KR900008108B1

KR900008108B1 - 퀴논 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR900008108B1
Application number: KR1019830003123A
Authority: KR
Inventors: 신지 테라오; 요시다까 마끼
Original assignee: 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤; 구라바야시 이꾸시로
Priority date: 1982-07-09
Filing date: 1983-07-08
Publication date: 1990-10-31
Also published as: EP0103361A1; CA1196003A; DE3362008D1; EP0103361B1; KR840005421A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴논 화합물의 제조방법

본 발명은 약체 또는 그의 중간체로서 유용한 신규 퀴논 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

더 특별하게는, 본 발명은 하기 일반식(Ia)의 퀴논 화합물 또는 그의 히드로퀴논형 화합물, 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염의 제조방법애 관한 것이다

식중 R은 메틸 또는 메톡시이고, Y는 포르필, 카르복실,2∼5 탄소원자를 가진 알콕시카르브닐, 카르바모필, 알킬본자체가 1∼4탄소원자를 가진 모노- 또는 디-알킬 카르바모일, 또는 카르바모일옥시메틸이다.

상기 퀴논 화합물(Ia)의 히드로쿼논형 화합물은 하기 일반식(Ib)로 표시된다.

식중 R 및 Y는 상술한 바와 같다.

상기 일반식(Ia) 및 (Ib)에 있어서, Y로 표시되는 2∼5탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르브닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르브날 및t-부톡시카르보닐이다. 알킬분자체가 1∼4탄소원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬카르바모일은 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디에틸카르바모일 또는 디에필카르바모일이다.

본 발명에 의해 제공되는 화학물 중에서 Y가 카르복실기인 화합물은 본 발명의 목적을 수행하는데 바람직하다. 더우기 메틸기는 R의 바람직한 종류이다.

본 발명의 화합물 중에서 Y가 카르복실인 화합물(Ia) 및 (Ib)는 약학적으로 수용할 수 있는 염의 형태로 취해질 수 있다. 약학적으로 수용할 수 있는 염의 예로는, 소듬염, 포타슘염 등과 같은 알칼리금속염이있다.

본 발명의 화합물(Ia) 및 (Ib)는 예를들면 일반식(1I)의 화합물을 탈보호함으로써 제조될 수 있다.

식중 R 및 Y는 상기와 같고, R^l은 1∼3 탄소원자를 가진 알킬, 벤질, 메톡시메틸 또는 테트라히드로피라닐이다. 즉 화합물(Ia)는 R¹이 1∼3 탄소원자를 가진 알킬 또는 벤질인 화합물(II)를 산화적 탈알킬화 함으로써 수득될 수 있으며 이에 벤젠환의 탈보호 및 산화가 일어난다. 또한 화합물(Ib)는 R¹이 메톡시에틸또는 테트라히드로피라닐인 화합물(n)를 가용매분해함으로써 수득될 수 있으며 이때 탈보호가 일어난다.

R¹이 1∼3 탄소원자를 가진 암킬 또는 벤질인 화합물(II)의 산화적 탈알킬화는 예를들어 2가의 은 화합물(예를를어, AgO) 또는 세륨 화합물 [예를들어, Ce(NH4)2 (NO3)6]을 사용하여 수행된다. 그러므로, 화합물(II)는 물 또는 수성유기용매(예를들어 디옥산, 아세트니트릴)에서 AgO-필산과 반응하거나, 상술한 용매에서 피리딘-2.6-디카르복실산, 괴리딘-2,6-디카르북실산 N-산화물 또는 피리딘-2,4,6-트리카르복실산의 존재하 AgO 또는 암모늄 세륨(IV) 질산염과 반응한다. 산화제의 양은 보통 화합물(II)의 몰당2∼3몰이다. 반응온도는 일반적으로 약 -10'C∼+30℃, 바람직하게는 약 -5℃∼+10℃이다. 반응시간은 보통 30분∼1시간이다.

R¹이 에톡시메틸 또는 데트라히드로피라닐인 화합물(I1)의 가용매 분해는 화합물(II)를 에탄올, 애탄올,디옥산, 아세토니트릴, 물 및 이들 용매의 혼합물의 존재하 무기산(염산, 황산 둥), 유기황산(에탄술폰산,p-를루엔술본산, 칼포술폰산 등)과 같은 산과 접촉시킴으로써 수행된다. 산의 양은 보통, 화합물(II)의 몰망 0.005∼0.1몰이다. 반응온도는 보통 0。∼60℃이며, 반응시간은 보통 1∼5시간이다.

화합물(Ia)중에서, 일반식(Ia-A)의 화합물은 일반식(lII)의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.

(식중 Y¹은 포르밀 또는 카르복실기이고, R은 상기와 같다.) 이 산화 반응은 알콜을 알데히드 또는 카르복실산으로 전환하는데 이용되는 공지의 방법에 의해 수행된다. 그러므로, 예를들어, 크를산 무수물-황산,크롬산 무수물-피리딘 등을 사용하는 산화방법은 카르복실 화합물의 제조에 유리하며, 활성 이산화 망간,N-클로로숙신아미드-디에틸설파이드 또는 -테트라히드로티오펜을 사용한 산화 방법은 포르밀 화합물의 제조에 적당하다. 크롭산 무수물에 의한 산화는 0∼1O℃의 온도범위로 아세톤 또는 아세톤 수용액에서 수행하는 것이 바람직하다. 포르밀 화합물의 제조에 있어, 무수큘로로포를 또는 무수메틸렌 쿨로라이드는 일반적으로 사용되는 용매이며, 활성 이산화망간이 사용될때 반응은 -20℃∼실온에서 수행될 수 있다.

화합물(Ia)중에서, 일반식(Ia-B)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 카르바모일화 시킴으로써 제조될수있다.

(식중 Y²는 카르바모일옥시메틸이고, R은 상기와 같다)

이 반응은 일반적으로 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 용매의 존재 또는 부재하 화합물(III)을 트리플루오로아세트산 및 포타슘 시아네이트와 반응시킴으로써 수행된다. 포타슘 시아네이트는 보통화합물(III)의 몰당 1∼2몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 보통 10∼40℃이며, 반응시간은 보통 1∼5시간이다.

화합물(Ia)중에서, 일반식(Ia-C)의 화합물은 일반식(Ia-D)의 화합물을 에스테르화 함으로써 제조될수 있다.

(식중 Y³는 2∼5탄소원자를 가진 알콕시 카르보닐기이며, R은 상기와 같다). 이 반응은 화합물(Ia-D)를 알콜 및 티오닐클로라이드와 반응시킴으로써 수행된다. 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올,벤질알콜이다. 알콜은 보통 화합물(Ia-D)의 몰당 10∼100몰의 양으로 사용되며, 티오닐클로라이드는 보통 화합물(Ia-D)의 몰당 10∼20몰의 양으로 사용된다. Y³가 메톡시 카르보닐인 화합물(Ia-C)는 화합물(Ia-D)를 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에서, 디아조메탄은 보통 화합물(Ia-D)의 몰당 1∼2몰의 양으로 사용된다. 에스테르화 반응은 0℃∼실온의 온도에서 1∼24시간 동안 수행된다.

화합물(Ia)중에서 일반식(Ia-E)의 화합물은 일반식(Ia-D)의 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

(식중 Y⁴는 카르바모일 또는 알킬 분자체가 1∼4 탄소원자를 가진 모노- 또는 디-알킬카르바모일이며, R은 상기와 같다).

이 반응은 보통 화합물(Ia-D)를 시클로헥실 카르보디이미드(DCC)와 또는 팹티드의 합성에 보통 사용되는 활성 에스테르와 반응시킴으로써 수행된다. 사용된 DCC 또는 활성 에스테르의 양은 보통 화합물(Ia-D)의 몰당 1∼1.5몰의 범위이다. 반응온도는 보통 -10℃∼실온이며, 반응시간은 보통 l∼10시간이다.

일반식(Ib)의 히드로퀴논 화합물은 일반식(Ia)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 보통 에테르, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세트니트릴, 또는 물과 이들 용매중 하나의 혼합물과 같은 용매중에서 수행퇸다. 이 반응에서, 소듐 히드로실파이트 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 비교적 온화한 환원제가 사용된다. 사용된 환원제의 양온 화합물(Ia)의 몰당 2∼5몰이다. 반응온도는 10℃∼실온의 범위이다. 또한 이반응은 괄라듐카본 또는 플라티늠 산화물을 사용한 촉매적 환원에 의해 수행된다. 이 경우에,반응의 완결은 화합물(Ia)가 1당량의 수소를 흡수할때 생기는 색의 변화 즉 황색 또는 오랜지색이 무색으로 변화하는 것에 의해 알 수 있다.

본 발명의 퀴논 화합물(la) 및 히드로퀴논 화합물(Ib)는 생리적인 조건에서 서로 전환되기 때문에 약학적으로 동등한 것으로 간주된다. 화학적 관점에서, 히드로퀴논 화합물(Ib)는 산화될 수 있으므로, 퀴논화합물(Ia)의 형태로 바람직하게 취급될 수 있다. 히드로퀴논 화합물(Ib)은 보호기를 공지의 방법(예를들어 에테르화, 벤질화, 아실화)에 의해 히드록실기에 도입함으로써 상기 화합물(II)와 같은 안정한 형태로 전환될 수 있다.

이와같이 생성된 퀴논화합물(Ia) 및 이에 상응하는 히드로퀴논 화합물(Ib)는 공지의 분리 및 정제방법(예를들어, 크로마토그래피, 증류, 결정화)에 의해 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물(Ia) 및 (Ib)는 리놀레산, 리놀렌산, 디호모-T-리놀랜산, 아라키돈산 및 에이코사펜타에노산과 같은 풀리불포화 지방산(PUFAs)의 대사 특히 리폭시게나아제계 및 시클로옥시게나아제계에 중요한 영향을 미친다. 그러므로 화합물(Ia) 및 (Ib)는 즉각적인 과민 반응에 전 생리적 역할을 하는 것으로 공지된 SRS-A(아낙필락시스의 느린 반응물질)의 생산을 방해하며, 동시에 5-히드로퍼옥시 에이코사테트라에노산(5-HPETE)및 5-히드록시에이코사테트라에노산(5-HETE)의 생성을 방해한다.

5-HPETE의 전구체는 아라키돈산이며,5-HPETE는 인체백헐구, 쥐의 결합조직 등의 리폭시게나아제에 의해 제조된 히드로퍼옥시 지방산의 하나이며 SRS-A(류코트리앤)의 중요한 중간체이다. [Proc.Natl Acad.Sci.U.S.A vol.76,4275페이지(l979)].

본 발명의 화합물의 특징은 생체의 대사계의 측사슬 탄소원자의 수가 거의 감소되지 않는 것이므로 생체에서 긴시간 동안 남아 있을 수 있으며, 따라서 플라스마에서 유효한 양의 농도를 오랫동안 유지할 수 있다.

PUFA 대사향상작용, 특히 히드로퍼옥시 지방산 생산방해(항상화제)작용 또는 SRS-A 생산 방해작용으로 인해, 본 발명의 화합물(Ia) 및 (Ib)는 포유동물에서 항천식, 항알레르기, 고혈압, 동맥경화중회복,죽상경화증회북, 현소판응집회복, 신장, 대뇌 및 심장혈관계향상, 항궤양, 이뇨, 면역조절 및 박테리아 감염방지 작용과 같은 다양한 생리적 작용을 나타내며, 기관지천식, 알레르기증, 고혈압, 대뇌현전등, 국소빈현심근경색중, 관상장애, 죽상경학증, 면역결핍 및 프로스타그란딘 및 트롬복산 생합성조절기능장애 등의 치료 또는 예방을 위한 항천식, 항알레르기, 항고혈압, 항궤양, 이뇨, 항혈전, 대뇌순환향상, 관상혈관향상, 면역조절, 박태리아감염 방지촉진 및 프로스타그란딘-트롬복산대사 향상제와 같은 약제로써 널리 이용된다.

본 발명의 화합물은 독성이 낮으므로, 공지의 약학적으로 수용할 수 있는 담체, 부형제 등과 혼합되어 제조된 약학적체제 [예를들어 정제, 캡슐(소프트캡슐 및 미세캡슐 포함), 용액, 주사약, 좌약]의 형태로 경구 또는 비경구 경로로 안전하게 투여될 수 있다. 투여량은 치료부의, 투여경로, 중세 및 다른 요인에 따라 변화될 수 있다. 이 화합물을 고혈압 또는 기관지 천식의 치료를 위해 성인에게 경구 투여할때, 일회 약 0.2∼25m9/k9체중, 바람직하게는 약 0.5-10mg/k9체중을 하루에 3번 투여하는 것이 좋다.

본 발명에 따른 제조방법을 위해 사용되는 출발물질(n) 또는 (III)은 예를들면 일본국 특허출원 공개번호56-154433(고카이) 및 일본국 특허출원 공개번호 57-109739에 기재된 방법 또는 그의 변형에 의해 제조될수있다.

하기의 실시예 및 실험은 본 발명을 더욱 상세히 설명하고 있으며, 본 발명을 한청짖지는 않는다.

실시예 1

존스시약(60mI)를 40m1의 아세톤 녹인 2.6Ig의 알콜(1II)의 빙냉 및 교반용액에 15분이상 적가한다. 적가한 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 물(30ml)를 반응 혼합물에 가하고, 아세톤을 강압하 유거한다. 에틸아세테이트(50ml)를 잔류물에 가하여 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 또 염화나트륨 수용액으로 세척한후 50ml의 탄산수소나트룸 수용액을 유기층에 가하여 생성물을 수층으로 이전한다.수층을 분리하여 묽은 염산으로 산성화하고 60mI의 이소프로필 에테르로 추출한다. 이소프로필 에테르층을 물 및 염파나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이소프로필 에테르를 강압하 유거하고 잔류물은 용리액으로서 이소프로필 에테르를 사용한 실리카겔컬럼 크로마트그래피하여 2.28g(84%)의 필요한 카르복실산 화합물을 얻는다(표 1의 Ia-3, R=CH₃, Y=COOH)

실시예2

20ml의 디클로로메탄에 녹인 0.33g의 알콜(III)(R=CH₃)용액에,2.09의 활성 이산화망간을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응의 완결후, 이산화망간을 여거하고, 디클로로메탄을 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피(용리액 이소프로필에테르-헥산)하여 0.29g(90%)의 필요한 알데히드 화합물(표 1의 Ia-1, R=CH₃, Y=CHO)을 얻는다.

실시예3

툴루엔(30ml)를 3.26g(10밀리몰)의 알콜(lII)(R=CH₃) 및 2.43g(30밀리몰)의 시안화칼륨의 혼합물에 가하고, 혼합물에 실온에서 교반한다. 여기에 3.76g(33믿리몰)의 트리풀루오로아세트산을 10분 이상 적가한다. 적가후, 혼합물을 35∼40℃에서 4시간 동안 교반한다. 이소프로필 에테르(60mI) 및 물(50ml)를 반응혼합물에 가한다. 불용성물질은 셀라이트를 통해 여거하고, 유기층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 [용리액 이소프로필에테르-에틸아세테이트(4 1)]로 정제하여 카르바모일 에스테르 화합물(Ia-7)을 얻는다. 수율은2.57g(7%, 이소프로필 에테르로 재결정)이다.

또 다른 카르바모일 에스테르 화합물(Ia-8)을 상기와 같은 방법에 의해 알콜(lII)(R=CH₃)로부터 제조한다.

실시예 4

실시예 1에서 얻어진 카르복실산 Ia-3(R=CH₃,Y=COOH) 0.30g을 5m1의 에틸에테르에 녹인 용액에 출발 카르복실산(Ia-3)이 더이상 검출되지 않을때까지 에틸에테르에 녹인 디아조메탄의 용액을 가한다.반응 완결후, 에틸에테르를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:이소프로필 에테르-헥산)에 의해 정제하여 0.30g(96%)의 필요한 카르복실산 메틸에스테르(Ia-5,R=CH₃,Y=CO₂CH₃)를 얻는다.

실시예 5

실시예 1에서 얻어진 300mg의 카르복실산 화합물(Ia-3)을 5m1의 메틸렌콜로라이드에 녹인 용액에 150mg의 2-티아졸린-2-티을 및 200mg의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간고반한다. 이 혼합물에 60mg의 이소드로필아민을 가하고, 생성된 혼합물을 같은 반응 조건에서 2시간 동안 교반한다. 결정성 침전을 여거하고, 여과액을 수세한후 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 이소프로필 에테르-에틸아세데이트를 사용한 실리카켈컬럼 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분휙을 모아 농축하여 필요한 쿼논학합물(Ia-1O)을 얻는다. 상기 화합물의 물리적 성질 및기타 특성 표 1에 기재되어 있다.

이소프로필아민 대신 암모니아를 사용하여 상기방법과 같은 방법으로 다른 퀴논화합물(la-9)를 얻는다.

상기 실시예와 같은 방법 또는 그의 변형에 의해 얻어진 화합물이 그의 물리적 성질과 함꼐 표 1(A,B)에 기재되어 있다.

[표 1]

실시예 6

에테르(5ml)에 녹인 0.34g(1.0밀리몰)의 2,3,5-트리메틸-6-(11-카르북시운데카-5,l0-디이닐) -1,4-벤조퀴논(I a R=CH₃, Y-COOH) 용액에 물(4ml)에 녹인 소듐 히드로실파이트(0.35g,2.Q밀리를)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에테르 층을 취하여 염화나트륨으로 포화된 수용액으로 세척한다.

에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 0.28g의 2,3,5-트리메틸-6-(1l-가르복시운데카-5,10-디이닐)-1,4-히드로퀴논(Ib R=CH₃, Y=COOH)를 백색 결정으로 얻는다. 융점87-89℃.

실시예 7

실시예 6과 비슷한 방법에 의해, 융점이 90-92℃인 0.26g의 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,l0-디이닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논(Ib:R=CH₃, Y=CH₂OCONH₂)의 백색 결정을 0.33g(1.0밀리몰)의 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논(Ia : R=CH3, Y=CH₂OKONH₂)으로 부터 얻는다.

실시예 8

실시예 1과 비슷한 방법에 의해,3.56g(10밀리몰)의 1-(12-히드록시도데카-5,10-디이닐) -2,5-디에톡시-3,4,6-트리메필벤젠(II R=R'=CH₃, Y=CH₂OH)을 크롬산-황산으로 산화하여,12.62g의 1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸-6-(11-카르복시운데카-5,10-디이닐) 벤젠을 유성물질로서 얻는다. 아세토니트릴(40ml) 및 물(20ml)의 혼합용매에 상기에서 얻어진 2.60g(7.0밀러몰)의 화합물 및 3.80g(7.0×3밀리몰)의 2,6-디카르복시피리딘 N-옥사이드를 용해시키고, 용액을 얼음으로 냉각하면서 교반한다. 50%아세토니트릴(60ml)에 녹인 세릭 암모늄 나이트레이트(11.4g,7.0×3밀리몰)의 빙냉용액을 상기 용에에 30분 이상 적가하고 상기와 같은 조건에서 30분간 및 실온에서 30분간 교반한다. 반응 완결 후, 불용성인 것은 여거하고, 아세도니트릴은 강압하 유거한다 잔류룰에 이소므로필 에데르(100ml) 및 물(20ml)를 가하여추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륩 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 계속해서 건조시킨 후, 감압하유기용메를 유거한다. 잔류물을 이소프로필에데르 에틸아세데이트(98 2∼95·5)로 전개시킨 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하여 2.10g의 2,3,5-트리메틸-6-(11-카르복시운데카-5,10-디 이닐) -1,4-벤조 퀴논을 얻는다. 융점 49∼51(11-카르복시운데카-5,10-디 이닐) -1,4-벤조

실시예 9

300mg의 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이녈)-3,5,6-트리메틸-1,4-비스-(2-테트라히드라피라닐옥시 벤젠의 메탄올성 용액(5ml)에 0.05g의 장뇌 술폰산을 가하고, 혼합물을 질소대기하 3시간 동안방치한다.

반응 완결 후, 용매를 증발시키고, 에테르를 잔류물에 가한다.

에테르 층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로재결정하여 105mg의 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논을 얻는다. 융점 90-92℃

참고예 1

무수메틸렌 클로라이드(5ml)에 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논(186mg,0.5밀리몰)을 용해시킨다.이 용액에 디히드로피란(100m9) 및 장뇌술폰산(5m9)을 가한다.

혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 약 1m1로 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카곌컬럼에 크로마트그래피한다. 이소프로필 에테르를 사용하여 전개시켜 벤젠(250mg)을 유성물질로서 얻는다.

실시예 10

실시예 8과 비슷한 방법에 의해,2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이닐)-3,5,6-트리메틸벤젠(200mg)을 산화적 탈메틸화한다. 반응 혼합물을 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피한다.이 소프로필 에테르로 재결정하여 2-(12-카르바모일옥시도데카-5,10-디이닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논(120mg)을 얻는다. 융점 56∼57℃

실시예11

약학적 조성의 예

A) 캡슐

모든 물질을 혼합하여 젤라틴 캡슐에 채운다.

B) 소프트 캡슐

(1) 및 (2)의 혼합용액을 제조하여 공지의 방법으로 소프트 캡슐에 채운다.

(C) 정제

모든 물질을 혼합하고 정제학 기구로 압축하여 공지의 방법에 따른 정제를 제조한다.

실험1

SRS-A 발생 및 방출에 대한 방해효과

본 발명에 따라 얻어진 화합물을 오렌지 및 무어의 방법에 의해 SRS-A의 발생 방해효과를 분석한다[J.Immuno1,116권,393페이지(1976)] 시험 화합물 및 항원(난백 알부민)을 항원으로씨의 난백 알부민으로감광화된 기니피그의 폐만편(하트러 스트레인, 숫컷 및 암컷, 무게 300-3509)에 동시에 가한다. 이 경우에 발생 및 방출된 SRS-A의 량을 브로콜허스트의 방법에 의해 측정한다[J Physlo1,151권,416∼435몌이지(1960)] 표2에 나타난 바와같이, 본 발명의 화합물은 저농도로 SRS-A의 발생 및 방출을 강력히 방해한다.

[표 2]

실험2

RBL-1 세포에서의 5-리폭사게나아제 생산의 방해

RBL-1 세포(쥐의 호염기성 백혈세포)(107 세포)를 0.5m1의 MCM(결합조칙 세포 메질)에 현탁시키고,시험용액(0 5m1의 MCM,50μg의 아라키돈산,10μg A-23187 및 10-6M 또는 10-5M 퀴논 화합물 함유)을가한 후, 혼합물을 37℃에서 20분간 배양한다. 4m1의 에탄올 및 1,4-디에톡시-2-메틸-3-(3-메톡시프로필)나프탈렌(내부묘준)을 가하고, 혼합물을 잘 흔돈후, 실온에서 10분간 방치하고 1분당 2,000 회전 속도로 10분간 원심분리한다. 상증액을 수집하여 감압하 약 200μl로 농축한다. 고수울 액체 크로마토그래피[CH₃CN(1500) -CH₃OH(500) -물(1100) -아세트산(2), 암모니아 수용액으로 pH를 5.6으로 맞춤를] 위한 혼합용매를 농축물에 가하여 1m1가 되게 한다. 이 용액중 200μ1를 액체 크로마토그래피하여 5-HETE(5-히드록시에 이고사테트라에노산) 을 분석 한다.

5-HETE 생산의 방해율(IE)는 (1-b/a)×l00으로 표시되며, 이때 a는 퀴논 화합물이 없는 (비교)/현용액의 내부표준 피이크에 관한 피이크 높이 또는 면적이며, b는 퀴논화합물 항유 시험용액의 내부표 피이크에 관한 피이크 높이 또는 면적이다.

[표 3]

Claims

일반식(II)의 화합물을 탈보호 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 히드로퀴논형의 제조방법.

(식중 R은 메틸 또는 메톡시이고, Y는 포르밀, 카르복실,2-5탄소원자를 가진 알콕시 카르보닐, 카르바모일, 앝킬 분자체가 1∼4탄소원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 또는 카르바모일옥시메틸이며,R1은 1-3탄소원자를 가진 알킬, 벤질, 메톡시메틸 또는 테트라히드로피라닐이다.)
일반식(m)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 일빈식(Ia-A)의 화합물의 제조방법.

(식중, R은 메틸 또는 메톡시이고, Y¹는 포르밀 또는 카르복실이다.)
일반식(Ⅲ)의 화합물을 카르바모일화시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia-B)의 화합물의 제조방법.

(식중 R은 메틸 또는 메톡시이고, Y2는 카르바모일옥시메틸이다)
일반식(Ia)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ib)의 화합물의 제조방법.

(식중 R은 메틸 또는 메톡시이고, Y는 포르밀, 카르복실,2∼5탄소원자를 가진 알콕시 카르브닐, 카르바일, 알킬 분자체가 1∼4탄소원자를 가진 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 또는 카르바모일옥시에틸이다)