JP6088871B2 - サリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤 - Google Patents
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一方で、サリチル酸は表皮角化細胞増殖促進に効果を有する物質としても知られている(非特許文献1)。しかしながらサリチル酸は皮膚刺激性が強いことから、表皮角化細胞増殖促進剤として用いる場合、サリチル酸の配合量によって炎症や刺痛感等の問題を引き起こす可能性があった。
例えば、サリチル酸メチルと糖を、水および/または有機溶媒中において、触媒存在下で減圧しながらエステル交換させる工程、を含む製造方法が挙げられる。
溶媒の使用量はサリチル酸メチル1重量部に対して、5〜100重量部が好ましく、7〜75重量部がより好ましく、9〜50重量部がさらに好ましい。
塩素化剤の使用量は、サリチル酸1重量部に対して、1〜4重量部が好ましく、1.5〜3.5重量部がより好ましく、2〜3重量部がさらに好ましい。
また、上記反応で用いるサリチルアミドは、市販のものを用いてもよく、公知の方法で製造しても良い。
加熱乾燥した200ml4つ口フラスコにグルコース10.7gを入れ窒素置換し、脱水DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)60mlを加え90℃に昇温した。この溶液に、サリチル酸メチル3.0g、炭酸カリウム(減圧中ヒートガンであぶって乾燥させたもの)0.3gを加えて95℃で減圧下(150mmHg)、11.5時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=6/1/0.1)とクロマト分取装置(装置:Kprep(YMC社製)、展開溶媒:メタノール/超純水=50/50、流速:10ml/min)にて未反応の原料を除去した。構造異性体をまとめて回収し、淡桃色固体を0.6g得た。
加熱乾燥した200ml4つ口フラスコにソルビトール27.3gを入れ窒素置換し、脱水DMF100mlを加え90℃に昇温した。この溶液に、サリチル酸メチル6.7g、炭酸カリウム(減圧中ヒートガンであぶって乾燥させたもの)0.7gを加えて90〜96℃で減圧下(146〜152mmHg)、12時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール100mlを加えて1.5時間還流させた。室温まで冷却した後、ろ過で析出物を取り除き、減圧濃縮することで薄茶色の粘稠なオイルを30.4g得た。得られた生成物をクロマト分取装置(装置:Kprep(YMC社製)、展開溶媒:メタノール/超純水=50/50、流速:10ml/min)を用いて単離し、薄黄色固体を7.3g得た。この生成物をさらにメタノールで再結晶し、綿状白色固体を1.3g得た。
50ml2つ口フラスコに、D−グルカミン4.8g、2−ヒドロキシベンズアミド3.5g、水15mlを加え、窒素気流下20時間還流させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル約80mLで3回抽出し、水層を減圧濃縮し、オレンジ色の粘稠なオイルを6.7g得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=4/1/0.1→2/1/0.1)にて単離し、白色固体を1.5g得た。この生成物をさらに再結晶(メタノール/水=2/1)にて精製し、白色固体を1.0g得た。
ヒト表皮角化細胞(HaCaT細胞)を80cm2のフラスコで10%のFBS(ウシ胎児血清)(バイオウエスト社製)を含むDMEM培地(ダルベッコ・フォークト変法イーグル最小必須培地)(ライフテクノロジーズ社製)を用いて37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で培養し、常法に従いヒト表皮角化細胞を回収した。得られたヒト表皮角化細胞を2%のFBSを含むDMEM培地にて3×104個/mlとなるように調整した。100μlずつ96ウエルプレートに播種し、37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で1日培養した。培養後、DMSOに合成例1〜3のサリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤を溶解させたサンプル液を1μlずつ添加し、37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で3日培養した。培養後、Cell−Counting Kit−8(同仁化学社製)を用い細胞数を測定することで、促進作用を評価した。細胞数は各濃度において4回ずつ測定し、その平均値±SDを結果として示した。t−検定により有意差検定(対0ppm)を行い、有意水準0.05未満の場合に有意差ありと評価した。結果を表1に示す。
トランスウエル内で培養された培養皮膚であるヒト三次元培養皮膚モデル(Labcyte EPI−MODEL ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製)を用いて実施した。まず、Labcyteを24ウエルアッセイプレートに入れた。続いて、この24ウエルアッセイプレートの各ウエルにアッセイ培地(ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製)を1ml加え、37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で20時間前培養を行った。
次に、Labcyteの表面に5%に調製した滅菌した合成例1〜3のサリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤を50μl添加した。比較例として、滅菌した超純水50μlを添加し、その上からサリチル酸を50mg添加した。陰性対照として、滅菌した超純水50μlのみを添加した。15分間放置後、滅菌したPBS水溶液(タカラバイオ社製)で、Labcyteを十分に洗浄した。Labcyteを37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で42時間培養を行った後、0.5mg/mlのMTT(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)試薬を含むアッセイ培地に交換し、更に37℃、5%炭酸ガス濃度のインキュベーター内で3時間培養を行った。
その後、Labcyteを0.3mlのイソプロパノール液に浸し、生成した青紫色のホルマザンの抽出を2日間行った。抽出終了後、96ウエルマイクロプレートリーダーを用いて抽出液の570nmと650nmの吸光度を測定した。細胞生存率は下記計算式により算出した。結果を表2に示す。
細胞生存率(%)=サンプルの測定値/陰性対照の測定値×100
本発明の化粧品用途として表3に化粧水の処方例を示す。
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