JP4311766B2 - サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、局所適用、特には、スフィンゴイドベースの誘導体の形態にあるサリチル酸誘導体の局所適用に関するものである。
発明の背景
サリチル酸(2−ヒドロキシ安息香酸)は、そのケラチン質(keratinolytic)特性のために主に局所用組成物中に使用される。また、サリチル酸は、菌の経膚感染の治療の際に局所的に使用される。化粧品としての適用には、老化防止剤としての使用が含まれる。
サリチル酸は経皮的に容易に吸収され、尿中にゆっくり排出されるので、特に、高濃度でサリチル酸を含有する組成物の長時間適用後、全身的中毒が生じ得る。
従って、サリチル酸は、好ましくは、以下の1又はそれ以上の条件下では使用されない:長期間、高濃度、身体の広範な領域、炎症した又は損傷した皮膚。
しかし、上記条件下の適用に適するサリチル酸配合物を利用するのが望ましい。
無修飾(unmodified)化合物の代わりにあるサリチル酸誘導体を使用することにより、上記条件下でのサリチル酸の適用が可能となることを見出した。
発明の詳細な記載
本発明はサリチル酸のカルボキシル基をスフィンゴイドベースのアミノ基とアミド結合を介して結合することにより製造された新規化合物に関するものである。
アミド結合を介するサリチル酸の結合に使用するスフィンゴイドベースは、式1の一般構造を有する:
(式中、Aは、CH2−CH2、CH=CH又はC(H)OH−CH2であり、Rは、1又はそれ以上の二重結合を含んでいてもよく、及び/又は1又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、10〜22個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である)。好ましくは、Aは、C(H)OH−CH2であり、及び/又はRは、12〜18個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。より好ましくは、Aは、C(H)OH−CH2であり、及び/又はRは、13個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。
また、1又はそれ以上のグリコシル成分、又はホスフェート又はスルフェート基でもよく、これらは第一ヒドロキシル基に結合していてもよい。
通常、スフィンゴイドベースは、セラミドの重要成分である。セラミドは、角質層の上皮脂質の最大極性脂質クラス(20〜40%)を形成し、かつ、脂肪酸(ヒドロキシ−又は非ヒドロキシ−脂肪酸の両方)とのアミド結合中にスフィンゴイドベースのスフィンガニン、スフィンゴシン又はフィトスフィンゴシンを含有するスフィンゴ脂質の構造的に異なる基である。セラミドは、皮膚の水不透過バリヤーを構築しかつ維持するという本質的な役割を有するとされている。セラミドは、例えば、皮膚の構造及び可撓性を維持及び/又は改善するために、局所用組成物中に使用される。
サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体において、スフィンゴイドベースは、サリチル酸のキャリヤーとして機能する。
スフィンゴイドベースの構造のために、サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体は、無修飾サリチル酸より皮膚の深くに浸透する。このことは、スフィンゴイドベースにより担持されたサリチル酸が、皮膚内のより深くに位置する部位、例えば、角質層の下層、顆粒層及び/又は胚芽層及び/又は有棘層中の有糸分裂性(mitotically active)表皮細胞、及び真皮に向かうであろうことを意味する。更に、サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体は、サリチル酸などより効果的に皮膚の内層に透過するであろう。
本発明のサリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体が角質層に入るとき、サリチル酸は、リパーゼなどのエステラーゼ又はセラミダーゼなどのアミダーゼ又はプロテアーゼによる現場での酵素的加水分解の結果として放出され得る(これらの全ては哺乳類の表皮に存在する)(Wertz, P.H.及びDowning, D.T., FEBS(1990), 268, 110-112; Hassler, D.F.及びBell, R.M.(1993),“Ceramidases:Enzymology and metabolic roles”, Adv. Lip. Research 26, pp. 49-59, Academic Press, San Diegoを参照されたい)。現場での酵素的加水分解の非常に有利な態様では、サリチル酸が、制御された方法で及び皮膚の目的部位でスフィンゴイドベースキャリヤーから放出される。
スフィンゴイドベースは、従って、キャリヤーとして、及び該スフィンゴイドベースに結合したサリチル酸の制御放出手段として機能し得る。制御放出は、非常に高い生物的活性を示す化合物の均一投与(even dosage)を確実なものとするのに、即ち、該化合物の過度な投与(overdosage)が生じる可能性を最小とするのに、特に有利である。
従って、本発明により、サリチル酸のスフィンゴイドベースへの導入の結果として、所望の効果を達成するために必要とされる局所用組成物中のサリチル酸濃度が非常に低濃度でよいという利点が提供される。それにより、スフィンゴイドベースに結合したサリチル酸では、その望ましくない副作用が全くないか、あるとしても無修飾化合物のものと比べ、実質的に低いレベルのものである。
皮膚中に生じる本発明の化合物の酵素的加水分解により、サリチル酸及びスフィンゴイドベースが放出される。また、スフィンゴイドベースは、それらの生物学的活性が知られている。例えば、スフィンゴイドベースは、表皮細胞の成長及び分化の重要な生理学的レギュレーターとして作用するので皮膚に有益なものである(Hannun, Y.A.及びBell, R.M., Science 1989, 243, pp. 500-507)。
更に、本発明により、スフィンゴイドベースのサリチル酸誘導体を製造する方法であって、該サリチル酸がアミド結合を介して該スフィンゴイドベースに結合する該方法が提供される。前記サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体は、当該技術分野において知られている種々の合成方法により製造可能である。サリチル酸は、酵素的又は化学的のいずれかでスフィンゴイドベースに結合し得る。化学的に、前記酸は、そのままで例えばEEDQ(N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン)、HOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)及び/又はカルボジイミドなどの結合剤を用いるか、又は例えば混合無水物(Wo 93/20038参照)又は酸ハロゲニド(acid halogenide)などの活性化された酸として、結合し得る。
更に、サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体は、濃縮塩基で処理して、形成されたジアシル化合物を加水分解することにより、即ち、スフィンゴイドベースの第一ヒドロキシル基とサリチル酸との間に形成され得るエステル結合を加水分解することにより精製することができる。
本発明の好ましい態様においては、サリチル酸と選択されたスフィンゴイドベースとのアミド結合を介する結合が、HOBT及びジイソプロピル−カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下において、テトラヒドロフランを溶剤として使用することにより生じる。サリチル酸が結合するスフィンゴイドベースは、式(1)のスフィンゴイドベースのいずれであってもよく、第一ヒドロキシル基に結合した、1又はそれ以上のグリコシル成分、又はホスフェート又はスルフェート基を有していてもよい、スフィンゴシン、6−ヒドロキシスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン及びスフィンガニンからなる群から選択されたスフィンゴイドベースが含まれる。
本発明の他の好ましい実施態様においては、サリチル酸が結合するスフィンゴイドベースは、フィトスフィンゴシンである。フィトスフィンゴシンは、テトラ−アセチルフィトスフィンゴシン(TAPS)の脱アセチル化により効率的に得ることができ、また、それは、微生物発酵により、特には、Pichia ciferriによる発酵により多量に得ることができる。Pichia ciferriによる発酵により得られるフィトスフィンゴシンは、式(1)の構造を有し、式中、Aは、C(H)OH−CH2であり、かつ、Rは、13個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。
本発明の他の態様は、局所的に使用するための化粧及び/又は製薬(皮膚用)組成物の製造の際の、本発明のサリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体の使用に関する。
特定の化粧及び/又は皮膚用調製物は、通常の成分を含む。
組成物は、活性成分を皮膚に運搬可能にするビヒクルを含む。ビヒクルには、水、固体及び液体が含まれる。これらは、皮膚軟化薬、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、噴射剤、溶剤、保湿剤、増粘剤及びパウダーとして分類される。
皮膚軟化薬には、アルキル高級脂肪酸、天然オイル、脂肪族高級アルコール、グリセリル及びイソプロピルエステル、鉱油、シリコーン、脂肪アルコールエステルが含まれる。
皮膚軟化薬は、HLB(親水性/親油性バランス)値が低い範囲にある又は高い範囲にある化合物、即ち、油中水型エマルジョンを形成し得る化合物及び水中油型エマルジョンを形成し得る化合物のそれぞれを含む。典型的には、油中水型エマルジョンが必要とされる場合、乳化剤及び乳化剤混合物のHLB値は、約1〜7の範囲とすべきである。水中油型については、該HLB値は、約7より高いものとすべきである。
噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、クロロフルオロアルカン、炭酸ガス、亜酸化窒素が含まれる。
溶剤には、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、エチルエーテル、DMSO、プロピレングリコール、ブチレングリコールが含まれる。
保湿剤には、たんぱく及びたんぱく水解物、アミノ酸、ソルビトール、グリセリン、他のポリオールが含まれる。
増粘剤には、多糖類、ガム及びカルボキシル基含有ポリマーが含まれる。
パウダーには、白亜、タルク、スターチが含まれる。
前記成分の組み合せは、組成物の約5〜約99%を占めていてもよい。
本発明の化合物を含有する組成物は、更に、更なる活性成分、例えば、ある適用の際にサリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体の効果を上昇させ得る成分を含んでいてもよい。
本発明の化合物を含有する組成物は、局所的に使用するのに適する。局所適用に好適な、組成物中に存在するサリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体の量は、組成物の0.0001〜25重量%、好ましくは0.001〜5重量%、より好ましくは0.005〜2重量%、最も好ましくは0.01〜1重量%の範囲である。
本発明のサリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体を含有する組成物は、サリチル酸の局所適用が必要とされるいずれの分野においても使用することができる。例えば、本発明の組成物は、有利には、乾癬、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及びアクネなどの角化及びスケーリング(scaling)の皮膚状態の治療に使用する。
更に、本発明の組成物は、具体的には、サリチル酸がスフィンゴイドベースにより相乗的に作用し得るような適用、例えば、抗菌的な、特には抗真菌的な、又は抗炎症性作用が望まれるような適用において使用する。
実施例1
N−サリチロイル−フィトスフィンゴシンの合成
50gのフィトスフィンゴシン、25gのサリチル酸(Acros)、430mlのテトラヒドロフラン(Merck)及び22.5gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(Acros)の混合物を窒素下で攪拌した。全固形分を50mlのテトラヒドロフランを用いて洗浄してフラスコに入れた。温度は15℃であった。次いで、30mlのジイソプロピル−カルボジイミド(シグマ)を14分間かけて添加したが、これにより、その温度が31℃にまで上昇した。35℃で1.5時間攪拌した後、25mlの水を添加し(懸濁液は透明溶液になった)、混合物を、液温が80℃に達するまで蒸留した(440ml蒸留物)。
冷却後、500mlのメタノールを添加し、次いで、125mlの水を添加し、混合物を1時間ゆっくりと攪拌しながら0℃に冷却した。0℃で1時間の攪拌後、混合物を吸引ろ過した。ろ過ケークを、250mlのメタノール及び100mlの水の冷却(5℃)混合物を用いて洗浄し、270gのケークを得た。
ケークを450mlのメタノールを用いて63℃まで加熱した。そのpHを、17.3gの50%w/wNaOHを用いて3.7から10.7に調整した。約63℃(pH=10.7)で1.5時間の攪拌の後、pHを、酢酸を用いて6.7に調整した(15g)。混合物を、加熱しながら(while hot)ろ過し、残留物を50mlのメタノールを用いて洗浄した。ろ液に200mlのメタノール及び100mlの水を連続的に添加し、混合物を攪拌しながら冷却し、結晶化が約27℃で生じた。混合物を、更に、約1時間以内に0℃に冷却した。0℃で1時間の攪拌後、沈澱物をろ過し、300mlのメタノール及び100mlの水の冷却混合物を用いて洗浄した。湿潤ろ過ケークの重量は195gであった。湿潤ケークを、35℃(通気)で一晩、及び40℃で減圧下で乾燥して、54gのN−サリチロイル−フィトスフィンゴシンを得た。
Claims (10)
- AがC(H)OH−CH2である請求項1記載の化合物。
- Rが12〜18個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である請求項1又は2記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、サリチル酸が、そのままで結合剤を用いるか、又は活性化された酸として、スフィンゴイドベースに結合される該製造方法。
- サリチル酸が、結合剤を用いてスフィンゴイドベースに結合される請求項4記載の方法。
- 結合剤が、HOBT及びジイソプロピル−カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミドである請求項5記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む化粧品組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む皮膚用組成物。
- サリチル酸−スフィンゴイドベース誘導体が組成物の0.0001〜25重量%で変動する濃度で存在する請求項7又は8記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の化粧品としての使用。
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