JPH0322993A - 水溶性l−チロシン誘導体およびl−チロシン誘導体の製造方法 - Google Patents

水溶性l−チロシン誘導体およびl−チロシン誘導体の製造方法

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JPH0322993A
JPH0322993A JP63260700A JP26070088A JPH0322993A JP H0322993 A JPH0322993 A JP H0322993A JP 63260700 A JP63260700 A JP 63260700A JP 26070088 A JP26070088 A JP 26070088A JP H0322993 A JPH0322993 A JP H0322993A
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ダニエル・アンリ・オリオル
Francois B Paul
フランソワ・ベルナール・ポル
Pierre F Monsan
ピエル・フレデリック・モンサン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な水溶性L−チロシン誘導体およびし−
チロシン誘導体の製造方法に関する.〔従来技術と解決
すべき課題〕 L−チロシンは人間にとって重要なアミノ酸である.L
−チロシンを利用する生合成経路の一つは、人体の皮フ
内でのメラニンの形或に至る経路である. し−チロシンの美容用品での使用例は,米国内ではおよ
そ15年前に遡る.これら初期の使用例では、アミノ酸
を外用的に与えることによりメラニン生合戒を刺激し、
これによって,白い肌に自然な色素形成をもたらすこと
が目的とされた.この方法によれば、日光から自然に身
を守ることが期待できた. 現在,メラニン形或を刺激する日光浴用品ではL−チロ
シンのこの性質がよく利用されている.しかし、し−チ
ロシンは,どんな溶媒にも、たとえナトリウムやカリウ
ム、アミンあるいは強塩基との塩のかたちでも、中性域
のpH{fl!では、わずかにしか溶けないという欠点
を有している.このため、その使用は目立って制限され
る. したがって、皮フの障壁を通り抜け、なおかつ皮フの中
で代謝可能なし−チロシンに転化しつる水溶性し−チロ
シン誘導体が得られれば有用であろう.この目的は本発
明により達成することができる.〔発明の構成〕 より特定して言えば、本発明は、次の一般式を有するこ
とを特徴とする新規なL−チロシン誘導体に関する: (ここで、R″はL−マリルまたはL−ラクチル基、R
2は一〇〇.−ON.メトキシ、エトキシまたはアミノ
基であって、Mはアルカリ金属を表わす.)これまでの
ところ、上記一般式で82が−OHまたは−ON基であ
って、Mがアルカル金属、特にナトリウムかカリウムで
ある誘導体が好ましい.本発明はまた、上記一般式Iで
R1がL−マリル、L−ラクチル,L−グルタミルまた
はし−アスパルチル基で、R3が一〇}1、−0111
、メトキシ、エトキシまたはアミノ基(ここでMはアル
カリ金属を意味している)であるし−チロシン誘導体の
製造方法であって、L−リンゴ酸、L一乳酸、し−グル
タミン酸、L−アスパラギン酸およびこれらの塩から選
ばれる酸または塩と水性媒体中、し−チロシンのエチル
エステル、メチルエステル、およびアミドから選ばれる
L−チロシン誘導体出発物質を、酵素反応により縮合さ
せることを特徴とする方法にも関する.ただし、この縮
合は、100,000以上の分子量を有するマルチメリ
ック(multimaric) @素で、カゼインに関
し何らのタンパク質分解活性を示さず、(a)ミクロコ
ックスeカゼオリティクス(Micrococcusc
aseolytjcus )培養液よりミクロコックス
・カゼオリティクスの細胞を分離した後の残液から抽出
したもの(細胞外酵素)か;(b)ミクロコックス・カ
ゼオリティクス細胞から抽出したもの(細胞内酵素)の
存在下で行なわれるか、あるいは、ミクロコックス・カ
ゼオリテイクス細胞の存在下で行なわれる. なお,「L−マリル、し−ラクチル、L−グルタミル、
L−アスパルチル基』という言葉は、L−マリル、L−
ラクチル、L−グルタミル、L−アスパルチル基そのも
のと、その塩、特にNaやKのようなアルカリ金属との
塩の両方にわたって使用している点、注意すべきである
. 本発明の特に好ましい実施態様によれば,水性媒体は、
次の一般式■の化合物: RO−+CH,−CH,−0転R       (II
)(ここで,Rはメチル基であり、nは1ないし50好
ましくはエないし15の整数)、グリセロール、ポリオ
ール(たとえば,ブタンジオールやブロバンジオール)
,エチレングリコール、次式のポリエチレングリコール
: HO→CH,−CH,−0+n}f (ここで、nは2〜800、好ましくは2〜50)、N
,N−ジメチルアセトアミド(DMA). 1.3−ジ
メチル−2ーイミダゾリジノン(DMI)およびテトラ
ヒドロチオフェン1.1−ジオキシド(「スルホラン』
として知られる)から選ばれる補助溶媒を含有する.好
ましくは、反応媒体はさらに、反応を促進するため、マ
ンガンまたは亜鉛の陽イオンを含有する(後者は,補助
溶媒が式■に対応する場合に限る). 出発物質の酸は、遊離の酸のかたちでも、また、その塩
の一つとして、たとえば、ナトリウム塩やカリウム塩の
かたちで用いてもよい.酸を塩として用いることには、
反応媒体のpHの調整が簡単になるという利点がある.
縮合反応は立体特異的であるため、出発物質の酸は、立
体特異的に純粋なL一型でもDL一型のラセミ混合物で
もいずれでもよい.後の場合,し−型のみが反応で消費
され、D一型の方は酵素に「認識」されない. 出発物質のL−チロシン誘導体は、そのままでも、また
、望むならば、酸、たとえば塩酸との付加塩のかたちで
用いてもよい.L−チロシン誘導体とDーチロシン誘導
体のラセミ混合物も、もしそう望むならば、使うことが
できる.しかし、酸の場合と同様に、酵素が立体特異的
に働くため、L−チロシン誘導体のみが反応に関わる. 出発物質のL−チロシン誘導体は通常、出発物質の酸と
実質的に等しいかあるいはそれ以上のモル比で用いられ
る.出発物質のL−チロシン誘導体の濃度は、たとえば
、50ないし500mM、好ましくは200ないし40
0mMの範囲に、出発物質の酸の濃度は、たとえば、5
0ないし300wM.好ましくは100ないし200s
Mの範囲にすることができる.縮合反応は、p}15な
いし8、好ましくは6ないし7、また10℃ないし50
℃の温度で,好ましくは約30℃ないし45℃で実行す
ることができる.縮合反応は、フランス特許第2,58
9,479号に酵素Eの名前で記載されている酵素の存
在下で実行することができる.この特許はまた、ミクロ
コックス・カゼオリティクス(この種はパリのパスツー
ル研究所(Institut Pasteur)に第1
194号として寄託されている)培養液より細胞を分離
した後の残液からこの酵素を調製する方法をも教示する
.この酵素の改質物を用いることも可能である.この改
質酵素の調製は、1987年1月14日出願のフランス
特許出願第2,609,376号に記載されている.し
かし、好ましくは、ミクロコックス・カゼオリティクス
細胞内に存在する細胞内酵素、あるいはさらに、ミクロ
コックス・カゼオリティクス細胞そのものの使用が好ま
しい.というのも、実際のところ,前記フランス特許に
記載された活性酵素は,ミクロコ,ツクス・カゼオリテ
ィクス(種番号第1194号、バスツール研究所(In
stitutPasteur)に寄託されている)細胞
内に存在する細胞内酵素であって、それが前記フランス
特許の方法により抽出される培養液中に存在したのは、
言わば偶然であり、培養液からミクロコックス・カゼオ
リティクス細胞を分離するため培養液に用いた処理方法
により、少量の細胞が壊れ、そのため細胞内酵素が培養
液中に出てきた結果であると,我々は気付いたからであ
る.

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R^1はL−マリルまたはL−ラクチル基、
    R^2は−OH、−OM、メトキシ、エトキシまたはア
    ミノ基であって、Mはアルカリ金属を表わす。)を有す
    る新規なL−チロシン誘導体。 2、請求項1の化合物であって、R^2が−OH、−O
    M基であり、Mがアルカリ金属であることを特徴とする
    もの。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R^1はL−マリル、L−ラクチル、L−グ
    ルタミル、L−アスパルチル基、R^2は−OH、OM
    、メトキシ、エトキシまたはアミノ基であり、Mはアル
    カリ金属を表わす)を有するL−チロシン誘導体の製造
    方法であって、 (ア)L−リンゴ酸、L−乳酸、L−グルタミン酸、L
    −アスパラギン酸およびこれらの塩から選ばれる酸と; (イ)L−チロシンのエチルエステル、メチルエステル
    、およびアミドから選ばれるL−チロシン誘導体出発物
    質を; (A)100,000以上の分子量を有するマルチメリ
    caseolyticus)培養液よりミクロコックス
    ・カゼオリティクス細胞を分離した後の残液から抽出し
    たもの(細胞外酵素)か;(b)ミクロコックス・カゼ
    オリティクス細胞から抽出したもの(細胞内酵素)の存
    在下で、あるいは; (B)ミクロコックス・カゼオリティクス細胞の存在下
    で;水性媒体中、酵素反応により縮合させることを特徴
    とする方法。 4、請求項3の方法であって、水性媒体が、一般式IIの
    化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Rはメチル基であり、nは1ないし50の整
    数)、グリセロール、ポリオール、エチレングリコール
    、次式のポリエチレングリコール:▲数式、化学式、表
    等があります▼ (ここで、n=2〜800)、N,N−ジメチルアセト
    アミド(DMA)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリ
    ジノン(DMI)およびテトラヒドロチオフェン・1,
    1−ジオキシド(スルホラン)から選ばれる補助溶媒を
    含有することを特徴とする方法。 5、請求項4の方法であって、補助溶媒が、nが1ない
    し15である式IIの化合物から選ばれることを特徴とす
    る方法。 6、請求項5の方法であって、補助溶媒が、nが2また
    は3である式IIの化合物から選ばれることを特徴とする
    方法。 7、請求項4の方法であって、補助溶媒がn=2〜50
    であるポリエチレングリコールから選ばれることを特徴
    とする方法。 8、請求項4の方法であって、補助溶媒が20〜75%
    (重量/容量)の割合で存在することを特徴とする方法
    。 9、請求項8の方法であって、該割合が、50〜60%
    (重量/容量)の範囲である方法。 10、請求項3の方法であって、反応媒体が、さらにマ
    ンガンおよび/または亜鉛を含むことを特徴とする方法
    。 11、請求項3の方法であって、縮合反応が、pH5〜
    8、温度10〜50℃で行なわれることを特徴とする方
    法。 12、請求項11の方法であって、縮合反応が、pH6
    〜7、温度30〜45℃で行なわれることを特徴とする
    方法。 13、請求項3の方法であって、酵素が、ミクロコック
    ス・カゼオリティクス細胞から抽出した細胞内酵素であ
    ることを特徴とする方法。 14、請求項3の方法であって、反応を、ミクロコック
    ス・カゼオリティクス細胞の存在下に行なうことを特徴
    とする方法。 15、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R^1はL−マリル、L−ラクチル、L−グ
    ルタミル、L−アスパルチル基、R_2は−OH、−O
    M、メトキシ、エトキシまたはアミノ基であって、Mは
    アルカリ金属を表わす)を有するL−チロシン誘導体を
    含有する薬用または美容用組成物。 16、請求項15の美容用組成物であって、日焼け用ま
    たは日光浴用組成物であること、および式( I )のL
    −チロシン誘導体が、R^1はL−マリル基であり、R
    ^2は−OHまたは−OM基(Mはアルカリ金属を表わ
    す)であることを特徴とするもの。
JP63260700A 1987-10-19 1988-10-18 水溶性l−チロシン誘導体およびl−チロシン誘導体の製造方法 Pending JPH0322993A (ja)

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