JPS6213952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬化学および／または化学療法分野の
業者に主な興味のある、新しいしかも有用なベン
ゾイミダゾロン誘導体に関する。さらに詳しく
は、本発明は例えば糖尿病性白内障、網膜症、お
よび神経症の真性糖尿病から生じるある種の慢性
合併症を効果的に制御する能力のゆえに特に有用
である、一連の新規な３−（置換メチル）−２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリンアルカン酸化合物
に関する。 従来、新しくしかもよりすぐれた経口的抗糖尿
病剤を得るために有機薬化学分野の多くの研究者
によつていろいろの試みがなされた。この大部分
は経口経路によつて投与された場合に、例えばグ
ルコースの血糖水準を実質的に高度に低下させる
能力を測定しようとして、特にスルホニル尿素の
領域で各種のこれまでに新しくかつ入手できない
有機化合物の合成および試験に努力が払われてい
る。しかしながら、より新しくしかも一層有効な
抗糖尿病剤の探究において、糖尿病性白内障、神
経症、および網膜症のような糖尿病のある種の慢
性合併症の予防または阻止において、他の有機化
合物の効果についてはほとんど知られていない。
しかしながら、K.Sestanjらの米国特許第3821383
号明細書には１・３−ジオキソ−1H−ベンゾ
〔ｄ・ｅ〕−イソキノリン−２（3H）−酢酸および
その若干の密接関連誘導体のようなある種類のア
ルドース還元酵素阻害剤は、これらの特定の化合
物がそれ自身血糖降下性であることが知られてい
ないが、前記の目的に対して有用であることが開
示されている。これらの特定のアルドース還元酵
素阻害剤はすべて人体中においてグルコースおよ
びガラクトースのようなアルドース類のソルビト
ールおよびガラクチトールのような相当するポリ
オール類への還元の調整に主として関与する酵素
アルドース還元酵素の活性を阻害することによつ
て機能する。このようにしてガラクトース血症患
者の水晶体中のガラクチトールおよび各種の糖尿
病患者の水晶体、網膜、末しよう神経系およびじ
ん臓中のソルビトールの望ましくない蓄積は防止
されるか、またはさもなければ場合により減少さ
れる。この結果、眼の水晶体中のポリオールの存
在によつて、白内障が生じてそれに伴つて水晶体
の透明性が損われることが非常に多いということ
は当業界において既知であるため、これらの化合
物は眼に関する合併症を含めてある種類の慢性糖
尿病合併症を制御するためのアルドース還元酵素
阻害剤として確かに価値がある。 本発明により、全く驚くべきことに糖尿病患者
中に生じるある種類の慢性合併症の制御に対する
アルドース還元酵素阻害剤として治療に用いる場
合に各種の新規な３−（置換メチル）−２−オキソ
−１−ベンゾイミダゾリンアルカン酸化合物は極
めて有用であるということが今や分かつた。さら
に詳しくは、本発明の新規な化合物はすべて式 〔式中、ＸおよびX¹は単独にそれぞれ水素または
塩素であり、Ｙは直鎖または分枝鎖中に１乃至３
個の炭素原子を有するアルキレン基、Ｚはナフチ
ルメチル基、アルキル部分に３個までの炭素原子
を有するフエニルアルキル基およびベンゾイルメ
チル基、およびアルキル部分に３個までの炭素原
子を有する環置換フエニルアルキル基および環置
換ベンゾイルメチル基（ここで各環はフエニル部
分に２個までの置換基を有し、該置換基は、塩
素、低級アルキル基および低級アルコキシ基から
なる群から選ばれる）からなる群から選ばれる〕 の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリンアルカン酸、およびその低級アルキル
エステル、および前記の酸と薬理学的に受容し得
る陽イオンとの塩基塩からなる群から選ばれる。
これら新規な化合物はすべて強力なアルドース還
元酵素阻害剤であり、従つて各種の糖尿病患者の
水晶体および末しよう神経中のソルビトール蓄積
を著しく減少するかまたは抑制さえも行う能力を
有する。 これに関連して特に興味深いものは、それぞれ
３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン酢酸、３−（ｐ−メチルベンジル）−２−オキ
ソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸、３−（ｐ−ク
ロルベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン酢酸、３−（ｐ−メトキシベンジル）−２−
オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸、３−
（３・４−ジクロルベンジル）−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリン酢酸、３−（２・４−ジクロ
ルベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン酢酸、３−（α−ナフチル）メチル−２−オ
キシ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸、３−（β−
ナフチル）メチル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸、３−ベンジル−５・６−ジクロル
−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸、３
−（３・４−ジクロルベンジル）−５・６−ジクロ
ル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸、
α−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プロピオン酸お
よびβ−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン〕−プロピオ
ン酸のような本発明の代表的かつ好ましい構成員
化合物である。これらの特定の化合物はすべてそ
のアルドース還元酵素活性阻害に関して極めて強
力であり、従つて糖尿病患者の水晶体および坐骨
神経中のソルビトール水準およびガラクトース血
症患者の水晶体中のガラクチトール水準を全く実
質的に高度に低下させるのに極めて有効である。 本発明の新規化合物の製造に用いられる方法に
より、式 （式中、Ｘ、X¹およびＹはすべて先に定義された
通りで、Ｒは低級アルキル基） の適当に置換された２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリンアルカン酸エステルを式 ZHal （式中Ｚは最終生成物に対する構造式中に先に定
義された通りで、Halは塩素、臭素またはヨウ素
の何れかである） を有する選ばれた適当な有機ハロゲン化物、すな
わち、アラルキルハロゲニドまたはアロイルハロ
ゲニドと反応させる。この特定の反応は通常アル
カリ金属水素化物アルカノレートまたはアミドあ
るいは場合によりアルカリ金属−アルキルまたは
アリール化合物のような塩基性縮合剤の存在下に
行い、そして普通は反応不活性の極性有機溶媒中
において、好ましくは本発明の目的のために手近
のＮ・Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカンアミ
ドの１種を用いて行われる。これに関連して、好
ましい溶媒としては、明らかにＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジエチルホルムアミド、
Ｎ・Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）ホルムアミド、Ｎ・
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ・Ｎ−ジエチルア
セトアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−プロピオンアミ
ドなどがある。一般に、実質的に等モル量の反応
体および試薬を用いる、すなわち未置換ベンゾイ
ミダゾロン出発物質に関して約0.80乃至約1.25モ
ルのハロゲン化物試薬を用い、そして反応は約５
℃乃至約35℃の範囲内の温度において約15分乃至
約２時間行われる。実際には、普通この反応は室
温において通常１時間より短い時間に行われる。
この反応に必要な塩基性縮合剤はすべて弱酸性３
−未置換−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン
アルカン酸エステルと塩を生成するに十分強力で
あり、しかも反応条件下において有機分子を分解
させないように十分弱い先に列挙されたアルカリ
金属塩基の種類から選ばれる。このような塩基性
縮合剤としては、明らかに例えばナトリウム メ
チラートおよびカリウム第三ブトキシドのような
ナトリウム低級アルカノレートおよびカリウム低
級アルカノレート、ナトリウムアミド、リチウム
アミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、ならびに水素化ナトリウム、水素化リチウ
ム、および水素化カリウムがある。 本発明の方法に関する操作における変更は単に
相当する２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリンア
ルカン酸エステルの適当な２−アルカリメタロ塩
から出発して、次いで塩基性縮合剤不存在下に前
記の所望の有機ハロゲン化物をもつて処理するこ
とを含む。しかしながら、この変更は、用いるア
ルカリ金属塩が実際に前記全工程の途中にまずそ
の場で生成する限り化学よりもむしろ事実上操作
の変更である。しかしながら、時には、特に所望
の出発物質が容易に手近にあるならばいわゆる代
わりの経路がさらに容易でしかも好都合であるこ
とが分かる。 これらの方法の何れかによつて、すなわち本発
明の方法により製造された有効な生成物はこの特
定の内容に関して、当業者に既知の任意の数の標
準技術を用いることによつて何れの場合において
も本質的に同じである反応混合物から容易に回収
される。例えば、反応混合物を水中に注ぎ、それ
によつて所望のベンゾイミダゾロン最終生成物を
前記水溶液から容易に晶出させるかまたは少なく
とも沈殿させる。次いで、所望ならば、適当な溶
媒から好ましくはメタノール、エタノール、およ
びイソプロパノールのような低級アルカノールの
１種を用いて再結晶させることよりさらに精製で
きる。 前記のように製造された低級アルキル３−（置
換メチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ンアルカン酸エステルの相当する本発明の遊離酸
最終生成物への変換は最も便利な方法、すなわち
好ましくは室温における希アルカリ水溶液および
反応に対するアルコール性溶媒媒質を用いて古典
的ケン化経路を経る加水分解を行い、次いで鉱酸
または有機酸の何れかを用いて通常の方法におい
て酸性化することにより、容易に実施され、所望
の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリンアルカン酸最終生成物を生成する。次
いで後者の生成物を易回収性の沈殿の形で反応混
合物から容易に単離し、さらに実際必要と思われ
るならば適当な溶媒から、好ましくはエタノール
のような低級アルカノールを用い、そしてよりま
れには酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物を用いて
再結晶することにより精製することができる。 本発明の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリンアルカン酸の未置換アミド誘
導体は例えば相当する酸クロリドを塩基性条件下
においてアンモニアで処理し、次いで通常の方法
でアミド最終生成物を単離するような標準の操作
を用いて容易に製造される。他方、本発明の一般
的反応操作すなわち本発明の方法に前記されたよ
うに製造された低級アルキルエステルはまた単に
相当する遊離酸を、有機化学の従来の操作により
酸触媒の存在下に選ばれた適当なアルコールと縮
合させることにより代わりの方法で容易に得るこ
とができる。 本発明の新規な３−（置換メチル）−２−オキソ
−１−ベンゾイミダゾリンアルカン酸化合物の製
造に必要な出発物質は、大部分既知の化合物であ
るか、またはさもなければこの出発物質は有機化
学の従来の方法によつて一層容易に入手し得る物
質から出発して、当業者により容易に合成でき
る。例えば、２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ン酢酸エチルエステルはJ.Davollらにより
「Journal of the Chemical Society、ｐ・314、
（1960）」に報告されている既知の化合物である
が、５・６−ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾ
イミダゾリン酢酸エチルエステルは前記参考文献
に記載の同様な一般的操作を用いて、４・５−ジ
クロル−ｏ−フエニレンジアミンから出発して容
易に得られる。他方、高級２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリンアルカン酸エステル、すなわち前
記構造式中のＹがメチレン基以外である出発化合
物は、下記の本明細書の実験の部に若干詳細に記
載されている有機合成の古典的方法を用いて、相
当する既知の１−イソプロピレン−２−オキソベ
ンゾイミダゾール化合物から最もよく製造される
（例えば、製造ＢおよびＣをそれぞれ参照された
い）。 本発明中において前記薬剤的に受容し得る塩基
塩の製造に試薬として用いられる化学塩基は例え
ば３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン酢酸のような本文中に記載の３−（置換メ
チル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリンア
ルカン酸最終生成物と無毒の塩を生成するもので
ある。これらの特定の無毒塩基の塩は特性として
投与される広範囲の用量にわたつて本質的に無毒
であると言われる。これらの陽イオンの例として
はナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマ
グネシウムなどの陽イオンがある。これらの塩
は、単に前記の３−（置換メチル）−２−オキソ−
１−ベンゾイミダゾリンアルカン酸化合物を所望
の薬理的に受容し得る陽イオンの水溶液をもつて
処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下
において蒸発乾固することによつて容易に製造で
きる。あるいはまた、これらの塩は前記酸性化合
物の低級アルカノール性溶液を所望のアルカリ金
属アルコキシドと一緒に混合し、次いで得られた
溶液を前記と同様の方法で蒸発乾固することによ
つて製造してもよい。何れの場合においても、反
応の完了および所望の最終生成物に関して最大の
生成収率を確保するために、化学量論量の試薬を
用いなければならない。 前記のように、本発明の３−（置換メチル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリンアルカン酸最
終生成物はすべて糖尿病患者中の水晶体ソルビト
ール水準を統計的に有意な程度に減少させる能力
のために、慢性糖尿病合併症の制御用アルドース
還元酵素抑制剤として治療用途に容易に応用され
る。例えば本発明の代表的なかつ好ましい薬剤で
ある３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸は何ら有毒な副作用の実質的な徴候
を示すことなく、それぞれ2.5mg．／Kg．乃至25
mg．／Kg．の範囲の用量水準において経口投与経
路によつて投与された場合に一貫して糖尿病ラツ
ト中のソルビトール水準の生成を著しく高度に制
御する、すなわち抑制することができる。本発明
の他の化合物もまた同様の結果を生じる。さら
に、本発明の本明細書中に記載の化合物は投与さ
れた患者に何ら著しく厄介な薬理的副反応を起こ
すことなく、本発明の目的に手近な経口または非
経口投与経路の何れかによつて投与することがで
きる。一般に、治療される患者の体重および状態
および選ばれた特定の投与経路によつて必然的に
変更されるが、これらの化合物は普通１日体重の
Kg当たり約0.25mg乃至約25mgの範囲の用量で投与
される。 本発明の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリンアルカン酸最終生成物の糖尿
病患者の治療に対する使用に関して、これらの化
合物は前記の経路の何れかにより、単独または薬
剤的に受容し得る担体と組み合せて投与でき、そ
してこのような投与は単一および複数回投与の両
者において行うことができることに留意された
い。さらに詳しくは、本発明の化合物は多種類の
異なつた剤形で投与できる、すなわちこれらの化
合物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ
錠、硬質キヤンデー、散剤、噴霧剤、水性懸濁
剤、注射し得る溶剤、エリキシル剤、シロツプ剤
などの形で各種の薬剤的に受容し得る不活性担体
と組み合せてもよい。このような担体としては、
固定希釈剤または付形剤、無菌水性媒質および各
種の無毒有機溶媒などがある。さらにこのような
経口薬剤製剤はまさにこのような目的に対して普
通に用いられる型の各種の薬剤によつて適当に甘
味づけおよび／または着香できる。一般に、本発
明の治療的に有用な化合物はこのような剤形で、
全組成物の約0.5乃至約90重量％の範囲の濃度水
準、すなわち所望の単位用量を与えるに十分な量
で存在する。 経口投与の目的で、クエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、およびリン酸カルシウムのような各
種の付形剤を含有する錠剤をデンプンおよび好ま
しくはばれいしよまたはタピオカデンプン、アル
ギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のような各種
の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、しよ糖、ゼ
ラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共に
用いることができる。さらに、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような潤滑剤は錠剤製造の目的に極めて有用で
あることが多い。また同様な種類の固体組成物は
軟らかくおよび硬く充てんしたゼラチンカプセル
剤中に充てん剤として用いてもよく、またこれに
関連した好ましい物質としては高分子量ポリエチ
レングリコールがある。経口投与に対して水性懸
濁液および／またはエリキシルが望ましい場合、
この中の本質的な有効成分は種々の甘味剤または
着香剤、色素または染料、および所望ならば乳化
剤および／または懸濁剤も同様に、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
れらの各種の同様な組み合せのような希釈剤と一
緒に組み合せてもよい。 非経口投与の目的に対しては、先に列挙した相
当する水溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩の無菌水溶液と同様にごま油または落花生
油またはプロピレングリコール水溶液中のこれら
特定の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリンアルカン酸の溶液を用いてもよ
い。このような水溶液は必要ならば適当に緩衝さ
れ、そして液状希釈剤はまず十分な食塩水または
グルコースをもつて等張性としなければならな
い。これらの特定の水溶液は特に静脈内、筋肉
内、皮下、および腹こう内の注射の用途に特に適
している。これに関して、用いられる無菌の水性
媒質はすべて当業者に周知の標準技術によつて容
易に得ることができる。さらにまた、原則的に本
発明の目的に手近に適した、眼に適下投与できる
適当な眼用の溶液によつて前記ベンゾイミダゾロ
ン化合物を投与することができる。 慢性糖尿病合併症制御用の薬剤としての本発明
の化合物の活性は、下記の標準生物的および／ま
たは薬理的試験、すなわち (1) 単離されたアルドース還元酵素の酵素活性を
阻性する能力の測定、 (2) 急性ストレプトゾトシン誘発すなわち糖尿病
ラツトの坐骨神経中のソルビトール蓄積を減少
させるかまたは抑制する能力の測定、 (3) 慢性ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの
坐骨神経および水晶体中の既に上昇したソルビ
トール水準を逆転させる能力の測定、 (4) 急性ガラクトース血症ラツトの水晶体中のガ
ラクチトール生成を防止するかまたは抑制する
能力の測定、および (5) 慢性ガラクトース血症ラツトの白内障生成を
遅延させそして重度の水晶体不透明度を減少さ
せる能力の測定 の１種またはそれ以上にうまく合格する能力によ
つて求められる。 製造Ａ ５・６−ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリン酢酸エチルエステルを、J.Davollらに
よつて「Journal of the Chemical Society、
ｐ・314、（1960）」に記載の操作によつて、この
特定の場合に４・５−ジクロル−ｏ−フエニレン
ジフアミンから出発して製造した。この生成物は
エチルエステルとして純粋な形で単離され、271
乃至273℃（分解）において融解した。 分析値 C₁₁H₁₀Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 45.69、Ｈ 3.49、Ｎ 9.69。 実測値 Ｃ 45.68、Ｈ 3.74、Ｎ 9.66。 製造Ｂ 10ml．の乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中
に溶解した348mg．（0.002モル）の１−イソプロ
ペニル−２−オキソベンゾイミダゾール
「Journal of the Chemical Society、ｐ・309
（1960）」からなる、十分にかくはんされている溶
液に、室温において（〜25℃）鉱油中に分散した
96mg．（0.002モル）の50％水素化ナトリウムを加
えた。さらに室温において15分かくはん後、362
mg．（0.002モル）の２−ブロムプロピオン酸エチ
ルを加え、その後得られた混合物をこの同じ温度
に保持しながら30分かくはんした。この工程が完
了すると、使用ずみ反応混合物を水中に注ぎ、次
いで酢酸エチルをもつて抽出し、続いて無水硫酸
マグネシウム上で一緒にした有機抽出物を乾燥し
た。ろ過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発に
よる溶媒の除去後、油性残留物が得られた。この
残留物を続いてエタノール中に溶解し次いで1.0
ml．の20Ｎ硫酸水溶液をもつて処理した。得られ
た混合物を次いで３時間還流し、そして最後に減
圧下においてほぼ乾固まで蒸発した。このように
して得られた残留物を次いで酢酸エチル中に溶解
し、そして新しい１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液および最後に水をもつて別々に順次洗浄
した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過し、次いで減圧下にろ液から溶媒を
蒸発後、最後に残留物として油の形で308mg．（66
％）純粋なα−（２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン）プロピオン酸エチルエステルが得られ
た。この純粋な生成物を続いて176乃至178℃にお
いて融解する相当の酸に加水分解すると共に質量
分析によつて特性確認を行つた。 製造Ｃ 200ml．の乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し
た1.7ｇ．（0.01モル）の１−イソプロペニル−２
−オキソベンゾイミダゾール「Journal of the
Chemical Society、ｐ・308（1960）」からなる
溶液を室温において作製し、次いで1.0ml．の
Triton Ｂ（Milwaukee、WisconsinのAldrich
Chemical Company、Inc.の水酸化ベンジル ト
リメチル アンモニウムの登録商標名）の存在下
に1.0ｇ．（0.01モル）の酢酸エチルをもつて処理
した。生成した混合物を次いで２時間還流し、最
後に減圧下にほぼ乾固まで蒸発して残留物を得
た。続いて、後者の物質を酢酸エチル中に溶解
し、十分水洗し、続いて無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。ろ過による乾燥剤の除去および減圧
下蒸発による溶媒の除去後、新しい残留物を得、
この残留物を続いて100ml．のエタノール中に溶
解し、次いで５ml．の20Ｎ硫酸水溶液をもつて処
理した。後者の酸性混合物を室温（〜25℃）にお
いて40時間放置した。この工程が完了すると、使
用ずみの反応混合物を減圧下にほとんど乾固まで
蒸発し、次いで得られた残留物を酢酸エチルに溶
解した。後者の溶液を新しい水および希重炭酸ナ
トリウム水溶液でそれぞれ別々に順次洗浄し、次
いで普通の方法で無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、最後に透明な乾燥ろ液を得た。次いでこのろ
液を減圧濃縮して所望の生成物を残留物として得
た。後者をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから
再結晶して融点93乃至97℃の純粋なβ−（２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリン）プロピオン酸エ
チルエステル1.58ｇ．（68％）を得た。この純生
成物を続いて質量分析により特性確認した。 実施例 １ 20ml．の乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中
に溶解した、「Journal of the Chemical
Society、ｐ・314（1960）」のJ.Davollらによつ
て記載の操作により製造した880mg．（0.004モ
ル）の２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルからなる、十分にかくはんされて
いる溶液に、鉱油中に分散した184mg．（0.004モ
ル）の50％水素化ナトリウムを室温（25℃）にお
いて加えた。さらに室温において15分かくはん
後、684mg．（0.004モル）の臭化ベンジルを加
え、その後得られた混合物をこの同じ温度に保ち
ながら30分間かくはんした。 この工程が完了すると、使用ずみ反応混合物を
徐々に300ml．の水中に注いで、沈殿した固体を
続いて吸引ろ過によつて集め、十分に水洗し、次
いで恒量まで風乾した。この粗物質を次いでエタ
ノールから再結晶して融点122乃至124℃の純粋な
３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン酢酸エチルエステル535mg．（43％）を得た。 分析値 C₁₈H₁₈N₂O₃として 計算値 Ｃ 69.66、Ｈ 5.84、Ｎ 9.03。 実測値 Ｃ 70.03、Ｈ 5.90、Ｎ 9.26。 実施例 ２ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび370
mg．（0.02モル）のα−ブロム−ｐ−キシレンを
反応させた以外は実施例１に記載の操作を前記と
同様のモル比率を用いて繰り返して、融点103乃
至105℃の純粋な３−（ｐ−メチルベンジル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエ
ステル510mg．（79％）を得た。 分析値 C₁₉H₂₀N₂O₃として 計算値 Ｃ 70.35、Ｈ 6.22、Ｎ 8.64。 実測値 Ｃ 70.20、Ｈ 6.27、Ｎ 8.54。 実施例 ３ 880mg．（0.004モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび640
mg．（0.004モル）の塩化ｐ−クロルベンジルを反
応させた以外は実施例１に記載の操作を前記と同
様のモル比率を用いて繰り返して、融点134乃至
137℃の純粋な３−（ｐ−クロルベンジル）−２−
オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエス
テル1.03ｇ．（75％）を得た。 分析値 C₁₆H₁₃Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 60.57、Ｈ 4.14、Ｎ 8.85。 実測値 Ｃ 60.55、Ｈ 4.35、Ｎ 8.86。 実施例 ４ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび313
mg．（0.002モル）の塩化ｐ−メトキシベンジルを
反応させた以外は実施例１に記載の操作を前記と
同様のモル比率を用いて繰り返して、融点123乃
至125℃の、純粋な３−（ｐ−メトキシベンジル）
−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチ
ルエステル510mg．（75％）を得た。 分析値 C₁₉H₂₀N₂O₄として 計算値 Ｃ 67.04、Ｈ 5.92、Ｎ 8.23。 実測値 Ｃ 67.29、Ｈ 6.14、Ｎ 8.15。 実施例 ５ 2.2ｇ．（0.01モル）の２−オキソ−１−ベンゾ
イミダゾリン酢酸エチルエステルおよび1.95ｇ．
（0.01モル）の塩化３・４−ジクロルベンジルを
反応させた以外は実施例１に記載の操作を前記と
同様のモル比率を用いて繰り返して融点124乃至
126℃の純粋な３−（３・４−ジクロルベンジル）
−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチ
ルエステル1.72ｇ．（45％）を得た。 分析値 C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 57.00、Ｈ 4.25、Ｎ 7.39。 実測値 Ｃ 56.67、Ｈ 4.17、Ｎ 7.46。 実施例 ６ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび319
mg．（0.002モル）の臭化２・４−ジクロルベンジ
ルを反応させた以外は実施例１の操作を前記と同
様のモル比率を用いて繰り返して融点124乃至126
℃の純粋な３−（２・４−ジクロルベンジル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエ
ステル382mg．（50％）を得た。 分析値 C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 57.00、Ｈ 4.25、Ｎ 7.39。 実測値 Ｃ 56.46、Ｈ 4.11、Ｎ 7.19。 実施例 ７ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび353
mg．（0.002モル）の１−クロルメチル−ナフタレ
ンを反応させた以外は実施例１に記載の操作を前
記と同様のモル比率を用いて繰り返して融点113
乃至116℃の純粋な３−（α−ナフチル）メチル−
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチル
エステル340mg．（47％）を得た。ジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶後の分析試料は116
乃至118℃で融解し、さらに質量分析によつて特
性確認を行つた。 実施例 ８ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび353
mg．（0.002モル）の２−クロルメチル−ナフタレ
ンを反応させた以外は実施例１に記載の操作を前
記と同様のモル比率を用いて繰り返して油として
単離した583mg．（81％）の３−（β−ナフチル）
メチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢
酸エチルエステルを得た。 実施例 ９ 440mg．（0.002モル）の２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよび447
mg．（0.002モル）の２・2′・4′−トリクロル−ア
セトフエノンを反応させた以外は実施例１に記載
の操作を前記と同様のモル比率を用いて繰り返し
て380mg．の粗生成物を得た。次いで酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン（２：１容積比）を溶出剤とし
て用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーによつて後者の物質を精製して、黄かつ色固
体として純粋な３−（２・４−ジクロルベンゾイ
ルメチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ン酢酸エチルエステル146mg．（18％）を得た。次
いでこの生成物を質量分析によつて特性確認を行
つた。 実施例 10 210mg．（0.0007モル）の、製造Ａに記載の操作
により製造した５・６−ジクロル−２−オキソ−
１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルおよ
び120mg．（0.0007モル）の臭化ベンジルを反応さ
せた以外は実施例１に記載の操作を前記と同様の
モル比率を用いて繰り返して、粗３−ベンジル−
５・６−ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸エチルエステルを得、続いてこれを
そのままで以後の精製を何ら必要とせずに次の反
応工程、すなわち下記実施例24に記載の相当する
酸への加水分解に用いた。 実施例 11 240mg．（0.0008モル）の５・６−ジクロル−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエ
ステルおよび134mg．（0.00083モル）の塩化ｐ−
クロルベンジルを反応させた以外は実施例１に記
載の操作を前記と同様のモル比率を用いて繰り返
して所望の最終生成物として３−（ｐ−クロルベ
ンジル）−５・６−ジクロル−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルを得た。 実施例 12 289mg．（0.001モル）の５・６−ジクロル−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエ
ステルおよび195mg．（0.001モル）の塩化３・４
−ジクロルベンジルを反応させた以外は実施例１
に記載の操作を前記と同様のモル比率を用いて繰
り返して、ｎ−ヘキサンから再結晶後融点149乃
至152℃の３−（３・４−ジクロルベンジル）−
５・６−ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸エチルエステル309mg．（69％）を得
た。さらに酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶
後分析試料は152乃至154℃において融解した。 分析値 C₁₈H₁₄Cl₄N₂O₃として 計算値 Ｃ 48.24、Ｈ 3.15、Ｎ 6.25。 実測値 Ｃ 48.29、Ｈ 3.30、Ｎ 6.33。 実施例 13 製造Ｂに記載の操作によつて製造した300mg．
（0.0013モル）のα−（２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリン）−プロピオン酸エチルエステルおよ
び254mg．（0.0013モル）の塩化３・４−ジクロル
ベンジルを反応させた以外は実施例１に記載の操
作を、前記と同様のモル比率を用いて繰り返し
て、所望の最終生成物としてα−〔３−（３・４−
ジクロルベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリン〕−プロピオン酸エチルエステルを得
た。 実施例 14 製造Ｃに記載の操作によつて製造した、702
mg．（0.003モル）のβ−（２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン）−プロピオン酸エチルエステル
および585mg．（0.003モル）の塩化３・４−ジク
ロルベンジルを反応させた以外は実施例１に記載
の操作を前記と同様のモル比率を用いて繰り返し
て、所望の最終生成物としてβ−〔３−（３・４−
ジクロルベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリン〕プロピオン酸エチルエステルを得
た。 実施例 15 実施例１に記載のように製造し、10mlのエタノ
ールに溶解した425mg．（0.0014モル）の３−ベン
ジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルからなる溶液を、1.4ml．の１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液および２ml．の水で処理
した。室温（〜25℃）において30分かくはん後、
塩基化した水性反応混合物を５ml．の水で希釈
し、次いで３Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。このよ
うにして得られた沈殿した固体を、次いで吸引ろ
過により進めて、十分水洗し、恒量まで風乾し
て、融点200乃至203℃の純粋な３−ベンジル−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸345mg．
（88％）を得た。エタノールから再結晶後の分析
試料の融点は200乃至202℃であつた。 分析値 C₁₆H₁₄N₂O₃として 計算値 Ｃ 68.07、Ｈ 5.00、Ｎ 9.93。 実測値 Ｃ 68.20、Ｈ 5.13、Ｎ 9.96。 実施例 16 実施例２に記載のように製造した、440mg．
（0.00136モル）の純粋な３−（ｐ−メチルベンジ
ル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルを３−ベンジル−２−オキソ−１
−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの代わ
りに加水分解反応における基質として使用した以
外は、前記と同様のモル比率を用いて、実施例15
に記載の操作を繰り返した。この特定の場合に、
相当する最終生成物、融点196乃至198℃の３−
（ｐ−メチルベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾ
イミダゾリン酢酸が得られた。純粋な生成物の収
量は370mg．（92％）に達した。 分析値 C₁₇H₁₆N₂O₃として 計算値 Ｃ 68.90、Ｈ 5.44、Ｎ 9.46。 実測値 Ｃ 68.50、Ｈ 5.28、Ｎ 9.39。 実施例 17 実施例３に記載のように製造した680mg．
（0.00215モル）の純粋な３−（ｐ−クロルベンジ
ル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルを、３−ベンジル−２−オキソ−
１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの代
わりに、加水分解反応における基質として使用し
た以外は、前記と同様のモル比率を用いて、実施
例15に記載の操作を繰り返した。この特定の場合
に、相当する最終生成物、融点201乃至203℃の３
−（ｐ−クロルベンジル）−２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸が得られた。純粋な生成物の
収量は415mg（66％）に達した。 分析値 C₁₆H₁₃Cl₄N₂O₃として 計算値 Ｃ 60.67、Ｈ 4.14、Ｎ 8.85。 実測値 Ｃ 60.55、Ｈ 4.35、Ｎ 8.86。 実施例 18 実施例４に記載のように製造した340mg．
（0.001モル）の純粋な３−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルを、３−ベンジル−２−オキソ−
１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの代
わりに加水分解反応における基質として使用した
以外は、前記と同様のモル比率を用いて、実施例
15に記載の操作を繰り返した。この特定の場合に
おいて、相当する最終生成物、融点200乃至202℃
の３−（ｐ−メトキシベンジル）−２−オキソ−１
−ベンゾイミダゾリン酢酸が得られた。純粋な生
成物の収量は112mg．（36％）に達した。 分析値 C₁₇H₁₆N₂O₄・O.25H₂Oとして 計算値 Ｃ 64.44、Ｈ 5.26、Ｎ 8.84。 実測値 Ｃ 64.16、Ｈ 4.99、Ｎ 8.72。 実施例 19 実施例５に記載のように製造した379mg．
（0.001モル）の純粋な３−（３・４−ジクロルベ
ンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン
酢酸エチルエステルを、３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステル
の代わりに加水分解反応における基質として使用
した以外は、前記と同様のモル比率を用いて、実
施例15に記載の操作を繰り返した。この特定の場
合に、相当する最終生成物、融点183乃至185℃の
３−（３・４−ジクロルベンジル）−２−オキソ−
１−ベンゾイミダゾリン酢酸が得られた。純粋な
生成物の収量は255mg．（73％）に達した。 分析値 C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 55.15、Ｈ 3.70、Ｎ 7.57。 実測値 Ｃ 54.88、Ｈ 3.63、Ｎ 7.59。 実施例 20 実施例６に記載のように製造した350mg．
（0.00092モル）の純粋な３−（２・４−ジクロル
ベンジル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ン酢酸エチルエステルを、３−ベンジル−２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステ
ルの代わりに加水分解反応の基質として使用した
以外は、前記と同様のモル比率を用いて、実施例
15に記載の操作を繰り返した。この特定の場合
に、相当する最終生成物、融点210乃至212℃の３
−（２・４−ジクロルベンジル）−２−オキソ−１
−ベンゾイミダゾリン酢酸が得られた。純粋な生
成物の収量は203mg．（63％）に達した。 分析値 C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 54.72、Ｈ 3.45、Ｎ 7.98。 実測値 Ｃ 55.05、Ｈ 3.89、Ｎ 7.74。 実施例 21 実施例７に記載の操作により製造した300mg．
（0.00083モル）の３−（α−ナフチル）−メチル−
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチル
エステルを３−ベンジル−２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの代わりに加
水分解反応における基質として使用した以外は、
前記と同様のモル比率を用いて、実施例15に記載
の操作を繰り返した。この特定の場合に、相当す
る最終生成物、融点208乃至210℃の３−（α−ナ
フチル）メチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン酢酸が得られた。純粋な生成物の収量は
145mg．（53％）に達した。 分析値 C₂₀H₁₆N₂O₃として 計算値 Ｃ 72.28、Ｈ 4.85、Ｎ 8.43。 実測値 Ｃ 72.10、Ｈ 5.00、Ｎ 8.30。 実施例 22 実施例８に記載の操作により製造した583mg．
（0.00162モル）の３−（β−ナフチルメチル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエ
ステルを３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾ
イミダゾリン酢酸エチルエステルの代わりに、加
水分解反応における基質として使用した以外は前
記と同様のモル比率を用いて、実施例15に記載の
操作を繰り返した。この特定の場合に、相当する
最終生成物、融点209乃至211℃の３−（β−ナフ
チル）メチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン酢酸が得られた。純粋な生成物の収量は124
mg．（23％）に達した。 分析値 C₂₀H₁₆N₂O₃として 計算値 Ｃ 72.28、Ｈ 4.85、Ｎ 8.43。 実測値 Ｃ 71.96、Ｈ 4.95、Ｎ 8.34。 実施例 23 実施例９に記載の操作により製造した、146
mg．（0.00036モル）の純粋な３−（２・４−ジク
ロルベンゾイルメチル）−２−オキソ−１−ベン
ゾイミダゾリン酢酸エチルエステルを、３−ベン
ジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルの代わりに加水分解反応の基質と
して使用した以外は、前記と同様のモル比率を用
いて、実施例15に記載の操作を繰り返した。この
特定の場合に、相当する最終生成物、融点230乃
至230℃（分解）の３−（２・４−ジクロルベンゾ
イルメチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン酢酸が得られた。純粋な生成物の収量は29
mg．（21％）に達した。 分析値 C₁₇H₁₂Cl₂N₂N₂O₄・O.5H₂Oとして 計算値 Ｃ 52.59、Ｈ 3.37、Ｎ 7.29。 実測値 Ｃ 52.81、Ｈ 3.39、Ｎ 7.22。 実施例 24 実施例10に記載の操作により、得られた粗３−
ベンジル−５・６−ジクロル−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの全収量
を、３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸エチルエステルの代わりに、加水分
解反応の基質として用いた以外は、前記と同様の
モル比率を用いて、実施例15に記載の操作を繰り
返した。この特定の場合に、相当する最終生成
物、融点211乃至213℃の３−ベンジル−５・６−
ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン
酢酸が得られた。純粋な生成物の収量は135mg．
（55％）に達した。 分析値 C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₃・O.5C₂H₅OHとして 計算値 Ｃ 54.55、Ｈ 4.04、Ｎ 7.48。 実測値 Ｃ 54.03、Ｈ 3.98、Ｎ 7.63。 実施例 25 実施例11に記載の操作により得られた単離した
３−（ｐ−クロルベンジル）−５・６−ジクロル−
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチル
エステルの全収量を、３−ベンジル−２−オキソ
−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルの
代わりに加水分解反応の基質として使用した以外
は、前記と同様のモル比率を用いて、実施例15に
記載の操作を繰り返した。この特定の場合に、相
当する最終生成物、融点213乃至216℃（分解）の
３−（ｐ−クロルベンジル）−５・６−ジクロル−
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸が得ら
れた。純粋な生成物の収量は63mg．（20％）に達
し、後者の物質を次いで質量分析により特性確認
した。 実施例 26 実施例12に記載の操作により製造した、250
mg．（0.00067モル）の３−（３・４−ジクロルベ
ンジル）−５・６−ジクロル−２−オキソ−１−
ベンゾイミダゾリン酢酸エチルエステルを、３−
ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン
酢酸エチルエステルの代わりに加水分解反応の基
質として使用した以外は、前記と同様のモル比率
を用いて、実施例15に記載の操作を繰り返した。
この特定の場合に、相当する最終生成物、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンから再結晶後融点212乃至214
℃の３−（３・４−ジクロルベンジル）−５・６−
ジクロル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン
酢酸が得られた。純粋な生成物の収量は170mg．
（72％）に達した。 分析値 C₁₈H₁₄Cl₄N₂O₃として 計算値 Ｃ 45.74、Ｈ 2.40、Ｎ 6.67。 実測値 Ｃ 45.56、Ｈ 2.62、Ｎ 6.71。 実施例 27 実施例13に記載の操作によつて得られた、単離
したα−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２
−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン〕−プロピオ
ン酸エチルエステル生成物の全収量を、３−ベン
ジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
エチルエステルの代わりに加水分解反応の基質と
して使用した以外は、前記と同様のモル比率を用
いて、実施例15に記載の操作を繰り返した。この
特定の場合に、相当する最終生成物、融点176乃
至178℃のα−〔３−（３・４−ジクロルベンジ
ル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プ
ロピオン酸が得られた。純粋な生成物の収量は23
mg．（５％）に達した。 分析値 C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 55.90、Ｈ 3.86、Ｎ 7.67。 実測値 Ｃ 55.88、Ｈ 3.93、Ｎ 7.68。 実施例 28 実施例14に記載の操作により得られた、単離し
たβ−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２−
オキソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プロピオン酸
エチルエステル生成物の全収量を、３−ベンジル
−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸エチ
ルエステルの代わりに加水分解反応の基質として
使用した以外は、前記と同様のモル比率を用い
て、実施例15に記載の操作を繰り返した。この特
定の場合に、相当する最終生成物、融点169乃至
171℃のβ−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プロピオ
ン酸が得られた。純粋な生成物の収量は366mg．
（34％）に達した。 分析値 C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₃として 計算値 Ｃ 55.90、Ｈ 3.86、Ｎ 7.67。 実測値 Ｃ 56.04、Ｈ 4.01、Ｎ 7.68。 実施例 29 実施例15に記載の操作により製造し、100ml．
のエタノール中に溶解した3.1ｇ．（0.01モル）の
純粋な３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイ
ミダゾリン酢酸からなる溶液を乾燥塩化水素ガス
をもつて飽和し、次いで得られた混合物を約４時
間還流する。この工程が完了すると、減圧下に蒸
発して溶媒を除き、次いで残留物に飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えることによつてアルカリ性
にする。次いで得られた溶液をジエチルエーテル
で抽出し、続いて一緒にしたエーテル抽出物を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し次いでろ過する。ろ
過により乾燥剤を除きそして常法により溶媒を除
いて後、固体結晶性残留物の形で粗エステル生成
物を得る。後者の物質をエタノールから再結晶し
て、すべての点において先に実施例１において得
られた生成物と同一の純粋な３−ベンジル−２−
オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸のエチルエ
ステルを得る。 実施例 30 メタノールがエタノールの代わりに用いた試薬
であり、３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾ
イミダゾリン酢酸のメチルエステルが得られた相
当する最終生成物である以外は実施例29に記載の
操作を繰り返す。 同様の方法で、また単に各個々の場合にエタノ
ールの代わりに選ばれた適当なアルコールを用い
て、３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリン酢酸のｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−アミル、イソアミ
ル、およびｎ−ヘキシルエステルを同様に製造す
る。 実施例 31 実施例28に記載の操作により製造したβ−〔３
−（３・４−ジクロルベンジル）−２−オキソ−１
−ベンゾイミダゾリン〕プロピオン酸を３−ベン
ジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリン酢酸
の代わりに手近な目的のために用いた出発物質で
ある以外は実施例29に記載の操作を繰り返す。こ
の特定の場合に、得られた相当する最終生成物は
β−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プロピオン酸の
エチルエステルである。 実施例 32 ３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン酢酸を等モル量の水酸化ナトリウムを含有
する水中に溶解し、次いでこの混合物を凍結乾燥
することによつて、前記化合物のナトリウム塩を
製造する。この方法においては、酸の所望のアル
カリ金属を水に易溶性の非晶性粉末の形で得る。 実施例 33 ３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダ
ゾリン酢酸を等モル量の水酸化カルシウムを含有
する水中に溶解し、次いでこの混合物を凍結乾燥
することによつて前記化合物のカルシウム塩を製
造する。 処方１ 下記の物質を下記の重量割合で ３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾ
リン−酢酸 ………50 クエン酸ナトリウム ………25 アルギン酸 ………10 ポリビニルピロリドン ………10 ステアリン酸マグネシウム ………５ 一緒にブレンドすることによつて乾燥固体医薬
組成物を製造する。 この乾燥化合物を十分にブレンドした後に、得
られた混合物から各錠剤が200mg．の有効成分を
含有するような大きさで錠剤を押抜く。また、同
様の方法で、各場合に単に適当量のベンゾイミダ
ゾロン化合物を用いることによつてそれぞれ25、
50、および100mg．の有効成分を含有する他の錠
剤を製造する。 処方２ 下記の物質を下記の重量割合で β−〔３−（３・４−ジクロルベンジル）−２−オ
キソ−１−ベンゾイミダゾリン〕プロピオン酸
………50 炭酸カルシウム ………20 ポリエチレングリコール、平均分子量4000
………30 一緒に組み合せることによつて乾燥固体医薬組
成物を製造する。 このようにして製造した乾燥固体混合物を次い
で、すべての点で完全に均一な粉末生成物を得る
ように十分にかくはんする。次に各カプセルが
250mg．の有効成分を与えるように各場合に十分
な量の物質を用いてこの医薬組成物を含有する軟
質弾力性の硬く充てんしたゼラチンカプセル剤を
製造する。 試験例 １ 実施例15乃至24および26乃至28に記載の下記の
３−（置換メチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミ
ダゾリンアルカン酸最終生成物について、「the
Journal of Biological Chemistry Vol.240、
p.877（1965）」に記載のS.Haymanらの操作によ
り、米国特許第3821383号明細書に記載のK.
Sestanjらによる改良操作を用いてアルドース還
元酵素活性を低下または阻害する能力を、10^-4M
の濃度水準においてそれぞれ試験した。各場合
に、用いた基質は子牛水晶体から得られた部分精
製アルドース還元酵素であつた。各化合物につい
て得られた結果は個々の選ばれた濃度水準
（10^-4M）についてその酵素活性（％）の％阻害
率で以下に表してある。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ＸおよびX¹は単独にそれぞれ水素または
   塩素であり、Ｙは直鎖または分枝鎖中に１乃至３
   個の炭素原子を有するアルキレン基、Ｚはナフチ
   ルメチル基、アルキル部分に３個までの炭素原子
   を有するフエニルアルキル基およびベンゾイルメ
   チル基、およびアルキル部分に３個までの炭素原
   子を有する環置換フエニルアルキル基および環置
   換ベンゾイルメチル基（ここで各環はフエニル部
   分に２個までの置換基を有し、該置換基は塩素、
   低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる
   群から選ばれる）からなる群から選ばれる〕 の３−（置換メチル）−２−オキソ−１−ベンゾイ
   ミダゾリンアルカン酸およびその低級アルキルエ
   ステル、および該酸と薬理学的に受容し得る陽イ
   オンとの塩基塩からなる群から選ばれる化合物。 ２ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがメチレン
   基であり、Ｚがナフチルメチル基である、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがメチレン
   基であり、Ｚがアルキル部分に３個までの炭素原
   子を有するフエニルアルキル基である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ４ Ｚがベンジル基である、特許請求の範囲第３
   項に記載の化合物。 ５ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがメチレン
   基であり、Ｚがアルキル部分に３個までの炭素原
   子を有する環置換フエニルアルキル基である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ Ｚがｐ−クロルベンジル基である、特許請求
   の範囲第５項に記載の化合物。 ７ Ｚが２・４−ジクロルベンジル基である、特
   許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ８ Ｚが３・４−ジクロルベンジル基である、特
   許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ９ Ｚがｐ−（低級アルキル）ベンジル基であ
   る、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 １０ Ｚがｐ−メチルベンジル基である、特許請
   求の範囲第９項に記載の化合物。 １１ Ｚがｐ−（低級アルコキシ）ベンジル基で
   ある、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 １２ Ｚがｐ−メトキシベンジル基である、特許
   請求の範囲第１１項に記載の化合物。 １３ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがメチレ
   ン基であり、Ｚがベンゾイルメチル基である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがメチレ
   ン基であり、Ｚが環置換ベンゾイルメチル基であ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５ Ｚが２・４−ジクロルベンゾイルメチル基
   である、特許請求の範囲第１４項に記載の化合
   物。 １６ ＸおよびX¹が別個にそれぞれ塩素、Ｙが
   メチレン基でありＺがアルキル部分に３個までの
   炭素原子を有するフエニルアルキル基である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７ Ｚがベンジル基である、特許請求の範囲第
   １６項に記載の化合物。 １８ ＸおよびX¹が別個にそれぞれ塩素、Ｙが
   メチレン基であり、Ｚがアルキル部分に３個まで
   の炭素原子を有する環置換フエニルアルキル基で
   ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９ Ｚがｐ−クロルベンジル基である、特許請
   求の範囲第１８項に記載の化合物。 ２０ Ｚが３・４−ジクロルベンジル基である、
   特許請求の範囲第１８項に記載の化合物。 ２１ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがエチレ
   ン基であり、Ｚがアルキル部分に３個までの炭素
   原子を有する環置換フエニルアルキル基である、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２ Ｚが３・４−ジクロルベンジル基である、
   特許請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２３ ＸおよびX¹がそれぞれ水素、Ｙがエチリ
   デン基であり、Ｚがアルキル部分に３個までの炭
   素原子を有する環置換フエニルアルキル基であ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２４ Ｚが３・４−ジクロルベンジル基である、
   特許請求の範囲第２３項に記載の化合物。