DE2917603A1 - Bariumsalze des thyrosin-0-sulfats, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Bariumsalze des thyrosin-0-sulfats, ihre herstellung und verwendung

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Description

  • Die Erfindung betrifft das Bariumsalz des Tyrosin-O-
  • sulfats und der entsprechenden N-Carbobenzoxy-verbindung als neue Substanzen, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Peptiden.
  • Tyrosin-O-sulfat wurde als Metabolit im Urin von Säugetieren entdeckt und später auch als Eiweißbaustein in verschiedenen biologisch aktiven Peptiden und Proteinen, wie z. B. den Gastrinen, entdeckt. In den biologisch interessanten Peptidhormonen Cholecystokinin-Pankreocymin und Caerulein stellt dieser Aminosäurerest darüber hinaus eine "essentielle" Gruppierung für die biologische Aktivität dar. Die Synthese solcher biologisch aktiver tyrosin-O-sulfat-haltiger Peptide bzw. Proteine ist daher ein wichtiges Ziel der biochemischen, insbesondere peptid-chemischen Forschung und der Arzneimittelentwicklung.
  • Tyrosin-O-sulfat enthaltende biologisch aktive Peptide wurden bisher überwiegend durch nachträgliche Sulfatisierung des Phenolrests im Peptidverband mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Pyridin/S03-Komplex hergestellt.
  • Diese Methoden haben jedoch den Nachteil, daß in störendem Umfang Nebenreaktionen auftreten, wie Sulfonierung des Phenolkerns, des Indol- oder Imidazolrests einerseits oder Umsetzungen -mit der Methionin-Thioäther-Gruppierung, der Arginin-Guanido- und der primären Amidofunktion andererseits (J. Am. Chem. Soc. 68, 1024 und 1031 (1946)).
  • Die zusätzlichen, leicht sulfatisierbaren Hydroxyl- und Aminofunktionen mußten geschützt werden.
  • Dieser Nachteile ließe sich vermeiden, wenn es gelänge, derartige aktive Peptide mit Tyrosin-O-sulfat als Startmaterial aufzubauen. Dadurch würde es möglich, die durch die erwähnten Nebenreaktionen bedingten Beschränkungen bei der Peptidsynthese zu verrreiden. Es wurde zwar bereits über einen Versuch berichtet, mit Tyrosin-O-sulfat in Form des Kaliumsulfats derartige Peptide aufzubauen, jedoch wurden weder experimentelle Angaben hierüber noch die Resultate bekannt (Experientia 28, 7 (1972)).
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die aeschilderten Nachteile zu beseitigen und tyrosin-O-sulfathaltige Verbindungen zu schaffen, welche sich als Startmaterial für die synthetische Herstellung von Peptiden eignen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung derartiger Verbindungen des Tyrosin-O-sulfats, welche aufgrund ihrer Löslichkeitseigenschaften die Isolierung der damit hergestellten Peptide erleichtern.
  • Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die Schaffung der neuen Verbindungen Tyrosin-O-sulfat-bariumsalz und seiner N-Acylderivate mit in der Peptidchemie üblichen Acylschutzgruppen, vorzugsweise N-Carbobenzoxy-tyrosin-O-sulfat-bariumsalz.
  • Tyrosin-O-sulfat-bariumsalz besitzt die Formel H-Tyr-(S03Ba1/2)-OH, die genannte Carbobenzoxy-verbindung die Formel Z-Tyr-(S03Ba1/2)'0-Ba1/2' In diesen Formeln bedeutet Tyr Tyrosin und Z die Carbobenzoxygruppe. Die verwendeten Abkürzungen entsprechen hier und in der folgenden Beschreibung den Regeln von Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band 15/1, Seite 20, Verlag Thieme, Stuttgart (1974). Weitere, in der Peptidchemie übliche Acylschutzgruppen sind in Houben-Weyl, loc. cit. aufgeführt. Als Beispiele seien genannt N-t-Butyloxycarbonyl-, N-Fluorenyloxycarbonyl- und N-2 -Nitrophenylsulfenyl-tyrosin-O-sulfat-bariumsalz.
  • Die erfindungsgemäße Herstellung der oben genannten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acyl-tyrosin in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit überschüssigem Pyridin-S03 umsetzt, die erhaltene Lösung mit Wasser extrahiert, aus der wäßrigen Phase das Bariumsalz des N-Acyl-tyrosin-O-sulfats durch Zusatz einer löslichen Bariumverbindung fällt und gegebenenfalls die Acylgruppe abspaltet. Bevorzugt wird als N-Acylgruppe die Carbobenzoxygruppet welche hydrierend abgespalten wird.
  • Als polares organisches Lösungsmittel wird Pyridin oder eine Pyridin-Dimethylformamid-Gemisch bevorzugt. Es können jedoch auch andere schwach basische oder neutrale polare organische Lösungsmittel bzw. Gemische verwendet werden. Der Überschuß an Pyridin-S03-Komplex ist unkritisch, zweckmäßig wird eine 2- bis 6-fache, vorzugsweise eine 3- bis 5-fache Menge, bezogen auf S03-Äquivalent eingesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, bevorzugt werden Temperaturen zwischen etwa Zimmertemperatur und 8o0C. Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiger Pyridin-S03-Komplex durch Kühlung abgeschieden und aus der Lösung abgetrennt.
  • Durch Einengung des Filtrats lassen sich zusätzliche Mengen an Komplex abtrennen. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, Verunreinigungen werden mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Essigester, extrahiert und anschließend wird der wäßrigen Phase eine geeignete lösliche Bariumverbindung, vorzugsweise Bariumhydroxid, zugesetzt. Zweckmäßig wird dabei ein 2- bis 3-facher Überschuß zugesetzt.
  • Durch C02-Zusatz läßt sich überschüssiges Bariumhydroxid abtrennen, wobei ein Sauerwerden der Lösung durch Zugabe eines schwachen Alkalis, vorzugsweise einer organischen Base, wie Pyridin, vermieden wird. Nach Entfernung des Niederschlags wird das acyl-gruppen-haltige Bariumsalz des Tyrosin-O-sulfats gewonnen. Es kann als solches für die Peptidsynthese verwendet oder in das Tyrosin-O-sulfat-bariumsalz überführt werden. Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt in der in der Peptidchemie üblichen Weise, z, B. bei der Carbobenzoxygruppe, durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium als Katalysator, zweckmäßig in Dimethylformamid als Reaktionsmedium.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Bariumsalze erweisen sich für den totalsynthetischen Aufbau tyrosin-O-sulfat-haltiger Peptide bzw. Proteine als besonders geeignet, da sie die Isolierbarkeit der damit hergestellten Peptidderivate positiv beeinflussen. Überraschenderweise ergab sich dabei, daß die üblichen Methoden der Peptidsynthese hierbei angewendet werden können, ohne daß die O-Sulfatgruppe abgespalten wird. Dies gilt unter anderem auch für die Abspaltung der Schutzgruppen, beispielsweise von Schutzgruppen auf tert.-Butanol-basis unter sauren Bedingungen. Dies war nicht zu erwarten, da bisher stets auf die Säureinstabilität des Tyrosin-O-sulfats hingewiesen wurde. Typische Beispiele für Peptidsynthesemethoden, die in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt werden können, ohne letztere zu zersetzen, sind die Kondensation nach der Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxybenzotriazol-Methode (DCCD/HOBT-Methode), die Methoden über gemischte Anhydride mit z. B. Pivaloylchlorid, Chlorameisensäure-äthylester oder Isobutylester. Ein anderes Beispiel für eine geeignete Synthesemethode ist die Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid-Methode.
  • Die besondere Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe des benzyloxycarbonylgruppenhaltigen Bariumsalzes am Beispiel der Synthese eines Analogons des CCK-PZ-terminalen Nonapeptids der Sequenz H-Arg-Asp-Tyr(S03H)-Thr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe-NH2 erfolgreich demonstriert. Dabei wurde die erfindungsgemäße Bariumverbindung nach der DCCD/HOBT-Methode an H-Thr (tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 aufkondensiert und führte eindeutig zu Z-Tyr(S03Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 (III) mit 70 % Ausbeute. Die hydrogenolytische Abspaltung des Benzyloxycarbonyl-restes vom III unter üblichen Hydrierungsbedingungen ergab 96 % Ausbeute an H-Tyr(S03Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp-(OtBu)-Phe-NH2 (IV). Eine anschließende Aufstockung des "aminofreien" Tyrosin-O-sulfat-peptid-derivats IV mit Z-Arg (Z2)-Asp (OtBu)-OH nach der DCCD/HOSU-Methode zu Z-Arg(Z2)-Asp(OtBu)-Tyr(S03Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 (V) verlief ebenfalls mit 96 % Ausbeute. Die hydrogenolytische Abspaltung der drei Benzyloxycarbonyl-gruppen vom aminoendständigen Arginin-rest bei etwa pH 6 lieferte das gewünschte Nonapeptid-derivat VI, d. h. H-Arg-Asp(OtBu)-Tyr(SO3H)-Thr(tBu) -Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 mit 83 % Ausbeute.
  • Trotz der vielfach in der Literatur angegebenen beachtlichen Säureinstabilität von Tyrosin-O-sulfat und seiner Peptide gelang auch die letzte Stufe der Herstellung des CCK-PZ-Nonapeptid-analogons, d. h. die Abspaltung der Schutzgruppen auf tert.-Butanolbasis mit überraschend positivem Ergebnis. Die befürchtete gleichzeitige teilweise Spaltung der Sulfathalbester-gruppierung trat nicht auf.
  • Für die Abspaltung der Schutzgruppen eignen sich die hierfür bekannten sauren Mittel, bevorzugt wird etwa 70 bis etwa 90 %-ige Trifluoressigsäure. Zweckmäßig wird dabei ein Kationenfänger, wie z. B. 2-Methylindol, zugesetzt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
  • Beispiel 1 Z-Tyr(SO3Ba1/2)-O-Ba1/2 # 3H2= (I) 12,7 g (40,3 mMol) Z-Tyr-OH in Pyridin werden mit 25,8 a (161,1 mMol) Pyridin-S03-KomDlex versetzt. Nach Erwärmen der Suspension auf 60°C und Rühren bei dieser Temperatur bis sich der Komplex gelöst hat (ca. 1/2 Stunde) wird auf 0°C gekühlt und filtriert; das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und nochmals filtriert, um den überschüssigen Komplex abzutrennen. Nun wird die Lösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigester extrahiert, die abgetrennte wäßrige Phase wird mit Stickstoff gesättigt und je nach Menge des oben zurückgewonnenen Komplexes mit 2 bis 3 Äquivalenten Bariumhydroxid versetzt.
  • Der Niederschlag wird abgesaugt und der überschuß an Bariumhydroxid als baCO3 durch Einleiten von CO2 entfernt.
  • Das Absinken des pH unter 7 wird hierbei durch Zugabe von Pyridin verhindert.
  • Nach Filtration engt man die Lösung auf ca. 100 ml ein und fällt das Produkt mit Äthanol aus. Chromatographisch rein in n-BuOH/AcOH/H20/Essigester (3 : 1 : 1 : 5).
  • [α]54620 ; + 22,70 bzw. /oC72O: + 18,90 (c = 1, in DMF).
  • -546 --D Ausbeute: 21,34 g (91 % der Theorie).
  • C17H 15NO8SBa . 3H20 (584,80) Berechnet: C 34,92 H 3,62 N 2,39 Ba 25,88 Gefunden: 34,87 3,10 2,20 23,30 Ber. Rückstand 39,9 % (als BaSO4) Gef. Glührückstand 40,5 % (als BaSO4).
  • Beispiel 2 H-Tyr(SO3Ba1/2)-OH # H2O (II) 5 g (8,55 mMol) Z-Tyr(SO3Ba1/2)-O-Ba1/2 # 3H2O werden wie üblich in Gegenwart von Palladium als Katalysator in Dimethylformamid hydriert. Nach beendeter Reaktion wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Man filtriert vom Unlöslichen ab und fällt das Produkt mit Äthanol aus. Dieses wird im Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird durch Einleiten von CO2 auf 6,5 eingestellt. Der Niederschlag (BaCO3) wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und letztlich wird das Produkt mit Äthanol ausgefällt.
  • Chromatographisch rein in n-BuOH/AcOH/H20/Essigester (3 1 : 1 : 5); Schmelzpunkt 232°C /72D0: -24,80 bzw. [α]54620; -29,6° (c = 1, in DMF/H2O; 95 : 5 V/V.) Ausbeute: 2,6 g (84 % der Theorie) C9H10NO6SBa0,5 # H2O (36,94) berechnet: C 31,15 H 3,48 N 4,o4 gefunden: 30,99 3,12 3,96 Rückstand: berechnet: 32,18 % gefunden: 33,64 % B e i s p i e 1 3 (Anwendungsbeispiel) A. Z-Tyr(So3Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 III) Zu einer Lösung von o,28 g (o,48 mMol) Z-Tyr(SO3Ba1/2)-O 3H20 in Dimethylformamid wird bei 0°C o,62 ml (o,48 mMol) einer o,77 n HCl-Lösung in Dioxan zugetropft. Unter PKühren gibt man o,35 g (0,40 mMol) H-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2 # H2O, 70 mg (o,52 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und letztlich bei -10°C 99 mg (o,48 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach 6 Stunden bei -4 0C und 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther digeriert.
  • Das Rohprodukt wird in Dimethylformamid aufgenommen; man filtriert vom Unlöslichen und fällt das Produkt mit Wasser aus. Das Produkt wird nochmals aus Methanol nach Abfiltration vom Unlöslichen mit Äther gefällt.
  • Chromatographisch rein in n-BuOH/AcOH/H20/Essigester (3 : 1 : 1 :5); Schmelzpunkt: 1680C (Zers.); [α]54620: -22,7° (c = 1, in Dimethylformamid) [α]D20: -18,8° C61H78N9O16SBa0,5 (1294,11) berechnet: C 56,62 H 6,o8 N 9,79 gefunden: 56,64 6,21 9,87 B. H-Tyr(SO3Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-Phe-NH2/1H2O # 1DMF 4,o7 g (3,14 mMol) Z-Tyr(S03)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp-(OtBu)-Phe-NH2/1/2 Ba werden in Dimethylformamid in Gegenwart von Palladium wie üblich hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther verrieben.
  • Chromtographisch rein in n-BuOH/AcOH/H2O/Essigester (3 : 1 : 1 : 5), Schmelzpunkt 178°C (Zes.); [α]D20; -29,85° bzw. [α]54620; -36° (c = 1, in DMF) Ausbeute: 3,72 g (96% der Theorie) C53H72N9O14SBa0,5. 5.1H20.1 DMF (1235,10) berechnet: C 54,46 H 6,61 N 11,34 gefunden: 54,70 6,73 11,34 C. s-Arg(Z2)--Asp(OtBu)-Tyr(S03Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp (OtBu)-Phe-NH2/# 2H2O 3 g (2,43 mMol) H-Tyr(SO3Ba1/2)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp (OtBu)-Phe-NH2/.1H20 und 2,18 g (2,92 mMol) Z-Arg(Z2)-Asp(OtBu)-OH werden in Dimethylformamid mit o,36 g (3,16 mblol) N-Hydroxysuccinimid und bei -2o0C mit o,63 g (3,04 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 24 Stunden bei 4°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Dimethylformamid-Äther umgefällt. Chromatographisch rein in n-BuOH/AcOH/H20/Essigester (3 : 1 : 1 :5); Schmelzpunkt 190 bis 1950C [α]D20: -14,3° bzw. [α]546° -17,30 (c = 1, in DMF) D. H-Arg-Asp(OtPu)-Tyr(SO3H)-Thr(tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp (OtBu)-Phe-NH2 3,7 g (1,9 mMol) Z-Arg(Z2)-Asp(OtBu)-Tyr(SO3Ba1/2)-Thr (tBu)-Gly-Trp-Leu-Asp(OtBu)-NH2/. 2H2O wurden wie üblich in Gegenwart von Palladium unter Zusatz on 26,34 ml o,143 n HCl in MeOH (theor 26,37 ml) bei nH 6 in Dimethylformamid hydriert.
  • Nach Entfernung des Katalysators wurde das Produkt mit triäthylaminhaltigem Wasser gefällt. Der Niederschlag wurde aus Dimethylformamid-Wasser umgefällt und sorgfältig mit Wasser gewaschen.
  • Chromatographisch rein in n-BuOH/AcOH/H2O/Essigester (3 : 1 : 1 : 5), Schmelzpunkt 208°C (Zers.) [α]54620: -25,5° bzw. [α]D20: -21,2° (c = 1, in DMF) Ausbeute: 2,24 g (83 % der Theorie).
  • C67H97N14O18S (1418,7) berechnet: C 56,72 H 6,89 N 13,82 gefunden: 56,63 6,92 13,47

Claims (5)

  1. Bariumsalze des Tyrosin-O-sulfats, ihre Herstellung und Verwendung.
    Patentansprüche ½) Tyrosin-O-sulfat-bariumsalz und dessen N-Acylderivate mit in der Peptidchemie üblichen Acylschutzgruppen.
  2. 2. N-Carbobenzoxy-tyrosin-O-sulfat-bariumsalz.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n z e i c h n e t , daß man ein N-Acyltyrosin in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit überschüssigem Pyridin-S03 umsetzt, die erhaltene Lösung mit Wasser extrahiert, aus der wäßrigen Phase das Bariumsalz des N-Acyl-tyrosin-O-sulfats durch Zusatz einer löslichen Bariumverbindung fällt und geaebenenfalls die Acylgruppe in der dafür üblichen Weise abspaltet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als N-Acyltyrosin das N-Carbobenzoxy-tyrosin verwendet und die Carbobenzoxygruppe hydrierend abspaltet.
  5. 5. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von tyrosin-O-sulfat-haltigen Peptiden nach üblichen Methoden der Peptidsynthese.
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