JP3649761B2 - アスコルビン酸−イノシトール結合体ならびにその製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンCの保存安定性に優れた、化粧品,医薬品,食品,及び飼料等に適用可能な新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体及びその製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンCであるL−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品,医薬品,食品等に広く用いられている。しかし、ビタミンCは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、例えば化粧品として使用した場合皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンCの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンC誘導体を提供するものである。
【0004】
一方、(ミオ)イノシトールは、多くの生物の細胞で合成されている化合物で、動物では脱毛症や脂肪肝、発育不全等の欠乏症も認められるビタミンB群の一つであり、保湿剤、抗脂肝剤として化粧品、医薬品等に用いられている。また、その誘導体の一つであるイノシトールヘキサニコチネートは、抹消血管拡張剤,閉塞性動脈硬化症,ビュルガー病,レイノー病等の治療薬として広く用いられている。さらに、lP3 lP4 に代表されるイノシトールリン酸及びそのリン脂質は、細胞内セカンドメッセンジャーとして生体内情報伝達機能に重要な役割を演じる化合物である。また、6分子のリン酸が結合したフィチン酸はキレート剤として化粧品分野で用いられている。
【0005】
また、グリコール酸に代表されるヒドロキシカルボン酸類は肌の老化防止作用があることが最近解明された化粧品分野で有効な物質である。
【0006】
本化合物は、生体内においてビタミンC、イノシトール、及びヒドロキシカルボン酸に分解されて、薬理的にはビタミンC作用、イノシトール作用、及びヒドロキシカルボン酸作用を同時に併せ有するものであるため、医薬品、化粧品、食品、及び飼料への適用可能である。
【0007】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸−イノシトール結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式:
【化8】
〔式中R1 及びR2 はそれぞれHであり、R3 は(CH2 )p ,O,CO,CO2, S,S2 ,((CH2 )p −CH=CH)q,((CH2 )p −C(CH3 )=CH)q ,((CH2 )r −(CHCH3 )s )t ,CH−((CH 2 ) p −CH 3 )のいずれかを表し、xは1〜4の整数、yは0〜4の整数、p,q,r,s,tは0〜4の整数を表す。〕
で表される新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体が優れた安定性を有し、医薬品、化粧品、食品、及び飼料等に適用できることを見出した。
【0008】
本発明の式(I)で表される化合物は、下記式(II)
【化9】
〔式中R1 及びR2 はそれぞれHであり、R3 は(CH2 )p ,O,CO,CO2 ,S,S2 ,((CH2 )p −CH=CH)q,((CH2 )p −C(CH3 )=CH)q ,((CH2 )r −(CHCH3 )s )t ,CH−((CH 2 ) p −CH 3 )のいずれかを表し、xは1〜4の整数、yは0〜4の整数、p,q,r,s,tは0〜4の整数、Xは塩素,臭素,沃素を表す。〕
で表される化合物と、下式(III):
【化10】
〔式中R4 はベンジル,メトキシベンジル,ニトロベンジル,シアノベンジル,ジフェニルメチル,トリフェニルメチル,メトキシフェニルジフェニルメチル,ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表す。〕
で表される化合物とを脱水剤の存在下で反応させ、下式(IV):
【化11】
〔式中R1 及びR2 はそれぞれHであり、R3 は(CH3 )p ,O,CO,CO2 ,S,S2 ,((CH2 )p −CH=CH)q,((CH2 )p −C(CH3 )=CH)q ,((CH2 )r −(CHCH3 )s )t ,CH−((CH 2 ) p −CH 3 )のいずれかを、R4 はベンジル,メトキシベンジル,ニトロベンジル,シアノベンジル,ジフェニルメチル,トリフェニルメチル,メトキシフェニルジフェニルメチル,ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表し、xは1〜4の整数,yは0〜4の整数、p,q,r,s,tは0〜4の整数、Xは塩素,臭素,沃素を表す。〕
で表される化合物を得、当該式(IV)の化合物を下式(V):
【化12】
〔式中R5 はメチレン,エチリデン,トリクロロエチリデン,イソプロピリデン,フェニルエチリデン,シクロペンチリデン,シクロヘキシリデンの加水分解により脱離し得る基又は、ベンジリデンの還元反応または加水分解反応により脱離し得る基を表し、R6 はベンジル,メトキシベンジル,ニトロベンジル,シアノベンジル,ジフェニルメチル,トリフェニルメチル,メトキシフェニルジフェニルメチル,ジメトキシフェニルフェニルメチル基の還元反応により脱離し得る基又は、メトキシメチル,テトラヒドロピラニル,メトキシテトラヒドロピラニル,テトラヒドロフラニル,エトキシエチル,メチルメトキシエチル,イソプロポキシエチル,t−ブチルの加水分解反応により脱離し得る基を表す。〕
で表される化合物と塩基性触媒存在下で反応させ、下式(VI):
【化13】
〔式中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,x又はyは前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式(VI)の化合物のR5 及びR6 基を酸性条件下または還元条件下で、R4 基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【0009】
式(III)で示されるイノシトール1,3,4,5,6−O−ペンタ保護体は、例えば次のようにして製造することができる。
【0010】
酸触媒存在下、イノシトールとケトン又はアルデヒドを有機溶媒中100〜150℃で12〜24時間反応させた後、アルコール溶媒中酸触媒の存在下、室温で24〜36時間加溶媒分解する。
【0011】
得られた1,2−O−ケタール又はアセタール体とハロゲン化ベンジルとを塩基触媒存在下、120〜150℃で5〜10時間反応させた後、酸触媒存在下100〜150℃で5〜10時間加水分解する。
【0012】
得られた1,4,5,6−O−テトラ保護体をハロゲン化ベンジルと共に有機溶媒中、塩基触媒存在下50〜80℃で1〜10時間、ヘキサベンジル体の副生を最小限に抑えるため好ましくは2〜5時間反応させることにより製造することができる。
【0013】
即ち、これを反応式で例示すれば次の通りである。
【0014】
【化14】
本発明において化合物(III)の製造に用いられる酸触媒としては、例えば塩化水素,塩化ホウ素,p−トルエンスルホン酸,酢酸,トリフルオロ酢酸,強酸性イオン交換樹脂等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0015】
上記反応に用いられる塩基触媒としては、例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム等のアルカリ金属塩,ピリジン,トリエチルアミン等のアミン類が好適なものとして挙げられる。
【0016】
上記反応に用いられるケトンとしては、例えばアセトン,シクロペンタノン,シクロヘキサノン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0017】
上記反応に用いられるハロゲン化ベンジルとしては、例えば臭化ベンジル,塩化ベンジル等が好適なのとして挙げられる。
【0018】
上記反応に用いられるアルデヒドとしては、例えばベンズアルデヒド,4−メトキシベンズアルデヒド,2,4−ジメキシベンズアルデヒド,4−ジメチルアミノベンズアルデヒド,2−ニトロベンズアルデヒド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0019】
上記反応において用いられるアルコールとしては、メタノール,エタノール,プロパノール,エチレングリコール等の低級アルコール類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0020】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料,生成物,及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,ヘキサメチルホスホラストリアミド,ヘキサメチルホスホラミド,ジメチルイミダゾリジノン,ベンゼン,トルエン等が好適なものとして挙げられるが、実用上,ジメチルホルムアミド,ベンゼン,トルエンが特に好ましく、これらを適宜組み合わせて用いることにより、反応時間を短縮化し、収率を高めることが可能である。
【0021】
本発明の化合物(IV)は、例えば次のようにして製造することができる。
【0022】
式(II)で示されるハロカルボン酸と式(III)で示される1,3,4,5,6−O−ペンタ保護体とを有機溶媒中、脱水剤の存在下で、20〜50℃で5〜50時間、好ましくは12〜24時間反応させることにより得る。
【0023】
本発明において化合物(IV)の製造に用いられるハロカルボン酸としては、例えば、モノクロロ酢酸,ブロモ酢酸,ヨード酢酸,クロロプロピオン酸,ブロモプロピオン酸,クロロ酪酸,ブロモ酪酸,クロロコハク酸,ブロモコハク酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0024】
上記反応に用いられる脱水剤としては、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド,アゾジカルボン酸ジエチルトリフェニルホスホニウム塩,塩化チオニル,塩化オキザリル等が好適なものとして挙げられるが、p−トルエンスルホニルクロライド,トリフルオロ酢酸無水物,三塩化リン,五塩化リン,オキシ塩化リン,三臭化リン等、他の公知の脱水剤も使用できる。
【0025】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,ヘキサメチルホスホラストリアミド,ヘキサメチルホスホラミド,ジメチルイミダゾリジノン,ピリジン,ジオキサン,テトラヒドロフラン,アセトン,2−ブタノン,ジメトキシエタン,ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル,四塩化炭素,クロロホルム,塩化メチレン等が好適なものとして挙げられるが、実用上、ジオキサン,テトラヒドロフラン,塩化メチレンが特に好ましい。
【0026】
本発明に用いられる化合物(V)は、例えば次のようにして調製することができる。
【0027】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【0028】
得られた5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【0029】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【0030】
【化15】
〔式中Xは、塩素,臭素,沃素を、Rは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物(VI)は、例えば次のようして製造することができる。
【0031】
式(IV)で示されるハロエステルと式(V)で示されるアスコルビン酸3,5,6−O−保護体とを有機溶媒中、塩基触媒存在下20〜50℃で1〜50時間、好ましくは3〜7時間反応させることにより得る。
【0032】
本発明において化合物(VI)の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料,生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ピリジン,ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,ヘキサメチルホスホラストリアミド,ヘキサメチルホスホラミド等が好適なものとして挙げられるが、ジオキサン,テトラヒドロフラン,ジメトキシエタン等のエーテル系溶剤,アセトン,2−ブタノン等のケトン類も使用できる。
【0033】
上記反応において用いられる塩基性触媒としては、重炭酸ソーダ,重炭酸カリ,炭酸ソーダ,炭酸カリ等の炭酸アルカリ,苛性ソーダ,苛性カリ等の水酸化アルカリ、15−クラウン−5−エーテル,18−クラウン−6−エーテル,クリプタント〔2,2,2〕等のクラウンエーテル類、トリエチルアミン,ピリジン,ジメチルアミノピリジン等の脂肪族及び芳香族アミン類等が挙げられるが、特に重炭酸カリウム,18−クラウン−6−エーテル,ジメチルアミノピリジンが好ましく、これらを適宜組み合わせて用いることにより、反応時間を短縮化し、収率を高めることが可能である。
【0034】
本発明の化合物(I)は、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の5,6−O−保護基を常法にしたがい、例えば化合物(VI)を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続き3−O−ベンジル保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0035】
又は、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の3,5,6−O−保護基を常法にしたがい、例えば化合物(VI)を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続きイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0036】
或いは、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の3,5,6−O−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0037】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【0038】
【参考例】
〔参考例1〕 5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の製法
L−アスコルビン酸200gにアセトン900mlを加え懸濁液とした。これに塩化水素飽和アセトン溶液100mlを加え、室温下で5時間攪拌を行った。反応の進行に伴い結晶が析出してきた。この結晶を濾過し、n−ヘキサン/アセトン(7:4)で洗浄すると淡黄色の結晶が200g得られた。さらに、これをアセトン2.5リットルから再結晶すると、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の白色綿状結晶が185g(収率75%)得られた。
【0039】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0040】
融点:208〜210℃(分解)
IR:1667,1757cm-1
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.4(s,6H,−CH3 )、3.0〜4.0(bs,2H,−OH)、4.1(m,3H,O−CH2 −CH−O)、4.5(d,1H,O−CH−C=C,J=2Hz)
〔α〕20 D :+25°(C=1,水)
〔参考例2〕 化合物(V)の製法
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸21.6gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、重炭酸カリウム10.2g及び18−クラウン−6−エーテル1.5gを加えた。これに臭化ベンジル17.1gを加え、室温下で45時間攪拌を行った。
【0041】
反応終了後、反応液に酢酸エチル100mlを加え、水及び飽和食塩水で3回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が15.5g(収率51%)得られた。
【0042】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0043】
融点:105〜106℃
IR:1695,1764cm-1
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.4(s,6H,−CH3 )、3.3(s,1H,−OH),4.1(m,3H,O−CH2 −CH−O)、4.5(d,1H,O−CH−C=C,J=2Hz)、5.5(s,2H,Ph−CH2 −O)、7.2(s,5H,−C6 H5 )
〔α〕20 D :+22°(C=1,メタノール)
〔参考例3〕 化合物(V)の製法
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸8.4gをジメチルホルムアミド40mlに溶解し、炭酸カリウム6.4gを加え氷冷した。これにテトラヒドロフラン5mlに溶解したクロロメチルエーテル3.6gを40分かけて滴下し、さらに室温で3時間攪拌を行った。
【0044】
反応終了後、反応液に酢酸エチル100mlを加え、水及び飽和食塩水で3回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をベンゼンから再結晶すると、5,6−O−イソプロピリデン−3−O−メトキシメチル−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が6.6g(収率66%)得られた。
【0045】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0046】
融点:93〜94℃
IR:1695,1764cm-1
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.4(s,6H,−CH3 )、3.3(s,1H,−OH),3.5(s,3H,CH3 −O)、4.1(m,3H,O−CH2 −CH−O)、4.5(d,1H,O−CH−C=C,J=2Hz)、5.5(s,2H,O−CH2 −O)
〔参考例4〕 DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトールの製法
ディーン・スターク(Dean−Stark)を付した反応器にmyo−イノシトール47.0gおよびシクロヘキサノン410mlをジメチルホルムアミド460mlおよびトルエン100mlに懸濁させた後、10%パラトルエンスルホン酸/ジメチルホルムアミド溶液12mlを添加し、沸騰還流下で11時間攪拌した。途中、2時間おきに10%パラトルエンスルホン酸/ジメチルホルムアミド溶液を12mlづつ4回添加し、生成水(26.5ml)を分離除去した。
【0047】
減圧下溶媒を留去した後、残差をエタノール1リットルに溶解し、不溶物を濾去した。濾液から晶析した結晶を濾別し、1%トリエチルアミン/エタノール溶液で洗浄した後乾燥すると、DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトールの綿状白色結晶が66.6g(収率98%)得られた。
【0048】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0049】
融点:176〜177℃
1H−NMR(D2 O,δ):1.2〜1.7(m,10H,>CC5 H10)、3.2(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.3(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、3.4(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.5(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、3.8(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)
〔参考例5〕 DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトールの製法
DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトール6.3gおよび水酸化カリウム17.9gを塩化ベンジル31.5mlに懸濁させ、沸騰還流下で2時間攪拌した。反応終了後、水50mlを添加し、塩化メチレンで3回抽出した。減圧下溶媒を留去すると、山吹色油状物が21.6g得られた。
【0050】
この油状物を80%酢酸水溶液に溶解し、沸騰還流下4時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残差をトルエン17.5mlに溶解し、攪拌しながらn−ヘキサン50mlを滴下した。晶析した結晶を濾別し、トルエン/n−ヘキサンの混合溶媒で洗浄した後乾燥すると、DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が5.4g(収率83%)得られた。
【0051】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0052】
融点:127〜128℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.4(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.4(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、3.5(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.8(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、4.0(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、4.6〜5.0(m,8H,CH2 Ph)、7.1(s,20H,Ph)
〔参考例6〕 化合物(III)の製法
DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトール10.8gおよび塩化ベンジル3.8gをベンゼン200mlに溶解した後、水酸化ナトリウム10.8gを添加し、沸騰還流下で5時間攪拌した。
【0053】
反応液に水500mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると淡黄色結晶が13.1g得られた。
【0054】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに対し、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)の混液で溶出することにより精製すると、1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が10.0g(収率79%)得られた。
【0055】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0056】
融点:128〜129℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.4(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.4(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.5(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、4.0(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、4.0(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、4.6〜5.0(m,10H,CH2 Ph)、7.1(s,25H,Ph)
【0057】
【実施例】
〔実施例1〕 化合物(IV)の合成
1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール12.6g、ブロモ酢酸3.8gおよび4−ジメチルアミノピリジン1.2gをテトラヒドロフラン100mlに溶解した後、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.9gを添加し、室温下で1時間攪拌した。
【0058】
生成したウレアの結晶を濾別した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると淡黄色液体が10.6g得られた。
【0059】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)の混液で溶出することにより精製すると、2−O−ブロモアセチル−1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が6.8g(収率45%)得られた。
【0060】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0061】
融点:89〜90℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.46(dd,1H,J12=2.44Hz,J16=9.45Hz)、3.48(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、3.50(dd,1H,J32=2.44Hz,J34=9.45Hz)、3.80(t,2H,J61=J65=9.45Hz)、3.82(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.52(dd,1H,OCH2 C=O,J=4.58Hz)、4.6〜5.0(m,10H,CH2 Ph)、5.88(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、7.12(s,25H,Ph)
〔実施例2〕 化合物(VI)の合成
2−O−ブロモアセチル−1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール3.7g,3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸1.8gおよび18−クラウン−6−エーテル1.4gをジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸水素カリウム0.6gを添加し、室温下で48時間攪拌した。
【0062】
生成した臭化カリウムを濾別した後、ベンゼン500mlを加え、水で5回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると黄色液体が2.9g得られた。
【0063】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(5:1)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−2′−O−カルボニルメチル−myo−イノシトール)−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が2.6g(収率55%)得られた。
【0064】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0065】
融点:40〜42℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.48(d,6H,>C(CH3 )2 ,J=12.5Hz)、3.46(dd,1H,J1’2’=2.44Hz,J1’6’=9.45Hz)、3.48(t,1H,J5’4’=J5’6’=9.45Hz)、3.50(dd,1H,J3’2’=2.44Hz,J3’4’=9.45Hz)、3.80(t,1H,J6’1’=J6’5’=9.45Hz)、3.82(t,1H,J4’5’=J4’3’=9.45Hz)、3.97(dq,1H,J6a5 =6.71Hz,J6b5 =8.64Hz、J6a6b=24.3Hz)、4.22(ddd,1H,J54=3.66Hz,J56a =6.72Hz,J56b =8.96Hz)、4.48(d,1H,J45=3.66Hz)、4.52(dd,1H,OCH2 C=O,J=4.58Hz)、4.6〜5.0(m,10H,CH2 Ph)、5.64(d,2H,CH2 Ph,J=7.63Hz)、5.88(t,1H,J2’1’=J2’3’=2.75Hz)、7.12(s,30H,Ph)
13C−NMR(CDCl3 ,δ):22.95,23.71,25.57,25.77,25.86,28.89,30.33,38.69,65.20,66.57,68.11,68.23,72.32,72.43,73.95,74.02,74.73,75.89,75.94,76.07,77.93,78.02,81.22,81.29,82.80,110.27,120.85,127.55,127.67,127.61,127.78,127.80,127.86,127.88,127.92,127.95,128.00,128.06,128.28,128.30,128.36,128.38,128.44,128.59,128.76,135.56,137.39,137.48,137.52,138.45,138.52,155.61,155.61,168.25,168.62
〔実施例3〕 化合物(I)の製法
3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−2′−O−カルボニルメチル−myo−イノシトール)−L−アスコルビン酸1.8gをテトラヒドロフラン15mlに溶解した後、濃塩酸1.5mlを添加し室温下で1.5時間攪拌した。
【0066】
減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると淡黄色液体が2.1g得られた。
【0067】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル/(1:2)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−2′−O−カルボニルメチル−myo−イノシトール)−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が1.7g(収率99%)得られた。
【0068】
融点:40〜42℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.49(dd,1H,J1’2’=2.44Hz,J1’6’=9.45Hz)、3.50(t,1H,J5’4’=J5’6’=9.45Hz)、3.50(dd,1H,J3’2’=2.44Hz,J3’4’=9.45Hz)、3.62(d,2H,J65=6.72Hz)、3.81(dt,1H,J54=3.66Hz,J56=6.72Hz)、3.84(t,1H,J6’1’=J6’5’=9.45Hz)、3.85(t,1H,J4’5’=J4’3’=9.45Hz)、4.52(d,1H,J45=2.44Hz)、4.59(dd,1H,OCH2 C=O,J=2.75Hz)、4.7〜5.0(m,10H,CH2 Ph)、5.64(s,2H,CH2 Ph)、5.89(t,1H,J2’1’=J2’3’=2.75Hz)、7.12(s,30H,Ph)
13C−NMR(CDCl3 ,δ):62.85,66.50,68.36,69.70,72.35,72.41,74.08,75.73,75.90,76.12,76.52,78.04,81.19,81.21,82.83,120.69,127.59,127.67,127.83,127.85,127.91,127.94,128.07,128.31,128.38,128.45,128.67,128.72,135.48,137.44,137.46,138.36,138.46,138.48,156.46,168.40,169.03
上記の3−O−ベンジル−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−2′−O−カルボニルメチル−myo−イノシトール)−L−アスコルビン酸1.9gをメタノール100mlに溶解した後、5%パラジウム−炭素0.2gを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で4時間攪拌した。
【0069】
Pd/C触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メタノールで溶出することにより精製すると、2−O−(2′−O−カルボニルメチル−myo−イノシトール)−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が0.9g(収率100%)得られた。
【0070】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0071】
13C−NMR(DMSO−d6,δ):48.64,51.36,63.36,70.03,71.31,71.87,72.63,72.77,74.86,75.23,95.45,115.57,155.74,169.75
〔実施例4〕
本発明の化合物の保存安定性を以下の如くして評価した。
【0072】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を50%エタノール水溶液に溶かして1%濃度に調整し、その溶液を50℃、14日間保存後ならびに14日間光暴露した試料のUVスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表1に示す。
【0073】
【表1】
〔応用例〕 美白効果試験例
被験者20名のパネラー(女子)の顔面に1日2回、表2記載の処方の化粧水を2カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”,“やや有効”,“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表3に示す。
【0074】
【表2】
【表3】
〔毒性試験〕
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【0075】
すなわち、体重15〜20gのdd系マウス1群10匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例3のアスコルビン酸−イノシトール結合体を用い、通常の飼料に10%添加したものを10g/kg経口投与して72時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後1週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。
Claims (2)
- 下記式(I):
で表される化合物の製造法であって、下記式(II):
で表される化合物とを脱水剤の存在下で反応させ、下式(IV):
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