JPH0322993A - 水溶性ｌ−チロシン誘導体およびｌ−チロシン誘導体の製造方法 - Google Patents
水溶性ｌ−チロシン誘導体およびｌ−チロシン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規な水溶性Ｌ−チロシン誘導体およびし−
チロシン誘導体の製造方法に関する．〔従来技術と解決
すべき課題〕 Ｌ−チロシンは人間にとって重要なアミノ酸である．Ｌ
−チロシンを利用する生合成経路の一つは、人体の皮フ
内でのメラニンの形或に至る経路である． し−チロシンの美容用品での使用例は，米国内ではおよ
そ１５年前に遡る．これら初期の使用例では、アミノ酸
を外用的に与えることによりメラニン生合戒を刺激し、
これによって，白い肌に自然な色素形成をもたらすこと
が目的とされた．この方法によれば、日光から自然に身
を守ることが期待できた． 現在，メラニン形或を刺激する日光浴用品ではＬ−チロ
シンのこの性質がよく利用されている．しかし、し−チ
ロシンは，どんな溶媒にも、たとえナトリウムやカリウ
ム、アミンあるいは強塩基との塩のかたちでも、中性域
のｐＨ｛ｆｌ！では、わずかにしか溶けないという欠点
を有している．このため、その使用は目立って制限され
る． したがって、皮フの障壁を通り抜け、なおかつ皮フの中
で代謝可能なし−チロシンに転化しつる水溶性し−チロ
シン誘導体が得られれば有用であろう．この目的は本発
明により達成することができる．〔発明の構成〕 より特定して言えば、本発明は、次の一般式を有するこ
とを特徴とする新規なＬ−チロシン誘導体に関する： （ここで、Ｒ″はＬ−マリルまたはＬ−ラクチル基、Ｒ
２は一〇〇．−ＯＮ．メトキシ、エトキシまたはアミノ
基であって、Ｍはアルカリ金属を表わす．）これまでの
ところ、上記一般式で８２が−ＯＨまたは−ＯＮ基であ
って、Ｍがアルカル金属、特にナトリウムかカリウムで
ある誘導体が好ましい．本発明はまた、上記一般式Ｉで
Ｒ１がＬ−マリル、Ｌ−ラクチル，Ｌ−グルタミルまた
はし−アスパルチル基で、Ｒ３が一〇｝１、−０１１１
、メトキシ、エトキシまたはアミノ基（ここでＭはアル
カリ金属を意味している）であるし−チロシン誘導体の
製造方法であって、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ一乳酸、し−グル
タミン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびこれらの塩から選
ばれる酸または塩と水性媒体中、し−チロシンのエチル
エステル、メチルエステル、およびアミドから選ばれる
Ｌ−チロシン誘導体出発物質を、酵素反応により縮合さ
せることを特徴とする方法にも関する．ただし、この縮
合は、１００，０００以上の分子量を有するマルチメリ
ック（ｍｕｌｔｉｍａｒｉｃ） ＠素で、カゼインに関
し何らのタンパク質分解活性を示さず、（ａ）ミクロコ
ックスｅカゼオリティクス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｃ
ａｓｅｏｌｙｔｊｃｕｓ ）培養液よりミクロコックス
・カゼオリティクスの細胞を分離した後の残液から抽出
したもの（細胞外酵素）か；（ｂ）ミクロコックス・カ
ゼオリティクス細胞から抽出したもの（細胞内酵素）の
存在下で行なわれるか、あるいは、ミクロコックス・カ
ゼオリテイクス細胞の存在下で行なわれる． なお，「Ｌ−マリル、し−ラクチル、Ｌ−グルタミル、
Ｌ−アスパルチル基』という言葉は、Ｌ−マリル、Ｌ−
ラクチル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−アスパルチル基そのも
のと、その塩、特にＮａやＫのようなアルカリ金属との
塩の両方にわたって使用している点、注意すべきである
． 本発明の特に好ましい実施態様によれば，水性媒体は、
次の一般式■の化合物： ＲＯ−＋ＣＨ，−ＣＨ，−０転Ｒ （ＩＩ
）（ここで，Ｒはメチル基であり、ｎは１ないし５０好
ましくはエないし１５の整数）、グリセロール、ポリオ
ール（たとえば，ブタンジオールやブロバンジオール）
，エチレングリコール、次式のポリエチレングリコール
： ＨＯ→ＣＨ，−ＣＨ，−０＋ｎ｝ｆ （ここで、ｎは２〜８００、好ましくは２〜５０）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）． １．３−ジ
メチル−２ーイミダゾリジノン（ＤＭＩ）およびテトラ
ヒドロチオフェン１．１−ジオキシド（「スルホラン』
として知られる）から選ばれる補助溶媒を含有する．好
ましくは、反応媒体はさらに、反応を促進するため、マ
ンガンまたは亜鉛の陽イオンを含有する（後者は，補助
溶媒が式■に対応する場合に限る）． 出発物質の酸は、遊離の酸のかたちでも、また、その塩
の一つとして、たとえば、ナトリウム塩やカリウム塩の
かたちで用いてもよい．酸を塩として用いることには、
反応媒体のｐＨの調整が簡単になるという利点がある．
縮合反応は立体特異的であるため、出発物質の酸は、立
体特異的に純粋なＬ一型でもＤＬ一型のラセミ混合物で
もいずれでもよい．後の場合，し−型のみが反応で消費
され、Ｄ一型の方は酵素に「認識」されない． 出発物質のＬ−チロシン誘導体は、そのままでも、また
、望むならば、酸、たとえば塩酸との付加塩のかたちで
用いてもよい．Ｌ−チロシン誘導体とＤーチロシン誘導
体のラセミ混合物も、もしそう望むならば、使うことが
できる．しかし、酸の場合と同様に、酵素が立体特異的
に働くため、Ｌ−チロシン誘導体のみが反応に関わる． 出発物質のＬ−チロシン誘導体は通常、出発物質の酸と
実質的に等しいかあるいはそれ以上のモル比で用いられ
る．出発物質のＬ−チロシン誘導体の濃度は、たとえば
、５０ないし５００ｍＭ、好ましくは２００ないし４０
０ｍＭの範囲に、出発物質の酸の濃度は、たとえば、５
０ないし３００ｗＭ．好ましくは１００ないし２００ｓ
Ｍの範囲にすることができる．縮合反応は、ｐ｝１５な
いし８、好ましくは６ないし７、また１０℃ないし５０
℃の温度で，好ましくは約３０℃ないし４５℃で実行す
ることができる．縮合反応は、フランス特許第２，５８
９，４７９号に酵素Ｅの名前で記載されている酵素の存
在下で実行することができる．この特許はまた、ミクロ
コックス・カゼオリティクス（この種はパリのパスツー
ル研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ）に第１
１９４号として寄託されている）培養液より細胞を分離
した後の残液からこの酵素を調製する方法をも教示する
．この酵素の改質物を用いることも可能である．この改
質酵素の調製は、１９８７年１月１４日出願のフランス
特許出願第２，６０９，３７６号に記載されている．し
かし、好ましくは、ミクロコックス・カゼオリティクス
細胞内に存在する細胞内酵素、あるいはさらに、ミクロ
コックス・カゼオリティクス細胞そのものの使用が好ま
しい．というのも、実際のところ，前記フランス特許に
記載された活性酵素は，ミクロコ，ツクス・カゼオリテ
ィクス（種番号第１１９４号、バスツール研究所（Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔＰａｓｔｅｕｒ）に寄託されている）細胞
内に存在する細胞内酵素であって、それが前記フランス
特許の方法により抽出される培養液中に存在したのは、
言わば偶然であり、培養液からミクロコックス・カゼオ
リティクス細胞を分離するため培養液に用いた処理方法
により、少量の細胞が壊れ、そのため細胞内酵素が培養
液中に出てきた結果であると，我々は気付いたからであ
る．
チロシン誘導体の製造方法に関する．〔従来技術と解決
すべき課題〕 Ｌ−チロシンは人間にとって重要なアミノ酸である．Ｌ
−チロシンを利用する生合成経路の一つは、人体の皮フ
内でのメラニンの形或に至る経路である． し−チロシンの美容用品での使用例は，米国内ではおよ
そ１５年前に遡る．これら初期の使用例では、アミノ酸
を外用的に与えることによりメラニン生合戒を刺激し、
これによって，白い肌に自然な色素形成をもたらすこと
が目的とされた．この方法によれば、日光から自然に身
を守ることが期待できた． 現在，メラニン形或を刺激する日光浴用品ではＬ−チロ
シンのこの性質がよく利用されている．しかし、し−チ
ロシンは，どんな溶媒にも、たとえナトリウムやカリウ
ム、アミンあるいは強塩基との塩のかたちでも、中性域
のｐＨ｛ｆｌ！では、わずかにしか溶けないという欠点
を有している．このため、その使用は目立って制限され
る． したがって、皮フの障壁を通り抜け、なおかつ皮フの中
で代謝可能なし−チロシンに転化しつる水溶性し−チロ
シン誘導体が得られれば有用であろう．この目的は本発
明により達成することができる．〔発明の構成〕 より特定して言えば、本発明は、次の一般式を有するこ
とを特徴とする新規なＬ−チロシン誘導体に関する： （ここで、Ｒ″はＬ−マリルまたはＬ−ラクチル基、Ｒ
２は一〇〇．−ＯＮ．メトキシ、エトキシまたはアミノ
基であって、Ｍはアルカリ金属を表わす．）これまでの
ところ、上記一般式で８２が−ＯＨまたは−ＯＮ基であ
って、Ｍがアルカル金属、特にナトリウムかカリウムで
ある誘導体が好ましい．本発明はまた、上記一般式Ｉで
Ｒ１がＬ−マリル、Ｌ−ラクチル，Ｌ−グルタミルまた
はし−アスパルチル基で、Ｒ３が一〇｝１、−０１１１
、メトキシ、エトキシまたはアミノ基（ここでＭはアル
カリ金属を意味している）であるし−チロシン誘導体の
製造方法であって、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ一乳酸、し−グル
タミン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびこれらの塩から選
ばれる酸または塩と水性媒体中、し−チロシンのエチル
エステル、メチルエステル、およびアミドから選ばれる
Ｌ−チロシン誘導体出発物質を、酵素反応により縮合さ
せることを特徴とする方法にも関する．ただし、この縮
合は、１００，０００以上の分子量を有するマルチメリ
ック（ｍｕｌｔｉｍａｒｉｃ） ＠素で、カゼインに関
し何らのタンパク質分解活性を示さず、（ａ）ミクロコ
ックスｅカゼオリティクス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｃ
ａｓｅｏｌｙｔｊｃｕｓ ）培養液よりミクロコックス
・カゼオリティクスの細胞を分離した後の残液から抽出
したもの（細胞外酵素）か；（ｂ）ミクロコックス・カ
ゼオリティクス細胞から抽出したもの（細胞内酵素）の
存在下で行なわれるか、あるいは、ミクロコックス・カ
ゼオリテイクス細胞の存在下で行なわれる． なお，「Ｌ−マリル、し−ラクチル、Ｌ−グルタミル、
Ｌ−アスパルチル基』という言葉は、Ｌ−マリル、Ｌ−
ラクチル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−アスパルチル基そのも
のと、その塩、特にＮａやＫのようなアルカリ金属との
塩の両方にわたって使用している点、注意すべきである
． 本発明の特に好ましい実施態様によれば，水性媒体は、
次の一般式■の化合物： ＲＯ−＋ＣＨ，−ＣＨ，−０転Ｒ （ＩＩ
）（ここで，Ｒはメチル基であり、ｎは１ないし５０好
ましくはエないし１５の整数）、グリセロール、ポリオ
ール（たとえば，ブタンジオールやブロバンジオール）
，エチレングリコール、次式のポリエチレングリコール
： ＨＯ→ＣＨ，−ＣＨ，−０＋ｎ｝ｆ （ここで、ｎは２〜８００、好ましくは２〜５０）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）． １．３−ジ
メチル−２ーイミダゾリジノン（ＤＭＩ）およびテトラ
ヒドロチオフェン１．１−ジオキシド（「スルホラン』
として知られる）から選ばれる補助溶媒を含有する．好
ましくは、反応媒体はさらに、反応を促進するため、マ
ンガンまたは亜鉛の陽イオンを含有する（後者は，補助
溶媒が式■に対応する場合に限る）． 出発物質の酸は、遊離の酸のかたちでも、また、その塩
の一つとして、たとえば、ナトリウム塩やカリウム塩の
かたちで用いてもよい．酸を塩として用いることには、
反応媒体のｐＨの調整が簡単になるという利点がある．
縮合反応は立体特異的であるため、出発物質の酸は、立
体特異的に純粋なＬ一型でもＤＬ一型のラセミ混合物で
もいずれでもよい．後の場合，し−型のみが反応で消費
され、Ｄ一型の方は酵素に「認識」されない． 出発物質のＬ−チロシン誘導体は、そのままでも、また
、望むならば、酸、たとえば塩酸との付加塩のかたちで
用いてもよい．Ｌ−チロシン誘導体とＤーチロシン誘導
体のラセミ混合物も、もしそう望むならば、使うことが
できる．しかし、酸の場合と同様に、酵素が立体特異的
に働くため、Ｌ−チロシン誘導体のみが反応に関わる． 出発物質のＬ−チロシン誘導体は通常、出発物質の酸と
実質的に等しいかあるいはそれ以上のモル比で用いられ
る．出発物質のＬ−チロシン誘導体の濃度は、たとえば
、５０ないし５００ｍＭ、好ましくは２００ないし４０
０ｍＭの範囲に、出発物質の酸の濃度は、たとえば、５
０ないし３００ｗＭ．好ましくは１００ないし２００ｓ
Ｍの範囲にすることができる．縮合反応は、ｐ｝１５な
いし８、好ましくは６ないし７、また１０℃ないし５０
℃の温度で，好ましくは約３０℃ないし４５℃で実行す
ることができる．縮合反応は、フランス特許第２，５８
９，４７９号に酵素Ｅの名前で記載されている酵素の存
在下で実行することができる．この特許はまた、ミクロ
コックス・カゼオリティクス（この種はパリのパスツー
ル研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ）に第１
１９４号として寄託されている）培養液より細胞を分離
した後の残液からこの酵素を調製する方法をも教示する
．この酵素の改質物を用いることも可能である．この改
質酵素の調製は、１９８７年１月１４日出願のフランス
特許出願第２，６０９，３７６号に記載されている．し
かし、好ましくは、ミクロコックス・カゼオリティクス
細胞内に存在する細胞内酵素、あるいはさらに、ミクロ
コックス・カゼオリティクス細胞そのものの使用が好ま
しい．というのも、実際のところ，前記フランス特許に
記載された活性酵素は，ミクロコ，ツクス・カゼオリテ
ィクス（種番号第１１９４号、バスツール研究所（Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔＰａｓｔｅｕｒ）に寄託されている）細胞
内に存在する細胞内酵素であって、それが前記フランス
特許の方法により抽出される培養液中に存在したのは、
言わば偶然であり、培養液からミクロコックス・カゼオ
リティクス細胞を分離するため培養液に用いた処理方法
により、少量の細胞が壊れ、そのため細胞内酵素が培養
液中に出てきた結果であると，我々は気付いたからであ
る．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１はＬ−マリルまたはＬ−ラクチル基、
Ｒ＾２は−ＯＨ、−ＯＭ、メトキシ、エトキシまたはア
ミノ基であって、Ｍはアルカリ金属を表わす。）を有す
る新規なＬ−チロシン誘導体。 ２、請求項１の化合物であって、Ｒ＾２が−ＯＨ、−Ｏ
Ｍ基であり、Ｍがアルカリ金属であることを特徴とする
もの。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１はＬ−マリル、Ｌ−ラクチル、Ｌ−グ
ルタミル、Ｌ−アスパルチル基、Ｒ＾２は−ＯＨ、ＯＭ
、メトキシ、エトキシまたはアミノ基であり、Ｍはアル
カリ金属を表わす）を有するＬ−チロシン誘導体の製造
方法であって、 （ア）Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ
−アスパラギン酸およびこれらの塩から選ばれる酸と； （イ）Ｌ−チロシンのエチルエステル、メチルエステル
、およびアミドから選ばれるＬ−チロシン誘導体出発物
質を； （Ａ）１００，０００以上の分子量を有するマルチメリ
ｃａｓｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）培養液よりミクロコックス
・カゼオリティクス細胞を分離した後の残液から抽出し
たもの（細胞外酵素）か；（ｂ）ミクロコックス・カゼ
オリティクス細胞から抽出したもの（細胞内酵素）の存
在下で、あるいは； （Ｂ）ミクロコックス・カゼオリティクス細胞の存在下
で；水性媒体中、酵素反応により縮合させることを特徴
とする方法。 ４、請求項３の方法であって、水性媒体が、一般式IIの
化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒはメチル基であり、ｎは１ないし５０の整
数）、グリセロール、ポリオール、エチレングリコール
、次式のポリエチレングリコール：▲数式、化学式、表
等があります▼ （ここで、ｎ＝２〜８００）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン（ＤＭＩ）およびテトラヒドロチオフェン・１，
１−ジオキシド（スルホラン）から選ばれる補助溶媒を
含有することを特徴とする方法。 ５、請求項４の方法であって、補助溶媒が、ｎが１ない
し１５である式IIの化合物から選ばれることを特徴とす
る方法。 ６、請求項５の方法であって、補助溶媒が、ｎが２また
は３である式IIの化合物から選ばれることを特徴とする
方法。 ７、請求項４の方法であって、補助溶媒がｎ＝２〜５０
であるポリエチレングリコールから選ばれることを特徴
とする方法。 ８、請求項４の方法であって、補助溶媒が２０〜７５％
（重量／容量）の割合で存在することを特徴とする方法
。 ９、請求項８の方法であって、該割合が、５０〜６０％
（重量／容量）の範囲である方法。 １０、請求項３の方法であって、反応媒体が、さらにマ
ンガンおよび／または亜鉛を含むことを特徴とする方法
。 １１、請求項３の方法であって、縮合反応が、ｐＨ５〜
８、温度１０〜５０℃で行なわれることを特徴とする方
法。 １２、請求項１１の方法であって、縮合反応が、ｐＨ６
〜７、温度３０〜４５℃で行なわれることを特徴とする
方法。 １３、請求項３の方法であって、酵素が、ミクロコック
ス・カゼオリティクス細胞から抽出した細胞内酵素であ
ることを特徴とする方法。 １４、請求項３の方法であって、反応を、ミクロコック
ス・カゼオリティクス細胞の存在下に行なうことを特徴
とする方法。 １５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１はＬ−マリル、Ｌ−ラクチル、Ｌ−グ
ルタミル、Ｌ−アスパルチル基、Ｒ＿２は−ＯＨ、−Ｏ
Ｍ、メトキシ、エトキシまたはアミノ基であって、Ｍは
アルカリ金属を表わす）を有するＬ−チロシン誘導体を
含有する薬用または美容用組成物。 １６、請求項１５の美容用組成物であって、日焼け用ま
たは日光浴用組成物であること、および式（ I ）のＬ
−チロシン誘導体が、Ｒ＾１はＬ−マリル基であり、Ｒ
＾２は−ＯＨまたは−ＯＭ基（Ｍはアルカリ金属を表わ
す）であることを特徴とするもの。
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-
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- 1988-10-19 DK DK581688A patent/DK581688A/da not_active Application Discontinuation
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