし、さ
らにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。
これをβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭素で処理
して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換した後、
塩化チオニルなどで処理して酸クロライドとしたものと
反応させてから、ジエナミド誘導体の脱保護を行なうこ
とにより製造される。脱保護を行なう前に水素化ナトリ
ウムとヨウ化アルキルで処理することによりＲ¹がアル
キル基の化合物が得られる。Ｒ²及び／又はＲ³がアルキ
ル基の化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代
りにモノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行な
うことにより製造される。

【００１１】なお、本発明におけるレチノイドの配合量
は、その種類によっても異なるが、一般的には皮膚外用
剤全量中０．００５〜５．０重量％、好ましくは０．０
５〜０．５重量％である。レチノイドが０．００５％未
満では効果は十分でない場合がある。また、５．０％を
越えて配合しても皮膚劣化防止効果の増強は見られない
場合が多い。

【００１２】本発明の皮膚外用剤には上記した必須成分
の他に通常の化粧品や医薬品、医薬部外品等の皮膚外用
剤に用いられる他の成分、例えば、リボフラビン、酪酸
リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビ
タミンＢ₂類、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオ
クタノエート等のビタミンＢ₆類、Ｌ−アスコルビン
酸、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−
アスコルビン酸−２−硫酸Ｎａ等のビタミンＣ類、パン
トテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パ
ントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチ
ルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロー
ル、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン
酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチ
ン酸類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニ
コチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α
−トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオ
チン等のビタミン類、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラ
ギン酸及びその塩、グルタミン酸及びその塩、リジン、
アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、プロリン、Ｎ−パルミトイルＬ−アスパラギン酸ジ
エチル、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウ
ム等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ヤシ油脂肪酸サルコ
シントリエタノールアミン、ラウロイルメチル−β−ア
ラニンナトリウム等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリド
ンカルボン酸及びその塩、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油
モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステ
ル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−Ｄ
Ｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸及びアミノ酸
誘導体、アボガド油、パーム油、ピーナッツ油、牛脂、
コメヌカ油、ホホバ油、月見草油、カルナバロウ、ラノ
リン、流動パラフィン、スクワラン、パルミチン酸イソ
ステアリル、イソステアリルアルコール、トリ−２−エ
チルヘキサン酸グリセリン等の油分、グリセリン、ソル
ビトール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレン
グリコール、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチ
ン硫酸、デキストラン硫酸ナトリウム等の保湿剤、エリ
ソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール等の
酸化防止剤、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジ
エタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッ
カリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ア
ラキン酸グリセリル、ジグリセリンジイソステアレー
ト、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラベン、ブチル
パラベン等の防腐剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチ
ルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオー
ル、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤、胎盤抽出物、
グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、オウバ
ク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バー
チ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、ア
イリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラ
ン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニ
ス、ローズマリー、ニンニク等の抽出物、ローヤルゼリ
ー、感光素、コレステロール誘導体、幼牛血抽出物等の
賦活剤、γ−オリザノール等の血行促進剤、硫黄、チア
ントール等の抗脂漏剤、カルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシヒドロキシプロ
ピルセルロース等の増粘剤、香料、水、アルコール、チ
タンイエロー、カーサミン、ベニバナ赤等の色剤、ポリ
エチレン、ナイロン等の樹脂粉末等を必要に応じて適宜
配合することができる。

【００１３】また、光障害を防止する上では、紫外線吸
収剤等を併用することが効果的であり、併用し得る紫外
線吸収剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エトキ
シエチル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソ
プロピルケイ皮酸エステル、パラメトキシケイ皮酸エチ
ルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチル
ヘキサン酸グリセリル、メトキシケイ皮酸オクチル等の
ケイ皮酸系紫外線吸収剤、ブチルメトキシベンゾイルメ
タン、４−tert−ブチル−４'−メトキシ−ジベンゾイ
ルメタン等のベンゾイルメタン系紫外線吸収剤、グリセ
リル−モノ−２−エチルヘキサノイル−ジ−パラメトキ
シベンゾフェノン、２−２'−ジヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２，２'−ジヒドロキシ４，４'−
ジメトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフ
ェノン系紫外線吸収剤、オルトアミノ安息香酸メチル、
パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル、パ
ラジメチルアミノ安息香酸オクチル等の安息香酸系紫外
線吸収剤、グリセリルパラアミノベンゾエート、アミル
−パラ−ジメチルアミノベンゾエート、エチル−４−ビ
スヒドロキシプロピルアミノベンゾエート等のベンゾエ
ート系紫外線吸収剤、２−エチルヘキシル−２−シアノ
−３，３'−ジフェニルアクリレート、ジガロイルトリ
オレエート、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチ
ル酸ホモメチル、グアイアズレン、ウロカニン酸等のそ
の他の紫外線吸収剤等が挙げられる。

【００１４】また、本発明の皮膚外用剤の剤形は任意で
あり、例えば化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の
乳化系あるいは軟膏、分散剤、エアゾール状等の剤形を
とることができる。

【００１５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。［レチノイドの製造］まず、本発明にかかる皮膚外用剤
において特徴的なレチノイドの製造例について説明す
る。

【００１６】製造例１ムコン酸モノメチルエステルムコン酸１０ｇ（７０mmol）を５００mlのメタノールに
溶解し、濃硫酸２５mlを添加して攪拌しながら３時間還
流を続けた後、エバポレーターで溶媒を留去した。酢酸
エチル（５００ml）と冷水（５００ml）を加えて分液
し、有機層を冷水（５００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後に溶媒を留去した。得られた白色固体を
メタノールで再結晶し、ムコン酸ジメチルエステル９．
９ｇを得た。このムコン酸ジメチルエステル５．０ｇ
（２９．４mmol）をメタノール３００mlに加え、６０℃
の水浴上で攪拌・溶解し、ここにメタノール２０mlと水
５mlの混合物に溶解した水酸化カリウム溶液をゆっくり
と滴下した。滴下終了後６０℃で２時間攪拌してから、
溶媒を留去し、酢酸エチル（３００ml）と飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（３００ml）で分液後、水相がほぼｐ
Ｈ１になるまで２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。得られた白色固体をベンゼンから再結晶し、３．８
１ｇのムコン酸モノメチルエステルを得た。白色結晶（融点１６３−１６４℃）元素分析（Ｃ₇Ｈ₈Ｏ₄）計算値Ｃ：５３．６６％；Ｈ：５．１２％実測値Ｃ：５３．８５％；Ｈ：５．１６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃）δ６．２３
（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）ＩＲ１７００κ（カルボニル）、１６４０，１６１０κ
（ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ伸縮）、２６００κ（カルボ
ン酸ＯＨ伸縮）

【００１７】製造例２ N-(2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-
1-イル)エテニル)カルハ゛ミン酸メチル３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル）−２−プロペン酸５．６０ｇ（２８．８mmo
l）を乾燥ベンゼン１５０mlに溶解し、室温（２６℃）
下で塩化チオニル２０ml（２８３mmol）を加え、反応溶
液をアルミホイルで遮光して６時間攪拌した後、減圧下
で塩化チオニルを留去し、残渣に乾燥ベンゼン３０mlを
加えて共沸留去する操作を３回繰返し、淡黄色の粘性の
ある油状物を得た。この油状物を１００mlのアセトンに
溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しながら、水５mlと
アセトン１００mlの混合物に溶解したアジ化ナトリウム
２．５ｇ（３４．６mmol）を−１０℃に冷却して滴下し
た。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷した飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２００mlを加え、ベンゼン
（２００ml）で４回抽出した。有機層を氷冷水（２００
ml）及び冷却した飽和食塩水（２００ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後にエバポレーターで溶媒を
３００mlまで留去した。このベンゼン溶液に乾燥メタノ
ール３００mlを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上
げ還流させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応
溶液をエバポレーターで留去し、得られたカルバメート
（ウレタン）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再
結晶し、無色の結晶５．１５ｇを得た。無色結晶（融点１１８〜１１９℃）元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₂₁Ｏ₂Ｎ）計算値Ｃ：６９．９１％；Ｈ：９．４８％；Ｎ：６．
７２％実測値Ｃ：６９．８９％；Ｈ：９．５９％；Ｎ：６．
３１％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤ₃ＯＤ） δ１．００
（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，
２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２
Ｈ），３，７８（ｓ，３Ｈ），５，７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５Hz），７．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝１５Hz）ＩＲ１７２０κ（カルボニル），１６２０κ

【００１８】製造例３ 4-[N-(2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキ
セン-1-イル)エテニル)カルハ゛モイル]-1,3-フ゛タシ゛エン-1-カルホ゛ン酸（レ
チノイド１）製造例２で得たカルバメート２．２３ｇ（１０mmol）を
１００mlの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解
し、氷冷下攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素
化ナトリウム４８０mgを加え、製造例１にしたがって製
造したムコン酸モノメチルエステルの酸クロライド２．
０ｇ（１２mmol）を冷却した乾燥ベンゼン５０mlに溶解
したものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続
けた。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１００ml）を加えて酢酸エチル（２００ml）で
２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去し、淡黄色の固体を得た。これをシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ３５０ml，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。

【００１９】このカルバメート誘導体の２．１ｇ（５．
８mmol）を５０mlのＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウム２
水和物１．１３ｇ（５．９mmol）を加えて８時間攪拌・
還流した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１００ml）を加えて酢酸エチル（１００ml）で
２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ml）で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体
１．９８ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ１５０ml，ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）により精製し、ジエナミドメチルエステ
ルを分離した。

【００２０】このジエナミドメチルエステル１００mg
（０．３３mmol）をメタノール２０mlに溶解し、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１２時間攪拌し、
１Ｎ塩酸３０mlに移し、酢酸エチル（５０ml）で３回抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し淡黄色の固体８８．５mgを得た。ｎ−ヘキサンと酢酸
エチル混合溶媒から再結晶し、６８．７mg（０．２３８
mmol）の目的化合物を得た。淡黄色結晶（融点２２６〜２２８℃）元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｏ₃Ｎ）計算値Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．
８４％実測値Ｃ：７０．２６％；Ｈ：８．００％；Ｎ：４．
８２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤ₃ＯＤ） δ０．９９
（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，
２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），
６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２
Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２
（ｍ，２Ｈ）ＩＲ９５０，１０００，１６３０，１７２５κ（カル
ボニル）、２８００κ（幅広い）

【００２１】製造例４ 4-[2-((2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン
-1-イル)エテニル)-N-メチルカルハ゛モイル-1,3-フ゛タシ゛エン-1-カルホ゛ン酸製造例３の中間体として得られたジエナミドメチルエス
テル３０３mg（１mmol）を２０mlの乾燥ＤＭＦに溶解
し、氷冷下で攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水
素化ナトリウム４５mgを加え、約５分後に淡黄色の溶液
が赤色に変り持続するのを確認してから乾燥ヨウ化メチ
ルを２ml添加した。氷冷下で１時間攪拌し、溶媒を減圧
留去した後、氷冷水（５０ml）を加え、氷冷酢酸エチル
（５０ml）で５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して３２３mgの淡黄色固体を
得、これを酢酸エチルとｎ−ヘキサン混合溶媒より再結
晶し、目的化合物２８８mgを得た。無色結晶（融点１０５〜１０６℃）元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｏ₃Ｎ）計算値Ｃ：７１．８９％；Ｈ：８．５７％；Ｎ：４．
４１％実測値Ｃ：７２．０４％；Ｈ：８．７１％；Ｎ：４．
５０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤ₃ＯＤ） δ１．００
（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，
２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２
Ｈ），３．２３（ｓ，２．３Ｈ）／３．２５（ｓ，０．
７Ｈ），５．５１−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．１８−
６．２３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７
０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，
２Ｈ）ＩＲ９５０，１０００，１２５０，１６００，１７２
０κ（カルボニル）

【００２２】製造例５ N-(4-メトキシカルホ゛ニル-1,3-フ゛タシ゛エニ
ル)カルハ゛ミン酸メチル製造例１で得たムコン酸モノメチルエステル４．００ｇ
（２５．６mmol）に、室温（２６℃）下で塩化チオニル
２０ml（２８３mmol）を加え、反応溶液をアルミホイル
で遮光して２時間攪拌後、６０℃に加温して３時間攪拌
し、減圧下で塩化チオニルを留去した。残渣に乾燥ベン
ゼン３０mlを加えて共沸留去する操作を３回繰返し、灰
色の固体（酸アジド）を得た。この固体を５０mlの乾燥
アセトンに溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しなが
ら、乾燥アセトン１００mlに懸濁させたアジ化ナトリウ
ム１．９９ｇ（２７．６mmol）を−１０℃に冷却して滴
下した。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷した
ｏ−キシレン４００ｍｌを加え、氷冷した飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２００ml）、氷冷水（２００ml）、
氷冷飽和食塩水（２００ml）で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを敷いたグラスフィル
ターを通した後に、エバポレーターで溶媒を２００mlま
で留去した。このｏ−キシレン溶液に乾燥メタノール４
００mlを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上げ還流
させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応溶液を
減圧留去し、得られたカルバメート（ウレタン）を酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再結晶し、淡黄色の結
晶３．４１ｇを得た。淡黄色結晶（融点１７６〜１７８℃）元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₁Ｏ₄Ｎ）計算値Ｃ：５１．８１％；Ｈ：５．９９％；Ｎ：７．
５６％実測値Ｃ：５１．６９％；Ｈ：５．８９％；Ｎ：７．
４９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃）δ２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．
３３（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２１（ｓ，ＮＨ），
５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．８１
（ｍ，１Ｈ）ＩＲ１２５０，１６２０，１７２０κ（カルボニル）

【００２３】製造例６ 4-[2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-
1-イル)-2-エテニルカルホ゛キサミト゛]-1,3-フ゛タシ゛エン-1-カルホ゛ン酸（レ
チノイド３）製造例５で得たカルバメート１．８５ｇ（１０mmol）を
５０mlの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下で攪拌しながら、
ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４８０mgを加
え、３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−２−プロペン酸の酸クロライド２．０
ｇ（１２mmol）を冷却した乾燥ベンゼン５０mlに溶解し
たものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続け
た。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１００ml）を加えて酢酸エチル（２００ml）で３回抽
出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
淡黄色油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ３５０ml，ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）により精製した。

【００２４】このカルバメート誘導体の２．０ｇ（５．
５mmol）を７０mlの乾燥ＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウ
ム２水和物０．９４ｇ（５．５mmol）を加えて８時間攪
拌・還流した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ml）を加えて酢酸エチル（１００m
l）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡
黄色固体２．０１ｇを得た。これをシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ１８０ml，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：１）により精製し、ジエナミドメ
チルエステルを分離した。

【００２５】このジエナミドメチルエステル１０７mg
（０．３５mmol）をメタノール１０mlに溶解し、２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液４mlを加えて室温で２４時間攪
拌し、１Ｎ−塩酸３０mlに移し、酢酸エチル（３０ml）
で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し淡黄色の固体８１mgを得た。ｎ−ヘキサンと
酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、６８．４mg（０．２
３７mmol）の目的化合物を得た。淡黄色結晶（融点２２１〜２２３℃）元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｏ₃Ｎ）計算値Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．
８４％実測値Ｃ：７０．３１％；Ｈ：８．２４％；Ｎ：５．
０６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤ₃ＯＤ） δ０．９８
（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，
２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），
６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２
Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２
（ｍ，２Ｈ）ＩＲ９５０，９９５，１２５０，１５９５，１７２０
κ（カルボニル），２８００κ（幅広い）

【００２６】［薬効試験］外用によるヘアレスマウス皮膚表面形状（皮溝）の平坦
化作用一般にレチノイドの外用或いは内服により、皮膚は赤み
を帯びた光沢と透明感のある、いわゆるレチノイド皮膚
とよばれる変化を生じる。そして、ヘアレスマウス皮膚
で同様な現象が再現できることを利用し、その変化と対
応のある定量的指標を用いてレチノイド３の作用をレチ
ノイン酸と比較した。

【００２７】すなわち、ヘアレスマウスに０．０５％レ
チノイン酸、０．０２５％レチノイン酸、０．０１％レ
チノイン酸（各アセトン溶液）、アセトンをそれぞれ３
０日間（５回／週）塗布し、最終塗布日の翌日にシリコ
ン系樹脂を用いて皮膚表面のレプリカをとり、画像解析
装置により皮膚表面形状の特徴を表わす種々のパラメー
タを求めた。レチノイン酸の連続塗布により、濃度依存
的に赤みと光沢のある皮膚へと変化し、ヒト皮膚で認め
られるレチノイド皮膚様変化を生じた。この変化に対し
て、レプリカ上では皮紋が消失し、表面が平坦化してい
く変化として捉えられた。画像解析パラメータＫＳＤ
（次式）が皮溝深さと相関することが解っており（現代
皮膚科学体系・年刊版９０Ｂ）、この値が現象がレチノ
イド作用とよく対応した（表１）。ＫＳＤ＝３．９mm×３．９mm内の画素の輝度分布の分散こうした変化に着目して、同様の実験で０．０１％レチ
ノイン酸、０．５％レチノイド３、０．５％レチノイド
６（各エタノール溶液）、エタノールを塗布してレチノ
イド３のレチノイド作用を比較した。レチノイド３では
レプリカ原画像に若干のレチノイン酸様の変化を生じ、
レチノイン酸よりは弱いがＫＳＤ変化も認められた（表
２）。

【００２８】組織所見ではいずれのレチノイドも炎症性
変化（表皮内・真皮内細胞湿潤、細胞間・細胞内浮腫、
血管拡張など）は認められなかった。最も明瞭な変化は
表皮肥厚であった（表３）。

【表１】レチノイン酸塗布によるＫＳＤの変化 ───────────────────── アセトン（コントロール）８９．７％０．０１％レチノイン酸７９．２％０．０２５％レチノイン酸７３．４％０．０５％レチノイン酸３３．６％ ─────────────────────

【表２】レチノイドのＫＳＤ変化（％）の比較 ───────────────────── エタノール（コントロール）９９．５％０．０１％レチノイン酸８１．０％０．１％レチノイド１８８．１％０．１％レチノイド３８９．６％ ─────────────────────

【表３】レチノイド塗布による表皮肥厚（μm） ───────────────────── エタノール（コントロール）１８．１０．０１％レチノイン酸４３．１０．１％レチノイド１３０．８０．１％レチノイド３２９．５ ─────────────────────

【００２９】ライノマウス皮膚及び小嚢に対する作用ライノマウスの皮膚は表皮に毛包由来のケラチンを含む
小嚢と皮脂腺が存在するのが特徴である。レチノイドの
塗布によりこの小嚢が小さくなり、又表皮と顆粒層が厚
くなることが報告されている（Richard E. et al,J.Inv
est.Dermatol.82:632-635,1984)。レチノイド１および
レチノイド３におけるこのようなレチノイド効果を確認
するため、次の実験を行なった。

【００３０】８〜９週齢の雌性ライノマウスにall-トラ
ンスレチノイン酸の０．００１％、０．０１％、０．１
％アセトン溶液、レチノイド１およびレチノイド３の
０．０１％、０．１％、１．０％アセトン溶液、アセト
ン（コントロール）を１日１回０．１mlづつ１０日間塗
布し、最終塗布日の３日後屠殺して背部の皮膚を採取し
た。この一部を４℃で０．５％酢酸に一晩浸して表皮と
真皮を分離して、表皮を１cm角の大きさに切出し、スラ
イドグラス上で風乾後、アルコール、キシレンに浸して
脱水し、小嚢（水平面）観察用組織標本を作った。光学
顕微鏡を用いて得られた画像を画像処理プログラムによ
り解析し、この組織標本の小嚢の直径を測定した。又残
りの皮膚は、常套手段により組織標本作成に供した。こ
の結果を次の表４に示す。

【００３１】小嚢の直径は、レチノイド３、６及びレチ
ノイン酸のいずれについてもその濃度が高くなるにつれ
て減少した。レチノイン酸で最も大きく、レチノイド３
とレチノイド６ではほぼ同程度であることが観察され
た。

【表４】１０日目の各測定結果のコントロール値に対する割合（％） ──────────────────────────────────── ０．００１％０．０１％０．１％１％ ──────────────────────────────────── 小嚢の直径レチノイン酸２０１０４４レチノイド１ − ８５７８４２レチノイド３ − ８３８０４８ ────────────────────────────────────

【００３２】代謝性試験レチノイン酸が人体に対し毒性を示す場合があるのは、
該レチノイン酸が人体内において極めて代謝されにくい
ことにも起因している。そこで、本発明者らはレチノイ
ン酸及びレチノイド１，３の代謝性について検討した。

【００３３】前記実施例の化合物の体内分解性をラット
肝臓ホモジネートを用いたin vitro試験で検討した。一
定量の肝ホモジネート（ラット肝２５ｇを１．１％ＫＣ
ｌで等張としたｐＨ７のリン酸緩衝液１００mlとホモジ
ネートしたものを、２５％ホモジネートとする）中に、
エタノールに溶解した被検物質を終濃度６ppm（約２×
１０^-5Ｍ）となるように添加し、経時的にサンプリング
を行ない、酢酸エチルにより抽出し、高速液体クロマト
グラフィーにより被検物質の定量を行なった。結果を以
下の表５に示す。

【表５】 ────────────────── 化合物１時間反応後の残存量 ────────────────── レチノイド１４％レチノイド３５０％ ──────────────────

【００３４】上記表２より、本実施例にかかるジエナミ
ド誘導体は体内分解性を有することが示唆される。安定性試験レチノイド３およびレチノイン酸の３００ppmエタノー
ル溶液にキセノン照射を行ない、その残存率をＨＰＬＣ
により定量した。その結果、キセノン照射によりいずれ
のレチノイドも分解したが、レチノイド３では３０時間
後も８０％、レチノイド６では７２％残存し、レチノイ
ン酸に比較して安定だった。また、アルミホイルにより
遮光した場合でも、共に８０％以上残存し、熱に対して
もレチノイン酸に比較して充分な安定性を示した。

【００３５】なお、この試験条件は過酷であり、このデ
ータから判断して、実用的な安定性の実現は充分可能で
ある。

【表６】 ───────────────────── 被検物質 Xe照射遮光 ───────────────────── レチノイド１８０％８４％レチノイド３７２％８９％レチノイン酸０％１６％ ─────────────────────

【００３６】以上の結果を総合すると、レチノイド３，
６はレチノイン酸よりもレチノイド作用は低いものの、
安全性、安定性が大幅に高く、皮膚外用剤に適用した場
合に優れた効果を示すことが示唆される。次に本発明に
かかるレチノイド１〜６を用いた具体的な皮膚外用剤に
ついて説明する。

【００３７】実施例１化粧水 (1)レチノイド１０．０５ (2)２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム０．１ (3)酢酸トコフェロール０．０１ (4)グリセリン４．０ (5)１，３−ブチレングリコール４．０ (6)エタノール８．０ (7)ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油０．５ (8)メチルパラベン０．２ (9)クエン酸０．０５ (10)クエン酸ソーダ０．１ (11)香料０．０５ (12)精製水残余＜製法＞精製水に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ソーダ、グリセリン、１，３−ブチレングリコール
を溶解する。別にレチノイド１、エタノールにポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油、酢酸トコフェロー
ル、香料、メチルパラベンを溶解し、これを前述の精製
水溶液に加えて可溶化、濾過して化粧水を得た。

【００３８】実施例２クリーム (1)セトステアリルアルコール３．５ (2)スクワラン４０．０ (3)ミツロウ３．０ (4)還元ラノリン５．０ (5)エチルパラベン０．３ (6)ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル２．０ (7)ステアリン酸モノグリセリド２．０ (8)Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム０．５ (9)２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン０．５ (10)メトキシケイ皮酸オクチル１．０ (11)酢酸レチノール２．０ (12)月見草油０．０５ (13)香料０．０３ (14)レチノイド３０．１ (15)１，３−ブチレングリコール５．０ (16)ポリエチレングリコール1500 ５．０ (17)精製水残余＜製法＞セトステアリルアルコール、スクワラン、ミツ
ロウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチ
レン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ス
テアリン酸モノグリセリド、Ｎ−ステアロイルグルタミ
ン酸ナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン、メトキシケイ皮酸オクチル、酢酸レチノー
ル、月見草油、レチノイド３を加熱溶解し、別個に７５
℃に加温した１，３−ブチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール1500とともに精製水に攪拌しながら加え
る。ホモミキサー処理し乳化粒子を細かくした後、攪拌
しながら急冷し、クリームを得た。

【００３９】実施例３乳液 (1)レチノイド１０．２ (2)パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル０．１ (3)ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキシル０．２ (4)ステアリン酸１．５ (5)セチルアルコール０．５ (6)ミツロウ２．０ (7)ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル２．０ (8)Ｌ−アルギニン０．３ (9)Ｌ−グルタミン酸Ｎａ０．０２ (10)ＰＣＡ−Ｎａ０．０５ (11)ヒアルロン酸Ｎａ０．０１ (12)プロピレングリコール５．０ (13)グリセリン３．０ (14)エタノール３．０ (15)エチルパラベン０．３ (16)香料０．０３ (17)カルボキシビニルポリマー０．１２ (18)精製水残余＜製法＞エタノールに香料を加えて溶解する(アルコー
ル相)。精製水にＬ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸Ｎ
ａ，ＰＣＡ−Ｎａ，ヒアルロン酸Ｎａ，プロピレングリ
コール、グリセリン、カルボキシビニルポリマーを加え
て加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合
し、加熱溶解して７０℃に保つ(油相)。水相に油相を加
えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化する。
これを攪拌しながらアルコール相を加える。その後攪拌
しながら３０℃に冷却して溶液を得た。

【００４０】実施例４フォームマスク (1)レチノイド２０．０２ (2)４−tert−ブチル−４'−メトキシ−ジベンゾイルメタン０．５ (3)ステアリン酸１．０ (4)ベヘニル酸１．０ (5)自己乳化型モノステアリン酸グリセリン１．５ (6)モノステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリセリン２．５ (7)バチルアルコール１．５ (8)香料０．０５ (9)グリセリン５．０ (10)１，３−ブチレングリコール５．０ (11)ポリエチレングリコール1500 ３．０ (12)メチルパラベン０．１ (13)水酸化カリウム０．１５ (14)精製水残余 (15)液化石油ガス６．０ (16)ジメチルエーテル２．０＜製法＞精製水にグリセリン、１，３−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール1500、メチルパラベン、
水酸化カリウムを加え、７０℃に加熱溶解する。これに
液化石油ガス、ジメチルエーテルを除く他の成分を加熱
溶解し加える。これを均一混合したものを容器に充填す
る。最後に液化石油ガス、ジメチルエーテルを噴射剤と
して加え、フォームマスクを得た。

【００４１】実施例５軟膏 (1)レチノイド３０．１ (2)パラジメチルアミノ安息香酸オクチル４．０ (3)ブチルメトキシベンゾイルメタン４．０ (4)酢酸トコフェロール０．５ (5)パルミチン酸レチノール１．０ (6)ステアリルアルコール１８．０ (7)モクロウ２０．０ (8)ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル０．２５ (9)グリセリンモノステアリン酸エステル０．３ (10)ワセリン３２．０ (11)精製水残余＜製法＞精製水を７０℃に保ち（水相）、その他の成分
を７０℃にて混合溶解する（油相）。水相に油相を加
え、ホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して軟膏
を得た。

【００４２】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる皮膚
外用剤によれば、特定のレチノイドを配合することによ
り、優れた安全性及び皮膚劣化防止作用を得ることがで
きる。

【手続補正書】

【提出日】平成６年３月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはアル
キル基を示す）

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはアル
キル基を示す）

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】

【化３】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはアル
キル基を示す）また、本出願の請求項２記載の皮膚外用剤は、下記一般
式化４で示される置換ジエナミド誘導体を含むことを特
徴とする。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ^１，Ｒ^２および^３は独立に水素またはアルキ
ル基を示す）前記化３ないし化４において、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は
独立に水素またはアルキル基を示す。Ｒ^１がアルキル基
を示す場合には、カルボニル基がＲ^１に対してシスにな
っていてもよい。Ｒ^２またはＲ^３のいずれか一方がアル
キル基を示す場合には、アルキル基は末端のカルボキシ
ル基に対してα位、β位、γ位またはδ位の任意の位置
に置換してもよい。両者がアルキル基を示す場合には、
同種または異種のアルキル基が置換してもよい。アルキ
ル基としては、たとえば炭素数１〜１２好ましくは炭素
数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基であり、具体
的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基なとを挙げることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者藤井誠史郎東京都中央区銀座７丁目５番５号株式会社資生堂内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式化１で示される置換ジエナミ
ド誘導体を含むことを特徴とする皮膚外用剤。【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は独立に水素またはアルキ
ル基を示す）
【請求項２】下記一般式化２で示される置換ジエナミ
ド誘導体を含むことを特徴とする皮膚外用剤。【化２】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は独立に水素またはアルキ
ル基を示す）