KR100556682B1 - 스핑고이드염기의레티노일아미드계유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 새로운 화합물, 즉 스핑고이드 염기의 활성 유도체에 관한 것이다. 좀더 세부적으로는, 본 발명은 스핑고이드 염기의 레티노일아미드계 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법을 기술한다. 또한 본 발명은 국소적 도포를 위한 조성물에서 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.

Description

스핑고이드 염기의 레티노일아미드계 유도체{RETINOYLAMIDE BASED DERIVATIVES OF SPHINGOID BASES}
본 발명은 새로운 화합물, 즉 스핑고이드 염기의 활성유도체에 관한 것이다. 좀더 세부적으로는, 본 발명은 스핑고이드 염기의 레티노일아미드계 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 제조방법을 기술한다. 또한 본 발명은 국소적 사용을 위한 조성물에 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
비타민 A 및 그 유도체("레티노이드")는 지난 20년간 이상 화장품학 및 피부의학에서 광범위하게 사용되어 왔다. 미국 약전 공식논문에 의하면, 레티노이드는 레티놀(비타민 A 알콜) 또는 그 에스테르, 대응 알데히드 레티날, 그리고 또한 비타민 A 산 또는 트레티노인으로도 불리는 유리산인 레티노산을 포함한다. 피부발생의 조절에서 레티노이드의 역할은 레티노산에 의해 가장 잘 충족되는 것 같다. 따라서, 레티놀, 레티날 및 레티닐-팔미테이트 또는 -아세테이트와 같은 기타 비타민 A 유도체의 활성은 이들의 레티노산으로의 전환에 의존한다. 이 전환은 피부에 존재하는 효소적 활성(예를 들면, 에스테르 절단 및 산화)에 의존하며, 피부 제제가 레티놀을 레티노산으로 확실히 전환시킬 수 있는 것이 증명되었다(B. Idson, Cosm. & Toil. (1993), 108, pp.79-88).
많은 연구가 레티노이드 치료시의 광범위한 생리학적 반응을 보여주었다. 일반적으로, 국소적으로 도포된 레티노이드는 피부의 유사분열 및 신진대사 모두를 자극하는 제제로서 간주될 수 있다. 이들 효과는 그중에서도 특히 다음을 포함한다
Figure pct00001
- 상피세포의 재생반응을 자극하여 상피를 두껍게 함.
- 피하 콜라겐의 침착 증가.
- 피부탄력의 개선.
- 케라틴화 과정의 조절.
- 맥관형성.
특히, 레티노산 함유 국소제제는 다음과 같은 증상의 치료를 위하여 개발되었다.
- 좌창(피지선의 막힘방지) 및 건선(케라틴화 정상화)(Haas, A.A. 및 Arndt, K.A., (1986), J. Am. Acad. Dermatol., 15, pp. 870-877).
- 주름, 갈색(적갈색) 반점, 및 피부표면 거칠음과 같은 광손상의 기본증세를 역전시키는 자외선에 의해 손상된 피부(Kligman, A.M. et al., (1986), J. Am, Acad. Dermatol., 15, pp. 836-859).
그러나, 레티노이드 자체, 특히 레티노산의 사용은 몇가지의 결점이 있다(Ellis, C.N., in Intensive Course in Dermato-cosmetic Sciences(1992), volume II, pp. 133-147): (Ellis, C.N., J. Am. Acad. Dermatol.(1990), 23, pp. 629-637).
- 레티노이드는 특히 온도, 산화, 광 및 자외선에 매우 불안정하고 민감하다.
- 레티노이드 함유제제를 사용하는 사람들은 피부자극을 호소한다. 이것은 소위 레티노이드 반응(종종 레티노이드 피부염이라 함)이라 하며 피부의 발적, 건조 및 벗겨짐을 특징으로 한다.
유도체화가 때때로 이러한 결점을 제거할 수 있는 것으로 알려져 있다. 비타민 A 알콜(레티놀)이, 예를 들면 레티닐-아세테이트 및 레티닐-팔미테이트로 성공적으로 유도되었는데, 이들은 모두 불안정성 및 피부자극-가능성을 감소시킨다는 점에서 이 알콜에 비해 향상된 특성을 가진다. 예를 들면, 비타민 A 알콜은 열 및 광에 대하여 두 에스테르-유도체보다 훨씬 덜 안정한 것으로 알려져 있다
Figure pct00002
따라서, 이들 유도체는 화장품 및 제약 제제에 바람직하게 사용된다.
그러나, 유도체화에 사용되는 아세테이트 및 팔미테이트는 추가적인 피부에 유리한 특성이 없다. 더욱이, 아세테이트 또는 팔미테이트 유도체로부터 활성 레티노산의 원위치 형성은 두 (효소적) 전환, 즉 에스테르 결합의 가수분해 및 유리 레티놀의 레티노산으로의 산화를 수반한다.
(발명의 개요)
본 발명은 새로운 화합물, 즉 스핑고이드 염기의 활성유도체에 관한 것이다. 보다 세부적으로는, 본 발명은 스핑고이드의 레티노일아미드계 유도체에 관한 것이다.
유도체는 레티노산 또는 레티노산의 유사체에 아미드결합된 스핑고이드 염기로 구성된다. 스핑고이드 염기는 스핑고신, 피토스핑고신 및 스핑가닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 레티노산 또는 유사체가 그 자체로서 또는 활성화된 산으로서 스핑고이드 염기에 화학적으로 결합되는 이들 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치료법 및/또는 화장품에 사용된다.
특히, 이 화합물은 국소적 도포를 위한 조성물의 제조에 사용된다.
(발명의 상세한 설명)
본 발명은 새로운 화합물, 즉 스핑고이드 염기의 활성유도체에 관한 것이다. 좀더 세부적으로는 본 발명은 스핑고이드 염기의 레티노일아미드계 유도체를 개시한다.
스핑고이드 염기는 세라미드(ceramides)의 중요한 구성성분이다. 세라미드는 상피 지질의 가장 많은 극성 지질류를 형성(20 내지 40%)하며, 지방산(히드록시 및 비히드록시 지방산 모두)과 아미드 결합된 스핑고이드 염기인 스핑고신 또는 피토스핑고신을 함유하는 스핑고지질에 속한 구조적으로 이종성인 부류이다. 세라미드는 피부의 물 비투과성 장벽을 구성 및 유지하는 데에 필수적인 역할을 하는 것으로 추정된다. 피부의 구조 및 유연성은 외부로부터 세라미드를 도포함에 의해 유지 및/또는 개선될 수 있다.
레티노산이 결합되는 스핑고이드 염기는 스핑고신, 피토스핑고신 및 스핑가닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 스핑고이드 염기를 포함한다.
본 발명에서, 레티노이드와 스핑고이드 염기 간의 결합은 레티노산의 카르복실기와 스핑고이드 염기의 자유-아미노기를 통해 이루어지며, 레티놀 유도체인 레티닐-아세테이트 및 -팔미테이트에서 발생하는 에스테르 결합이 아니라 아미드 결합으로 된다.
본 발명의 유도체는 레티노산(모두 트랜스 레티노산) 또는 예를 들면, 이소트레티노인(13-시스-레티노산)과 같은 레티노산의 이성질체에 아미드 결합된 스핑고이드 염기로 구성된다. 또한 본 발명은 레티놀, 즉 레티놀이 디카르복실산의 한 카르복실기와 에스테르화됨으로써 나머지 카르복실기가 스핑고이드 염기와의 아미드 결합에 포함되는 레티놀을 포함하는 유도체를 고려한다. 디카르복실산은 바람직하게는 3 내지 20 탄소 원자의 사슬길이를 갖는다.
스핑고이드 염기와 레티노산을 결합시킴으로써, 세라미드의 아실기가 레티노이드로 치환된 세라미드-유사체가 형성된다.
놀랍게도, 레티노산 또는 유사체와 스핑고이드 염기의 결합 생성물은 레티놀 유도체인 레티닐-아세테이트 및 -팔미테이트와 안정성 및 무자극성에 관하여 유사한 특성을 나타낸다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 세라미드의 특성과 관련된 몇가지의 유리한 특성을 가진다. 레티노일-스핑고이드 염기의 좀더 친유적인 특징의 결과로, 이 화합물은 변형되지 않은 레티노이드보다 피부에 더 깊숙이 침투할 것이다. 더욱이, 레티노산 단독으로 사용하는 것보다 빠르고 효과적으로 각질층의 내층에의 침투가 일어날 것이다.
본 발명의 화합물이 각질층으로 들어가면, 레티노산은 포유류의 상피에 존재하는 예를 들면, 리파제와 같은 에스테라제 또는 예를 들면, 세라미다제 또는 프로테제와 같은 아미다제에 의한 원위치 효소적 가수분해의 결과로서, 한 가수분해 단계에서 유리된다(Wertz, P.H. 및 Downing, D.T., FEBS(1990), 268(1), pp 110-112; Hassler, D.F. 및 Bell, R.M. in "Ceramidases: Enzymology and metabolic roles",(1993) Adv. Lip. Research 26, pp. 49-59, Academic Press, San Diego 참조). 따라서 본 발명의 유도체는 레티노산을 피부내에 깊이 위치한 부위로 가게 해서, 레티노산이 적당한 장소, 즉 배아층 및/또는 유극층내의 유사분열 활성 상피세포에서 생리학적으로 활성이도록 허용할 것이다.
본 발명은 스핑고이드 염기와 결합한 결과로서, 원하는 효과에 도달하기 위해 필요한 레티노산의 농도가 훨씬 저하된다는 추가적인 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 발적(홍반), 건조 및 벗겨짐과 같은 자유 레티노산에 기인한 부작용이 훨씬 적게 일어난다. 즉 피부의 자극 및 염증이 훨씬 적다.
피부에서 일어나는 본 발명의 화합물의 효소적 가수분해는 레티노산 뿐만 아니라 스핑고이드 염기, 즉 피토스핑고신, 스핑고신 또는 스핑가닌을 방출할 것이다. 또한 스핑고이드 염기는 그 생물학적 활성에 대해서도 잘 알려져 있다. 예를 들면, 스핑고이드 염기는 (a) 새로운 세라미드에 대한 빌딩블록으로서의 역할을 하며 (b) 세라미드의 새로운 생합성을 유도하고 (c) 상피세포의 성장 및 분화에 대한 중요한 생리학적 조절제로서 작용함으로써 피부에 이로울 수 있다(Hannun, Y.A. 및 Bell, R.M., Science 1989, 243, pp. 500-507).
또한 본 발명은 스핑고이드 염기의 레티노산 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 스핑고이드 염기의 레티노일아미드 유도체는 당업자에게 공지된 다양한 합성방법에 의해 제조될 수 있다. 레티노산은 스핑고이드 염기에 효소적으로든지 또는 화학적으로 결합될 수 있다. 화학적으로, 이 산은, 예를 들면 EEDQ(N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린), HOBT(히드록시벤조트리아졸) 또는 카르보디이미드와 같은 결합시약을 사용하여 그 자체로서, 또는 예를 들면 혼성 무수물 또는 산할로겐화물과 같은 활성화된 산으로서 결합될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다음 반응단계들:
- 레티노산을 알킬술포닐클로라이드 또는 알킬페닐술포닐클로라이드와 유기용매 내에서 유기염기의 존재하에 반응시켜 대응하는 혼성 무수물을 형성하는 단계,
- 혼성 무수물을, 예를 들면 피토스핑고신과 같은 스핑고이드 염기, 또는 그것의 염과 반응시켜 대응하는 N-아실스핑고이드 염기를 형성한는 단계,
- N-아실스핑고이드 염기를 알칼리 가수분해하여 스핑고이드 염기의 레티노일아미드계 유도체를 얻는 단계에 의해 제작될 수 있다.
피토스핑고신은 테트라-아세틸피토스핑고신(TAPS)의 아세틸제거에 의하여 효과적으로 얻을 수 있는데, 이것은 또 미생물의 대량발효, 특히 Pichia ciferri의 발효에 의해 대량으로 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 화장품 및/또는 약제 조성물의 제조에서 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
구체적인 화장품 제제는 일반적인 성분들을 포함한다.
조성물은 피부로 활성성분이 운반되도록 할 수 있는 부형제를 포함한다. 이들은 유연제, 유화제, 표면활성제, 용해제, 추진제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말제로 구분될 수 있다.
유연제는 알킬고급지방산, 천연유, 고급지방알콜, 글리세릴 및 이소프로필에스테르, 광물유, 실리콘, 지방알콜에스테르를 포함한다.
유화제는 낮은 범위 뿐만이 아니라 높은 범위의 HLB(친수/친유 균형)치를 가지는 화합물, 즉 각각 수중유형 유제를 형성할 수 있는 화합물 뿐만 아니라 유중수형 유제를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 만약 유중수형 유제가 요구된다면, 유화제 또는 유화제 혼합물의 HLB치는 약 1 내지 7이다. 수중유형 유제의 경우는 상기 HLB치는 약 7보다 높다.
추진제는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸에테르, 클로로플루오로알칸, 이산화탄소, 아산화질소를 포함한다.
용매는 에틸알콜, 메틸렌클로라이드, 이소프로판올, 에틸에테르, DMSO, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜을 포함한다.
보습제는 단백질 및 단백질 가수분해물, 아미노산, 솔비톨, 글리세린, 기타 폴리올을 포함한다.
증점제는 다당류, 고무 및 카르복실기 함유 중합체를 포함한다.
분말제는 백악, 활석, 전분을 포함한다.
상기한 성분들의 조합은 조성물의 5 내지 99%이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 국소 용도에 적합하다. 국소 도포에 적합한 활성 성분 또는 그것의 혼합물의 양은 조성물의 중량에 대해 0.0001 내지 25%, 바람직하게는 0.005 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 2%이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은, 예를 들면 좌창, 건선 및 자외선에 손상된 피부의 치료를 위해 레티노이드의 도포가 요구되는 분야에서 유리하게 사용된다.
본 발명의 실시예를 하기하며 본 발명은 하기한 실시예에 제한되지 않는다.
(실시예 1)
N-(레티노일)-피토스핑고신의 합성
Figure pct00003
레티노산(98%, Janssen Pharmaceuticals; 5.0g; 16.3mmoles), 트리에틸아민(17㎖) 및 클로로포름(260㎖)의 혼합물을 40℃에서 질소하에서 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 토실클로라이드(3.0g; 15.5mmoles)의 첨가 후 40℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어서 피토스핑고신(4.0g; 순도 94%; 11.8mmoles)를 첨가하고, 40℃에서 1시간동안 질소하에서 반응혼합물을 교반한 후, 물(25㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고 25㎖의 물을 유기층에 첨가하였다. 염산(36%)으로 pH를 2.5로 조절한 후, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 용액(10㎖; 20%-용액)으로 세척하고, 회전증발기에서 진공에서 증발건조시켰다.
이어서 메탄올 10㎖를 첨가하고 다시 메탄올을 증발시켰다. 따뜻한 메탄올 20㎖에 잔류물을 용해시킨 후, 용액을 1℃로 냉각시키고 온도를 낮게 유지하기 위해 단열된 필터로 여과하였다. 차가운 메탄올 5㎖로 세척하고 진공상태에서 건조한 후 N-(레티노일)-피토스핑고신을 얻었다.
(실시예 2)
레티노일-피토스핑고신을 함유하는 수중유형 및 유중수형 유제의 제조
유중수형 유제의 제조방법
지용성 성분 번호 1-8(표 1 참조)을 약 80℃에서 융해시킨다. 결정이 없는 약간 탁한 용액이 만들어진다. 투명한 수상(번호 9-12)도 80℃까지 가열하고 강한 교반하에 서서히 유상에 첨가한다. 이 뜨거운 유제를 로터스테이터(rotorstator) 균질기(Type Homozenta, Pelui AG, 최소간격폭)를 통과시키고 이어서 일반 실험실 교반기로 실온까지 냉각시킨다.
유중수형 유제의 조성
번호 원료 % 화학적 설명
1 Cetiol LC 10,00 코코야자수 카프릴레이트/카프레이트, 기름
2 Paraffin oil perliquidum 10,00 광물유, 기름
3 Arlacel 481 9,00 글리세릴 솔비탄 올레오스테아레이트, 유화제
4 Cetiol V 8,00 데실 올레이트, 기름
5 Elfacos C 26 5,00 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 농도조절인자
6 와셀린 2,00 광유, 기름
7 Phenonip 0.60 파라빈 혼합물, 보존제
8 Retinoyl-PS 0.05 내지 0.5 레티노일-피토스핑고신
9 Karion F fluid 5.00 솔비톨, 보습제
10 글리세린 86 내지 88% 3.00 글리세린, 보습제
11 Trilon B fest 0.10 EDTA, 봉쇄제
12 탈이온수 합 100,00 물
수중유형 유제의 제조방법
지용성 성분 번호 1-12(표 2 참조)를 약 80℃에서 융해시킨다. 결정이 없는 약간 탁한 용액이 만들어진다. 성분 번호 18을 성분 번호 19(Ultra Turrex)에 서서히 가하고 그런식으로 15 내지 30분간 처리한다. 성분 번호 13-17의 용액을 이 Carbopol-분산에 첨가하여 젤로 만들고, 80℃까지 가열하고 이어서 강한 교반하에서 유상에 서서히 첨가한다. 유제를 추가적인 균질화 없이 일반 실험실 교반기로 실온까지 냉각시킨다.
Figure pct00004

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 레티노산 또는 레티놀이 디카르복실산의 한 카르복실기와 결합한 것인 화학식 II로 표시되는 레티노산 유사체에 아미드를 통해 연결된 스핑고이드 염기인 화합물.
    (화학식 I)
    Figure pct00005
    (화학식 II)
    Figure pct00006
    (상기 식에서, R은 알킬렌 사슬이다)
  2. 제 1 항에 있어서, 스핑고이드 염기가 스핑고신, 피토스핑고신 및 스핑가닌으로부터 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 레티노산으로서, 모두 트랜스인 레티노산 또는 13-시스-레티노산이 사용되어 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 레티노산 유사체로서, 레티놀이 3-20개 탄소 원자의 사슬 길이를 가지는 디카르복실산의 한 카르복실기에 결합되어 있는 유사체가 사용되어 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 산을 그 자체로서 또는 활성화된 산으로서 스핑고이드 염기에 화학적으로 결합시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 손상된 피부의 치료를 위한 화장품 또는 약제 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 것을 포함하는, 손상된 피부의 치료를 위한 치료제의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 것을 포함하는, 손상된 피부의 치료를 위한 화장품 제제의 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 치료제는 국소 도포용인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 화장품 제제는 국소 도포용인 것을 특징으로 하는 방법.
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