JPH10508320A - スフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、スフィンゴイド塩基の活性誘導体に関する。特に、本発明はスフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体に関する。本発明は、上記化合物を得るための方法を開示する。また、本発明は、局所利用のための組成物中の上記化合物の利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 スフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体 発明の分野 本発明は、新規化合物、即ちスフィンゴイド(Sphingoid)塩基の活性誘導体に 関する。特に、本発明は、スフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとす る誘導体に関する。本発明は、上記化合物を得るための方法を開示する。また、 本発明は、局所使用のための組成物中における上記化合物の利用に関する。 技術の背景 ビタミンＡ及びその誘導体（レチノイド）は、この２０年間、化粧品学及び皮 膚病学において広く用いられてきた。ＵＳＰ公式研究論文によれば、レチノイド は、ビタミンＡ酸又はトレチノイン(tretinoin)とも呼ばれる遊離の酸のレチン 酸(retinoic acid)だけでなく、レチノール（ビタミンＡアルコール）又はその エステル、関連するアルデヒドレチナールを含有する。皮膚発生の調節における レチノイドの役割は、レチン酸によって最も満足されるように見える。従って、 レチノール、レチナール及び他のレチニルパルミテート又はレチニルアセテート 等のビタミンＡ誘導体の活性は、これらのレチン酸への変換に依存するかもしれ ない。この変換は、皮膚に存在する酵素活性（例えば、エステル分解及び酸化） に依存し、皮膚調製物が実際にレチノールをレチン酸に変換できることが証明さ れた(B．Idson，Cosm．& Toil．(1993)，108，pp.79-88)。 多数の研究は、レチノイド治療における広い範囲の生理的応答を示す。大まか に言えば、局所に適用されたレチノイドは、皮膚を核分裂的及び代謝的に刺激す る薬剤であるとみることができる。これらの影響は、特に、以下の他のものを含 む(Kretz．A.，SOFW(1993)，119，21-24)。 −表皮の厚化をもたらす表皮細胞の再生過程の刺激 −表皮下コラーゲンの沈着の増加 −皮膚の弾力性の向上 −角化過程の調節 −脈管形成 特に、レチン酸を含有する局所製剤は、にきび（皮脂腺の脱遮断）及び乾癬（ 角化の正常化）(Haas，A．A.及びArndt，K．A.,(1986)，J．Am．Acad．Dermatol .，15，pp.870-877)、ＵＶにより損傷された皮膚、しわ、かっぱん病（肝臓）及 び皮膚表面あらさ等の光損傷の主要なサインを逆転させること(Kligman，A.M． ら、(1986)，J．AM．Acad．Dermatol.，15，pp.836-859)の治療のために開発さ れた。 しかし、そういうものとしてレチノイド、特にレチン酸を用いることには、い くつかの欠点がある(Ellis，C.N.，in Intensive Course in Dermato-cosmetic Sciences(1992)，volume II，pp.133-147):(Ellis，C.N.，J．Am．Acad．Derma tol．(1990)，23，pp．629-637)。 −レチノイドは、特に：温度、酸化、光及びＵＶ放射に対して大変不安定かつ 敏感である。 −レチノイド含有製剤を用いる人々は、皮膚の刺激を訴える。これはいわゆる レチノイド反応であり（しばしばレチノイド皮膚炎と呼ばれる）、皮膚の赤み、 乾燥及び剥がれ(scaling)によって特徴づけられる。 しばしば、誘導化が上記欠点を除去できることが知られている。ビタミンＡア ルコール（レチノール）は首尾よく、例えばレチニルアセテート及びレチニルパ ルミテートに誘導化され、双方ともアルコール体に比較して、不安定性及び炎症 の可能性が減少している点で特性が改良されている。例えば、ビタミンＡアルコ ールが双方のエステル誘導体よりも熱及び光に対してはるかに安定性が小さいこ とが知られている(Kretz，A.，SOFW(1993)，119，pp 21-24)。従って、上記誘導 体は、化粧品及び医薬製剤中で好ましく用いられる。 しかし、誘導化に用いられるアセテート及びパルミテートは、追加の皮膚に有 利な特性を有しない。更に、現場におけるアセテート又はパルミテート誘導体か らの活性レチン酸の形成は、２つの（酵素）変換をとる、即ちエステル結合の加 水分解及び遊離のレチノールのレチン酸への酸化である。 発明の要約 本発明は、新規化合物、即ちスフィンゴイド塩基の活性誘導体に関する。特に 、本発明はフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体に関する 。 上記誘導体は、レチン酸又はレチン酸類似体にアミド結合により結合したスフ ィンゴイド塩基からなる。上記スフィンゴイド塩基は、好ましくはスフィンゴシ ン、フィトスフィンゴシン及びスフィンガニンからなる群から選択される。 更に、本発明は、レチン酸又はその類似体を、そのものとして又は活性化され た酸としてスフィンゴイド塩基に化学的に結合させることを特徴とする、上記化 合物の製造方法を提供する。 本発明の化合物は、治療及び／又は化粧品に用いられる。 特に、上記化合物は、局所適用のための組成物の調製に用いられる。 発明の詳細な説明 本発明は、新規化合物、即ちスフィンゴイド塩基の活性誘導体に関する。特に 、本発明はスフィンゴイド塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体を開示 する。 スフィンゴイド塩基は、セラミドの重要な構成成分である。セラミドは、表皮 脂質（２０〜４０％）の最も極性の大きい脂質集団を形成し、アミド結合により 脂肪酸（ヒドロキシ−及び非ヒドロキシ脂肪酸の両方）と結合した、スフィンゴ イド塩基、スフィンゴシン又はフィトスフィンゴシンを含有するスフィンゴ脂質 の構造的に異種の基である。セラミドは、皮膚のバリアーの水不浸透性を構成し 維持するのに重要な役割を有すると思われる。皮膚の構造及び可撓性は、外側か らセラミドを塗布することにより維持及び／又は改良することができる。 レチン酸が結合するスフィンゴイド塩基は、スフィンゴシン、フィトスフィン ゴシン及びスフィンガニンからなる群から選択されるスフィンゴイド塩基を含有 する。 本発明において、レチノイドとスフィンゴイド塩基との結合は、レチン酸のカ ルボキシル基とスフィンゴイド塩基の遊離のアミノ基とにより得られ、エステル 結合よりもアミド結合を与え、エステル結合はレチノール誘導体であるレチニル アセテート及びパルミテートで生じる。 本発明の誘導体は、レチン酸（全トランスレチン酸）又はレチン酸類似体、例 えばイソトレチノイン（１３−シス−レチン酸）にアミド結合したスフィンゴイ ド塩基からなる。本発明は、レチノール、即ちジカルボン酸の１つのカルボキシ ル基がエステル化され、他のカルボキシル基がスフィンゴイド塩基とアミド結合 するレチノールを含有する誘導体にも関する。ジカルボン酸は、好ましくは３〜 ２０個の炭素原子の鎖長を有する。 スフィンゴイド塩基にレチン酸を結合することによりセラミド類似体が形成さ れ、セラミドのアシル基カルチノイドで置換される。 意外にも、レチン酸又は類似体とスフィンゴイド塩基との結合生成物は、誘導 体であるレチニルアセテート及びパルミテートのように安定性及び炎症の欠除に 関して同様の性質を示す。 更に、本発明の化合物は、セラミドの性質に関していくつかの有利な性質を有 する。レチノイルスフィンゴイド塩基は更に親油性であるので、この化合物は修 飾されていないレチノイドよりも皮膚に深く浸透する。更に、角質相の内層への 浸透は、レチン酸単独よりも速くかつ能率的に起こる。 本発明の化合物が角質層に入る時、レチン酸が、例えばリパーゼ、アミダーゼ 、セラミダーゼ又はプロテアーゼ等の哺乳類表皮に存在するエステラーゼによる その場での加水分解の結果、一段階の加水分解過程で遊離する(Wertz，P.H.及び Downing，D.T.，FEBS(1990)，268(1)，pp 110-112; Hassler，D.F．及びBell,R. M．in "Ceramidases:Enzymology and metabolic roles",(1993)Adv.Lip. Resear ch 26，pp.49-59 Academic Press，San Diego参照）。従って、本発明の誘導体 は、皮膚の範囲内でより深く局在化された場所へレチン酸を送達して、それらが その適当な場所、即ち胚芽層及び／又は有棘層で核分裂的に活性な表皮細胞にお いて生理学的に活性とする。 本発明は、スフィンゴイド塩基へのレチン酸の結合の結果として所望の効果を 得るために低濃度のレチン酸で良いという更なる利点を提供する。このため、本 発明の化合物は遊離のレチン酸によって生ずる、潮紅（紅斑）、乾燥及びスケー リング等の副作用を軽減する、即ち皮膚の刺激及び炎症を軽減するだろう。 皮膚内で起こる、本発明の化合物の酵素加水分解は、スフィンゴイド塩基、即 ちフィトスフィンゴシン、スフィンゴシン又はスフィンガニンだけでなくレチン 酸を遊離する。スフィンゴイド塩基はその生物学活性についても公知である。例 えば、スフィンゴイド塩基は、(a) 新しいセラミドの構築単位として供給し、(b ) de novoにおけるセラミドの生物合成をもたらし、(c) 表皮細胞の成長及び分 化の重要な生理学的調節剤として機能することで有益である(Hannum，Y.A．及び Bell，R.M.，Science 1989，243，pp．500-507)。 更に、本発明はスフィンゴイド塩基のレチン酸誘導体の製造方法を提供する。 本発明のスフィンゴイド塩基のレチノイルアミド誘導体は、当業者に公知の種々 の合成法によって製造することができる。酵素的又は化学的の何れかによりに、 レチン酸をスフィンゴイド塩基に結合することができる。化学的には、例えばＥ ＥＤＱ（Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン） 、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はカルボジイミド等のカップリ ング剤、又は例えば無水又は酸ハロゲン化物の混合物等の活性酸を用いて酸を結 合することができる。 好ましくは、本発明の化合物は、下記反応工程により製造することができる。 −レチン酸を、有機溶媒中、有機塩基の存在下でアルキルスルホニルクロライ ド又はアルキルフェニルスルホニルクロライドと反応させ、対応する混合酸無水 物を得る。 −上記混合酸無水物をスフィンゴイド塩基、例えばフィトスフィンゴシン又は その塩と反応させ、対応するＮ−アシルスフィンゴイド塩基を得る。 −上記Ｎ−アシルスフィンゴイド塩基をアルカリ加水分解し、スフィンゴイド 塩基のレチノイルアミドをベースとする誘導体を得る。 フィトスフィンゴシンは、微生物の発酵、特にピキア・シフェリ(Pichia cife rri) の発酵により大量に得られるテトラ−アセチルフィトスフィンゴシン（ＴＡ ＰＳ）の脱アセチル化により能率よく得られる。 本発明の他の特徴は、上記化合物の化粧及び／又は医薬組成物の調製における 使用に関する。 特定の化粧組成物は通常の成分を含有する。 組成物は、活性成分を皮膚に運搬することを可能にするための媒体を含有する 。媒体は、水、固体及び液体を含む。それらは、柔軟剤、乳化剤、界面活性剤、 可溶化剤、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末として分類される。 柔軟剤は、アルキル高級脂肪酸、天然油、高級脂肪アルコール、グリセリル及 びイソプロピルエステル、鉱油、シリコーン、脂肪アルコールエステルを含む。 乳化剤は、ＨＬＢ（親水性／親油性バランス）値が高い範囲のものはもちろん 、低いものも含む。すなわち、それぞれ、水中油型エマルションはもちろん、油 中水型エマルションを形成することができるものを含む。典型的には、油中水型 エマルションが要求する場合には、乳化剤又は乳化剤混合物のＨＬＢ値は約１〜 ７の値の間で変化する。水中油型のためには、上記ＨＬＢ値は約７より高い。 噴射剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、クロロフルオ ロアルカン、二酸化炭素及び亜酸化窒素を含む。 溶媒は、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、エチルエーテ ル、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール及びブチレングリコールを含む。 湿潤剤は、蛋白質、蛋白質加水分解物、アミノ酸、ソルビトール、グリセリン 及び他のポリオールを含む。 増粘剤は、多糖、ゴム及びカルボキシル基含有ポリマーを含む。 粉末は、チョーク、タルク及び澱粉を含む。 上記化合物の組み合わせは、組成物中５〜９９％の割合を占める。 本発明の化合物を含有する組成物は局所利用に適している。局所適用に適した 活性成分又はそれらの混合物の量は、組成物中０.０００１重量％〜２５重量％ が適切であり、好ましくは０.００５重量％〜５重量％であり、更に好ましくは ０.０１重量％〜２重量％である。 本発明の化合物を含有する組成物は、レチノイドの適用が所望される分野、例 えばにきび、乾癬及びＵＶ損傷の皮膚に有利に用いられる。 本発明は、以下の限定的でない実施例によって例示される。 実施例１ Ｎ−（レチノイル）−フィトスフィンゴシンの合成 レチン酸（９８％，Janssen Pharmaceuticals;５０ｇ；１６.３ミリモル）、 トリエチルアミン（１７ｍｌ）及びクロロホルム（２６０ｍｌ）の混合物を４０ ℃で窒素存在下で攪拌して、透明な溶液を得た。トシルクロライド（３．０ｇ； １５.５ナノモル）を加えた後、４０℃で１時間攪拌を続けた。次いで、フィト スフィンゴシン（４.０ｇ；純度９４％；１１.８ミリモル）を加え、反応混合物 を４０℃で窒素存在下、１時間攪拌した後、水（２５ｍｌ）を加えた。層を分離 し、有機層に水２５ｍｌを加えた。塩酸（３６％）でｐＨを２.５に調整した後 、有機層を分離し、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ；２０％溶液）で洗浄し、ロ ータベーパー(rotavapor)で真空中蒸発させて乾燥させた。 次いで、１０ｍｌのメタノールを加え、メタノールを再び蒸発させた。残留物 を２０ｍｌの温メタノールに溶解した後、溶液を１℃に冷却し、温度を低く維持 するために分離フィルター(isolated filter)で濾過した。５ｍｌの冷メタノー ルで洗浄し、真空乾燥させた後、Ｎ−（レチノイル）−フィトスフィンゴシンを 得た。 実施例２ レチノイルフィトスフィンゴシンを含有する水中油型及び油中水型エマルショ ンの調製 油中水型エマルションの調製方法 位置１〜８（表１参照）の油溶性成分を約８０℃で溶解した。わずかに濁った 溶液が得られ、その中に結晶はない。透明な水相（位置９〜１２）を８０℃にま で加熱し該水相を、油相に強く攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、この熱 いエマルションをローターステーターホモジナイザー(Type Homozenta，Pelui， AG，Smallest gap width)を通し、通常の実験室スターラーで室温まで冷却した 。 水中油型エマルションの調製方法 位置１〜１２（表２参照）の油溶成分を約８０℃で溶解した。わずかに濁った 結晶を有しない溶液が得られた。位置１８を位置１９(Ultra Turrex)にゆっくり と加え、１５〜３０分間上述のように処理した。位置１３〜１７の溶液をこのカ ルボポール分散液(Carbopol-dispersion)に加えてゲルとし、８０℃に加熱し、 次いで、油相に強く攪拌しながらゆっくりと加えた。エマルションを他のホモジ ネーションなしで通常の実験室スターラーで室温まで冷却した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．レチン酸又はレチン酸類似体にアミド結合により結合したスフィンゴイド塩 基である化合物。 ２．レチノールとエステル化したジカルボン酸にアミド結合により結合したスフ ィンゴイド塩基である化合物。 ３．スフィンゴイド塩基がスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン及びスフィン ガニンからなる群から選択される、請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４．酸をそのものとして又は活性化された酸としてスフィンゴイド塩基に化学的 に結合させることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第３項の何れか１項に記載 の化合物の製造方法。 ５．請求の範囲第１項〜第３項の何れか１項に記載の化合物を含有する化粧品又 は医薬組成物。 ６．請求の範囲第１項〜第３項の何れか１項に記載の化合物の治療への利用。 ７．請求の第１項〜第３項の何れか１項に記載の化合物の化粧品への利用。 ８．局所的である、請求の範囲第６項又は第７項の利用。