DE1065424B - Verfahren zur Herstellung von Pepfiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pepfiden

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DE1065424B
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trityl
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Application number
DENDAT1065424D
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English (en)
Inventor
Noisy-le-Sec Seine Rene Heymes Romainville und Dr. Leon Velluz Paris Dr. Gaston Amiard (Frankreich)
Original Assignee
UCLAF, Paris
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Publication of DE1065424B publication Critical patent/DE1065424B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents

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  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

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DEUTSCHES
kl. 12 q 6/01
INTERNAT. KL. C 07 C
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1065 424
U5171IVb/12q
i- ANMELDETAt;: 5. MÄRZ 1958
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DEK
AUSLECESCHRIFT: 17. SEPTEMBER 1959
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden über die entsprechenden N-Trityl-peptide vorgeschlagen, welches darin besteht, eine N-Trityl-aminosäure in ihr gemischtes Anhydrid überzuführen, dieses mit einem Aminosäure- oder Peptidester umzusetzen, das Kondensationsprodukt dann zur Freisetzung der Carboxylgruppe zu verseifen und anschließend durch Erhitzen mit wäßriger Essigsäure zu enttritylieren.
In dem Hauptpatent 1 036 267 ist beschrieben, daß die Kondensationsreaktion einer N-Trityl-aminosäure mit einem Aminosäureester vorteilhaft ist, wenn man in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, einem für die Peptidsynthese von Sheehan und Hess (Journ. Am. Chem. Soc, 1955, Bd. 77, S. 1066) für andere Aminosäurederivate vorgeschlagenen Kondensationsmittel, arbeitet, den so erhaltenen N-Trityl-peptidester anschließend verseift und dann mit wäßriger warmer Essigsäure enttrityliert.
Es wurde nun gefunden, daß die Kondensation von zweibasischen N-Trityl-aminosäuren, die eine freie Amidgruppe enthalten, mit Aminosäure- oder Peptidestern in überraschender Weise gute Ausbeuten liefert, wenn man sie bei tiefer Temperatur in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid durchführt. Eine solche Reaktion'liefert, wenn sie bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt wird, und erst recht bei erhöhter Temperatur, geringe Ausbeuten auf Grund von Nebenreaktionen der freien Amidgruppe. Erfindungsgemäß erhält man N-Tritylamino-dicarbonsäure-amid-peptide der allgemeinen Formel
(C6H5J3C-NH
CH-(CHs)n-CO-K1 I
CO-R2
in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und der eine der Reste R1 und R2 — N H2 und der andere einen Aminosäurerest oder Peptidrest bedeutet. Man erhält hieraus leicht die entsprechenden Amidpeptide der allgemeinen Formel
NH2
CH-(CHa)n-CO-R1 II
CO-R2
in der n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, indem man mit wäßriger warmer Essigsäure enttrityliert.
Verfahren zur Herstellung von Peptiden
Zusatz zum Patent 1 036 267
Anmelder: UCLAF, Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 22. Juli 1957
Dr. Gaston Amiard, Noisy-le-Sec, Seine,
Rene Heymes, Romainville,
und Dr. Leon Velluz, Paris (Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden
Die bedeutende physiologische Rolle zweibasischer
Monoamidaminosäuren, wie beispielsweise Glutamin, Isoglutamin und Asparagin, hat zum Studium über das Verhalten ihrer Peptide geführt (vgl. H. K. Miller und H. Waelsch, Archiv, biochem. biophysics, 1952, Bd. 35, S. 176). Besonders wertvoll ist die ausgezeichnete Ver-
wendbarkeit von Asparaginylpeptiden in gewissen Untersuchungen über das Wachstum von Mikroorganismen. So haben Miller, Neidle und Waelsch (Archiv, biochem. biophysics, 1955, Bd. 56, S. 11) die Wirkung von Asparaginylleucin auf Kulturen von Leuconostoc mesen-
teroides und Miller und Waelsch (Archiv, biochem. biophysics, 1952, Bd. 35, S. 184) die von Glutaminylglycin und Asparaginylglycin auf Lactobacillus arabinosus und Leuconostoc mesenteroides untersucht.
Die Hypophysenhinterlappenhormone, Oxytocin und
die Vasopressine, deren biologische: J&edeutung beträchtlich ist, sind Peptide, die Asparagin und Glutamin enthalten (vgl. J. M. Swan un<HV.,.J>ü Vigneaud, Journ. Am. Chem. Soc, 1954, Bd. W*S. 3IiO).
Das erfindungsgemäße VerMuren- besteht im wesent-
liehen darin, bei niedriger Temperatur eine zweibasische N-Trityl-monoamid-aminosäure der allgemeinen Formef I, in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt un<jl der eine der Reste R1 und R2 —NH2 und der andere —OH bedeutet, in Lösung in einem geeigneten
909 628/40J
Lösungsmittel mit einem Aminosäure- oder Peptidester mit freier Aminogruppe in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umzusetzen, den gebildeten Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren abzutrennen, den erhaltenen Tritylpeptidester zu verseifen, das freie N-Trkyl-peptid durch Ansäuern mit einer niedermolekularen aliphatischen Säure zu isolieren, welch letzteres schließlich durch Erwärmen mit wäßriger Essigsäure enttrityliert wird.
Nach einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Peptidkondensationsreaktion bei einer Temperatur zwischen —10 und 0° C durchgeführt, wobei als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
Die Angabe der Herstellung einiger Ausgangssubstanzen, wie beispielsweise N-Trityl-glutamin und N-Tritylasparagin, dient zur Erläuterung. Die Schmelzpunkte sind augenblickliche Schmelzpunkte, die auf dem Block Maquenne bestimmt wurden.
Beispiel 1
a) Herstellung von N-Trityl-L-asparagintritylester
Formel I; η = 1, R1 = -NH2, R2 = O — C(C6H5J3
Zu einer Lösung von 1,5 g L-Asparagin-monohydrat in 25 ecm Wasser und 7 ecm Triäthylamin setzt man 12 g Tritylchlorid, gelost in 70 ecm Äther, zu. Man rührt 31I2 Stunden bei 0° C, versetzt dann mit verdünnter Salzsäure bis zur schwachen Azidität, trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und dann mit Äther. Man kristallisiert aus Benzol—Äther um. Ausbeute: 83%, F. = 218 bis 222°C, [a]!g =· -64° ±2° (c = 2°/o in Chloroform). Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich und in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und Essigsäureäthylester löslich.
Analyse: C42H36O3N2. Molekulargewicht: 616,7.
Berechnet... C 81,8%, H 5,9%, N 4,5%, O 7,8%;
gefunden ... C 81,7%, H 6,0%, N 4,7%, O 7,6%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) Herstellung von N-Trityl-L-aspaiagin
Formel I; η = 1, R1 = -NH2, R2 ^ —OH
Zur Hydrolyse setzt man zu einer Lösung von 10 g des gemäß a) erhaltenen N-Trityl-L-asparagintritylesters in 200 ecm Aceton 10 ecm Wasser und 5 ecm Pyridin zu und läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man destilliert das Aceton im Vakuum bei 40° C ab, nimmt den öligen Rückstand in 50 ecm Wasser und 50 ecm Äther auf und setzt η-Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion zu. Das ausgefallene hydratisierte N-Trityl-L-asparagin trennt man ab (5,2 g; Ausbeute 85%). Man kristallisiert aus Methyläthylketon um. F. = 194 bis 196° C, [α] 2 = -7° (c = 2% in Methanol). Zervas und Theodoropoulos (Journ. Am. Chem. Soc., 1956, Bd. 78, S. 1359) geben F. = 173 bis 174° C und [a]i° = -6,1° (c = 3,5% in Methanol) an. Das Produkt ist in Äther, Wasser und Benzol unlöslich, in Chloroform wenig löslich und in Alkohol und Aceton löslich.
Man kann N-Trityl-L-asparagin auch durch Hydrogenolyse von N-Trityl-L-asparagin-benzylester, dessen Herstellung im Beispiel 5,a) beschrieben ist, wie folgt herstellen:
Man hydriert bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur 2 g N-Trityl-L-asparagin-benzylester in 40 ecm Essigsäureäthylester in Gegenwart von 0,5 g Palladiumschwarz und 0,6 ecm Triäthylamin. Nach Abtrennen des Katalysators wird die Lösung mit 15 ecm 0,3 η-Salzsäure verrührt. Man gewinnt 1,3 g (80%) hydratisiertes N-Trityl-L-asparagin.
c) Herstellung von N-Trityl-L-asparagin
(Diäthylaminsalz)
Formell; η = 1, R1 = -NH2, R2 = —OH,NH(C2H5)2
Man hydriert bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck 15 g des gemäß a) erhaltenen N-Trityl-L-asparagintritylesters in 150 ecm absolutem Alkohol und 3 ecm Diäthylamin in Gegenwart von Palladiumschwarz. Nach Abtrennen des Katalysators durch FiI- trieren engt man die Lösung auf 10 ecm ein, versetzt mit 0,5 ecm Diäthylamin und fällt dann mit 200 ecm Äther aus. Man gewinnt so 9,85 g (90%) des Diäthylaminsalzes des N-Trityl-L-asparagins vom F. = 152 bis 1550C, [a]%° = -29° ±2° (c = 1 % in Chloroform).
t5 Ze r vas undTheodoropoulos (Journ. Am. Chem. Soc, 1956, Bd. 78, S. 1359) geben F. = 150 bis 151° C an. Die Verbindung ist in Äther unlöslich, in Aceton wenig löslich und in Wasser, Alkohol, Chloroform und warmem Benzol löslich.
d) Herstellung von N-Trityl-L-asparaginylglycin-benzylester
Formel I; η = 1, R1 = -NH2
R2 = -
Man kühlt ein Gemisch aus 2,25 g gemäß c) erhaltenem Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-asparagins, 1,01 g GIycinbenzylester-hydrochlorid und 0,925 g gemäß b) erhaltenem N-Trityl-L-asparagin in 40 ecm Methylenchlorid auf -1O0C ab und setzt 1,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man rührt 5 Stunden, wobei man die Temperatur langsam auf 0° C steigen läßt, und trennt dann den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 5 ecm Alkohol und 50 ecm Äther gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 10 ecm schwach salzsaurem 15%igem Alkohol, mit 10 ecm 15%igem Alkohol, mit 10 ecm schwach ammoniakalischem 15%igem Alkohol und dann noch viermal mit je 10 ecm 15%igem Alkohol gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Nach Aufnehmen des Rückstands in 20 ecm Essigsäureäthylester wäscht man mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Alkohol—Cyclohexan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 82%. Dann kristallisiert man aus Alkohol—Petroläther um und erhält die Verbindung vom F. = etwa 160° C und [a]%° = -71° ±1° (c = 1% in Chloroform). Das Produkt ist in Wasser unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Äther, Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C32H31O4N3. Molekulargewicht: 521,6.
Berechnet C 73,7%, H 6 %, N 8,1 %;
gefunden C 73,6%, H 5,8%, N 8,1 %.
Die Verbindung ist noch nicht beschrieben worden.
e) Herstellung des Diäthylaminsalzes des
N-Trityl- L-asparaginyl-glycins
Formel I; η = 1, R1 = -NH2,
R2 = HN — CH2 — CO2H, NH(C2H5)2
Man hydriert 1 g des gemäß d) erhaltenen N-Trityl-L-asparaginyl-glycin-benzylesters in Gegenwart von 0,5 g Palladiumschwarz in 20 ecm 95%igem Alkohol mit einem Gehalt von 0,3 ecm Diäthylamin. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man durch Aufnehmen in Äther 0,86 g (90 %) Diäthylaminsalz des N-Trityl- L-asparaginyl-
glycins, das man aus Alkohol—Essigsäureäthylester umkristallisiert. F. == 174 bis 176° C, [a}l0 =-- -48° ±1° ic = 1 % in absolutem Alkohol). Die Verbindung ist in Äther und Benzol unlöslich, in Aceton wenig löslich und in Wasser, Alkohol und Chloroform löslich.
Analyse: C29H36O4N4. Molekulargewicht: 504,6.
Berechnet C 69,00Z0, H 7,2 °/0, N 11,1 °/0;
gefunden C 68,9 °/0, H 7,2%, N 11,0%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
f) Herstellung von L-Asparaginyl-glycin
Formel II; η = 1, R1 = -NH.,,
R2= -NH-CH2-CO2H
Man erhitzt 0,6 g gemäß e) erhaltenes Diäthylaminsalz von N-Trityl-L-asparaginyl-glycin in 1 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure 5 Minuten auf 50° C. Dann verdünnt man mit 5 ecm Wasser und trennt das gebildete Triphenylcarbinol ab. Das Filtrat wird im Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Durch Zugabe von 10 ecm warmem Alkohol und Abkühlen erzielt man die Abtrennung von 0,19 g (85%) L-Asparaginyl-glycin. [αγ° = -f55° ±Γ (C = I0Z0 in Wasser). Miller und Waelsch (Archiv, biochem. biophysics, 1952, Bd. 35, S. 176) geben [a]? 0° =--= -+-53° (c = 4/>% in Wasser) an. Die Kristalle sind in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich und in Wasser löslich.
Analyse: C6H11OjN3. Molekulargewicht: 189,2.
Berechnet C 38,1 °/0, H 5,9 %, N 22,2%:
gefunden C 38,3 0Z0, H 6,0%, N 22,0%.
Beispiel 2
a) Herstellung des Benzhydrylaminsalzes des
N-Trityl- L-asparaginyl- L-leucins
Formel I; η = 1, R1 = -NH2,
R2 = —NH-CH
CO2H, NH,-CH(C6H5),
XH8-CH(CHS)2
Man kondensiert 2,25 g des gemäß Beispiel l,c) hergestellten Diäthylaminsalzes des N-Trityl-L-asparagins und 1,3 g L-Leucin-benzylcster-hydrochlorid in Gegenwart eines Überschusses von 0,925 g gemäß Beispiel i,b) erhaltenem N-Trityl-L-asparagin in 50 ecm Methylcnchlorid bei —10° C mit 1,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach Aufarbeitung in der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise wird der erhaltene rohe N-Trityl-L-asparaginyl-L-leucin-benzylester in 50 ecm absolutem Alkohol in Gegenwart von 0,75 g Palladiumschwarz und 0,55 ecm Diäthylamin hydrogenolysiert. Nach Filtrieren und Abdampfen des Alkohols löst man den Rückstand in 50 ecm Wasser und versetzt mit einer Lösung von 1,1 g Benzhydrylamin-hydrochlorid in 10 ecm warmem Wasser. Man erhält in 85%iger Ausbeute Benzhydrylaminsalz, das man aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt bildet solvatisierte Plättchen vom F. = etwa 120° C und [α]2«0 == -18° ±1° (c =- 2% in Chloroform). Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich, in Benzol wenig löslich und in Alkohol und Chloroform löslich.
Analyse: C42H46O4N4. Molekulargewicht: 670,8.
Berechnet C 75,2%, H 6,9%, N 8,35%;
gefunden C 75,0%, H 7,0%, N 8,2 %.
Die Verbindung ist neu.
b) Herstellung von L-Asparaginyl- L-leucin
Formel II; η = 1, R1 = — N H2,
.CO2H
-CH
CH2 — CH(CH3)2
R2 = -NH-
Man setzt das N-Trityl-L-asparaginyl-L-leucin aus 1,8 g seines gemäß a) erhaltenen Benzhydrylaminsalzes durch
Waschen der Lösung in Methylenchlorid mit verdünnter Salzsäure in Freiheit. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase nimmt man den Rückstand in 2 ecm 50%iger wäßriger Essigsäure auf und rührt 10 Minuten bei 40° C. Dann versetzt man mit Aceton und trennt 73°!0 L-Asparaginyl-L-leucin ab. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol beträgt [a]o° = — 10° ± l°(c = 1 %in Wasser). Miller, Weidleund Waelsch (Archiv, biochem. biophysics, 1955, Bd. 56, S. 11) geben [«]*> = —9,8° (c = 5%"in Wasser) an. Das Produkt ist in üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich und in Wasser löslich.
Analyse: C10H19O4N3. Molekulargewicht: 245,3.
Berechnet C 49,0%, H 7,8%, N 17,1 %;
gefunden C 49,2%, H 7,8%, N 17,2%,
Beispiel 3
a] Herstellung des Diäthylaminsalzes
des N-Trityl-L-glutamins
Formel I; η = 2, R2 = — OH,
R1 = -NH2
Man läßt eine zuvor mit einem Ammoniakstrom bei — 10° C gesättigte Lösung von 60 g gemäß Amiard und Mitarb. (Bull. Soc. Chim., 1956, S. 97) hergestelltem N-Trityl-L-glutaminsäure-y-monomethylester in 200 ecm Ammoniak und 110 ecm Methanol unter Druck 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann entfernt man das Ammoniak und das Methanol im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 40° C. Der ölige Rückstand wird in 200 ecm Chloroform gelöst und bei O0C mit 13 ecm konzentrierter Salzsäure und dann mit 150 ecm n-Salzsäure verrührt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei einer Temperatur unterhalb 30" C eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ecm Essigsäureäthylester gelöst. Die Zugabe von 15 ecm Diäthylamin führt zur Abscheidung von 67 g (89%) Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-glutamins. Man kristallisiert aus Essigsäureathylester um und erhält so solvatisierte Nadeln vom F. = 112 bis 114° C und [a]l° = + 12° dz 2° (c -= 2% in Chloroform). Die Verbindung ist in Äther unlöslich, in kaltem Alkohol wenig löslich und in Wasser, warmem Alkohol, Chloroform, Essigsäureäthylester und Benzol löslich.
Analyse: C28H35N3O3-1Z2CH3CO2C2C2H5. Molekulargewicht · 505,6.
Berechnet.. C 71,3%, H 7,8%, O 12,7%, N 8,3%;
gefunden .. C 71,4%, H 7,7%, O 12,8%, N 8,4%.
Die Verbindung ist noch nicht beschrieben worden.
b) Herstellung von
N-Trityl-L-glutaminyl-glycin
Formel I; η = 2, R1 = -NH,,
R2 = -NH - CH2-CO2H "
Man kondensiert 1,95 g N-Trityl- L-glutamin und 2,4 g
gemäß a) hergestelltes Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-glutamins mit 1 g Glycinbenzylester-hydrochlorid bei
— 10° C innerhalb von 15 Stunden in 30 ecm Methylenchlorid mit Hilfe von 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt wie im vorstehenden beschrieben, durch Waschen seiner ätheralkoholischen Lösung zunächst mit durch Salzsäure angesäuertem 15%igem Alkohol und dann mit durch Ammoniak alkalisch gemachtem 15%igem Alkohol gereinigt. Die Hydrogenolyse der Benzylestergruppe wird mit dem Rohprodukt in 25 ecm 95%igem Alkohol in Gegenwart von Palladiumschwarz und 0,5 ecm Diäthylamin durchgeführt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand in 40 ecm Wasser gelöst und zur Entfernung neutraler Fraktionen mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure in Gegenwart von Methylenchlorid angesäuert. Nach Abtrennen kristallisieren 1,6 g (70%, bezogen auf Glycinbenzylester) N-Trityl-L-glutaminyl-glycin aus. Man kristallisiert aus Alkohol—Methylenchlorid—Petroläther um und erhält so farblose Nadeln vom F. = etwa 130° C und [α]?? = + 25° ± 1° (c = 1 % in absolutem Alkohol). Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich, in Chloroform, Aceton und Benzol wenig löslich und in Alkohol löslich.
Analyse: C26H27O4N3
H 6,1 %, Ν 9,47οι
Molekulargewicht: 445,5.
Berechnet C 70,1 %
gefunden C 70,1 %, H 6,2%, N 9,4%
Die Verbindung ist neu.
c) Herstellung von L-Glutaminyl-gJycin
Formel II; η = 2, R1 = -NH2,
R2 = -NH-CH2-CO2H
Man enttrityliert 0,3 g des gemäß b) hergestellten N-Trityl-L-glutaminyl-glycins in 0,6 ecm 50%iger wäßriger Essigsäure in 10 Minuten bei 35° C. Durch Zugabe von 10 ecm Alkohol und Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol erhält man 0,11 g (80%) Substanz in Form von Nadeln, [α]? = 81° ± 2° (c = 1 % in Wasser). Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich und in Wasser löslich. Melville (Biochem. J., 1935, Bd. 29, S. 179) gibt [a]f = + 76° an und Miller und Waelsch (Archiv, biochem. biophysics, 1952, Bd. 35, S. 176) [α] %° = + 77°.
Analyse: C7H13O4N3. Molekulargewicht: 203,2.
Berechnet C 41,4°/0, H 6,45%, N 20,7%;
gefunden C 41,6%, H 6,3 %, N 20,5%.
Beispiel 4
Herstellung von L-GIutaminyl-L-leucin
Formel II; » = 2, R1 = -NH2,
.CO2H
verdünnte Salzsäure in Freiheit und extrahiert es mit Methylenchlorid. Nach Reinigung in Äther—Petroläther erhält man 1,75 g (70%).
Man enttrityliert 1 g des im vorstehenden beschriebenen Produkts in 2 ecm 50%iger wäßriger Essigsäure bei 40° C in 10 Minuten. Das Dipeptid wird durch absoluten Alkohol ausgefällt. Man erhält 0,3 g (70%). Man reinigt durch Auflösen in wäßrig-alkoholischer Natronlauge und anschließendes Ansäuern mit Essigsäure. Auf diese Weise
ίο erhält man glänzende Plättchen von [a]'g = + 4,5° ± Γ (c = 2% in η-Salzsäure). Sondheimer und Holley (J. Am. Chem. Soc, 1954, Bd. 76, S. 2816) geben [a]2 D 2 = + 11,5° (c = 1 % in η-Salzsäure) an. Das Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich, in Wasser wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Alkalien und Säuren löslich.
Analyse: C11H21O4N3. Molekulargewicht: 259,3.
Berechnet C 50,95%, H 8,2%, 0 24,7%, N 16,2%; .. gefunden C 50,9 %, H 8,1 %, O 24,5%, N 16,2%.
R, = — NH-CH :
CH2-CH(CH3),
Beispiel 5
a) Herstellung von
a. N-Trityl- L-asparagin-benzylester
Formell; « = 1, R1 = -NH2, R2 = —O—CH2-C6H5
Zu einer siedenden Lösung von 33,3 g N-Trityl-L-asparagin-säuredibenzylester (hergestellt nach V elluz und Mitarb., Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1464) in 180 ecm Dioxan und 30 ecm Wasser setzt man nach und nach in 30 Minuten 66 ecm η-Kalilauge zu. 15 Minuten nach der Zugabe entfernt man das Dioxan im Vakuum, verdünnt mit Wasser, säuert mit 70 ecm η-Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 100 ecm eingeengt. Dann führt man einen Ammoniakstrom bis zur schwach alkalischen Reaktion (pn 8 bis 9) ein, versetzt mit 16 g Dicyclohexylcarbodiimid und hält den ρκ-Wert mit Hilfe eines schwachen Ammoniakstroms auf etwa 8 bis 9. Nach 2 Stunden trennt man den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff (12,4 g, Ausbeute 71 %) ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum bei 30° C. Der in Methanol aufgenommene Rück-
♦5 stand liefert 12 g (43%) N-Trityl-L-asparagin-benzylester. Man kristallisiert aus absolutem Alkohol um und erhält eine Substanz vom F. = 166 bis 167° C und [α]% == — 5° ± 1° (c = 2% in Chloroform). Das Produkt ist in Wasser unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich und in Chloroform löslich.
Analyse: C30H28O3N2. Molekulargewicht: 464,5.
Berechnet. C 77,55%, H 6,0%, O 10,3%, N 6,0%; gefunden . C 77,3 %, H 6,1 %, O 10,7%, N 6,1 %. Die Verbindung ist neu.
b) Herstellung von
L-Asparagin-benzylester-hydrochlorid
Man kondensiert, wie im vorstehenden beschrieben, 2 g N-Trityl-L-glutamin und 2,4 g gemäß Beispiel 3, a) hergestelltes Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-glutamins mit 1,3 g L-Leucin-benzylester-hydrochlorid bei — 10° C in 30 ecm Methylenchlorid mit Hilfe von 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt in 25 ecm 95%igem Alkohol mit 0,5 ecm Diäthylamin in Gegenwart von Palladiumschwarz hydrogenolisiert. Nach Filtrieren und Verdampfen des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst. Man setzt N-Trityl-L-glutaminyl-L-leucin aus seinem Diäthylaminsalz dv.rch
Formel II; η = 1, R1 = -NH2,
R2 = Ο—CH2-C6H5
Man leitet einen schnellen Chlorwasserstoffstrom in eine Suspension von 14g des gemäß a) erhaltenen N-Trityl-L-asparagin-benzylesters in 42 ecm Chloroform. Es tritt Auflösung und dann wieder Ausfällung ein. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur setzt man 150 ecm Äther zu und trennt den Niederschlag ab. Man kristallisiert aus Methanol—Essigsäureäthylester um. Ausbeute 92%, F. = 125° C, [α]?? = 0° ± 1° (c = 2% in Wasser).
Die Verbindung ist in Äther unlöslich, in Aceton, Benzol und Chloroform wenig löslich und in Wasser und Alkohol löslich.
Analyse: CnH15O3N2Cl. Molekulargewicht: 258,7.
Berechnet C 51,1 %, H 5.87o> N 10,8%, Cl 13,7%;
gefunden .. C 51,4%, H 5,9%, N 10,3%, Cl 13,8%.
Die Verbindung ist neu.
c) Herstellung von
N-Trityl-L-glutaminyl-L-asparagin-benzylester
Formel I; η =-- 2, R1 = -NH2,
Beispiel 6
R2 = -NH-ch:
.CH2-CO-NH2
CO2-CH2-C6H5
Man kondensiert, wie im vorstehenden beschrieben, 2 g N-Trityl-L-glutamin und 2,4 g gemäß Beispiel 3, a) hergestelltes Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-glutamins mit 1,3 g gemäß b) erhaltenem L-Asparagin-benzylesterhydrochlorid bei — 10° C in 30 ecm Methylenchlorid mit Hilfe von 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt in 10 ecm Benzol und 5 ecm Wasser aufgenommen, wobei es in Form des Hydrats kristallisiert. Ausbeute 70%. Man kristallisiert aus wäßrigem Äthoxyäthanol und dann aus Essigsäureäthylester-Petroläther um. F. = 170° C, [a]£ = - 5,5° ± 1° (c = 1 % in absolutem Alkohol). Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C35H36O5N4. Molekulargewicht: 592,7.
Berechnet C 70,9 %, H 6,1 %, 0 13,5 %, N 9,45 %;
gefunden .. C 71,0%, H 6,2%, O 13,7%, N 9,6 %.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
d) Herstellung von L-Glutaminyl-i.-asparagin
Formel Π; η = 2, R1 = -NH2,
CO2H
R2 = —NH-ch:
CH2-CONH2
Man hydrogenolysiert 1 g des gemäß c) erhaltenen N-Trityl- L-glutaminyl- L-asparagin-benzylesters in 20 ecm 95%igem Alkohol in Gegenwart von 0,5 g Palladiumschwarz und 0,2 ecm Diäthylamin. Nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels setzt man das N-Trityl- L-glutaminyl- L-asparagin aus seinem Diäthylaminsalz durch Aufnehmen in Wasser, Ansäuern mit Essigsäure und Extrahieren mit Methylenchlorid in Freiheit.
Das Rohprodukt wird in 10 Minuten bei 35° C durch 2 ecm 50%ige wäßrige Essigsäure enttrityliert. Die Zugabe von Aceton ermöglicht, das Dipeptid in 60%iger Ausbeute abzutrennen. Man kristallisiert aiis verdünntem Alkohol um. [a]i5 = -f- 24° ± 2° (c = 1% in Wasser). Swan und Du Vigneaud (J. Am. Chem. Soc, 1954, Bd. 76, S. 3110) geben [α]£ = + 17,1° [c = 1,5% in Wasser) an. Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien löslich.
Analyse: C9H16O5N4. Molekulargewicht: 260,2.
Berechnet C 41,5%, H 6,2%, N 21,5%;
gefunden C 41,3%, H 6,2%, N 21,4%.
a) Herstellung von N-Trityl-L-asparaginyl-S-trityl-
L-cysteinyl- L-prolyl- L-leucyl-glycin-methylester
Formel I; η = 1, R1 = — NH2, R2 = —S-Trityl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucyl-glycin-methylester
Man arbeitet wie im Falle des N-Trityl-L-asparaginylglycin-benzylesters, geht jedoch von 10 g gemäß Velluz und Mitarb. (Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1464) hergestelltem
ι ο S-Trityl- L-cysteinyl- L-prolyl- L-leucyl-glycin-methylesterhydrochlorid, 6,8 g gemäß Beispiel 1, c) hergestelltem Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-asparagins, 2,85 g gemäß Beispiel 1, b) hergestelltem N-Trityl-L-asparagin und 4,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ecm Methylenchlorid aus.
Nicht umgesetzter Tetrapeptidester wird in Form des Hydrochloride durch Waschen mit Säuren und N-Trityl-L-asparagin durch Waschen mit Alkalien, wie im vorstehenden beschrieben, entfernt.
Der Rückstand der Destillation der ätheralkoholischen Lösung wird in Mcthylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt in Äther auf und erhält so 14,1 g (96%) Substanz, [α] i" = - 77° ± 2° (c = 1 % in Chloroform). Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich, in Benzol wenig löslich und in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C59H61O7N6S. Molekulargewicht: 1 001,2.
Berechnet... C 70,8%, H 6,4%, N 8,4%, S 3,2%;
gefunden ... C 70,6%, H 6,5%, N 8,3%, S 3,8%.
Die Verbindung ist noch nicht beschrieben worden.
b) Herstellung von L-Asparaginyl-S-trityl-L-
cysteinyl- L-prolyl- L-leucyl-glycin-methylesterhydrochlorid
Formel Π; η = 1, R1 = -NH2, R2 = —S-Trityl-L-
cysteinyl-L-prolvl-L-leucyl-glycin-methylcster
40
Man behandelt 13,9 g des gemäß a) erhaltenen N ,S-Ditrityl-pentapeptids mit 14 ecm Essigsäure und 14 ecm n-Salzsäure 10 Minuten bei 40° C. Dann verdünnt man mit 140 ecm Wasser und trennt das ausgefallene Triphenylcarbinol ab. Das Filtrat versetzt man mit 20 g Ammoniumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Das Rohprodukt wird mit Äther gewaschen und durch Auflösen in 10 ecm Methylenchlorid und Ausfällen mit 100 ecm Äther gereinigt. Man erhält so 10,6 g (96%) Substanz; [α] %° = — 23° ± 2° (c = 1 % in Chloroform). Die Verbindung ist in Äther und Benzol unlöslich und in Wasser, Alkohol, Aceton und Chloroform löslich.
Das Produkt ist neu.
c) Herstellung von N-Trityl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-S-trityl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucyl-glycinmcthylester
Formel I; η —- 2, R1 = —NH2, R2 = L-Asparaginyl-S-trityl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucyl-glycin-methylester
Man kondensiert 10,6 g des unter b) beschriebenen S-Trityl-pentapeptidester-hydrochlorids mit 6 g gemäß Beispiel 3, a) hergestelltem Diäthylaminsalz des N-Trityl-L-glutamins und 5,1 g N-Trityl-glutamin mit Hilfe von 5,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ecm Methylenchlorid innerhalb 45 Stunden bei — 10° C. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, durch Waschen seiner ätheralkoholischcn Lösung zunächst mit durch Salzsäure angesäuertem und dann durch Ammoniak alkalisch ge-
909 628/405
machtem 15°/oigem Alkohol fraktioniert. Man erhält schließlich 12,1 g Substanz, die man mit Hilfe von Methanol—Äther reinigt. Man erhält so 10,8 g (72°/0) Substanz von [α]\%° = - 35° ± 2° (c = 1% in Chloroform). Aus den wäßrig-alkoholischen Lösungen der sauren Wäsche kann man 10°/0 des ursprünglichen Pentapeptid-hydrochlorids wiedergewinnen, was die Ausbeute auf 82°/0 erhöht.
Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich, in Benzol wenig löslich und in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C64H72O9N8S. Molekulargewicht: 1 129,35.
Berechnet C 68,1 %, H 6,4%, N 9,9%;
gefunden C 67,7%, H 6,4%, N 9,8%.
Die Verbindung ist neu.
L-Glutaminyl- L-asparaginyl- L-cysteinyl- L-prolyl- L-leucyl-glycin wird durch Hydrolyse des oben beschriebenen Hexapeptidesters, anschließende selektive Enttritylierung am Stickstoff mit Essigsäure in üblicher Weise und Enttritylierung am Schwefel z. B. nach den im Patent 1 038 053 beschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiel 7
a) Herstellung von N-Trityl-L-isoglutaminyl-glycin-
benzylester
Formel I; η = 2,
R1 = -NH-CH2-CO2-CH2-C6H5,
R2 = -NH2
Man führt die Kondensation von 3,9 g N-Tritylisoglutamin mit 1 g Glycin-benzylester-hydrochlorid in 20 ecm Methylenchlorid in Gegenwart von 0,5 ecm Diäthylamin und 2,2 g Dicyclohexyl-carbodümid in 15 Stunden bei — 10° C durch. Nach üblicher Aufarbeitung und Waschen zunächst mit durch Natronlauge alkalisch gemachtem und dann mit durch Salzsäure angesäuertem 15%igem Alkohol erhält man aus Äther 1,95 g Substanz (72%, bezogen auf Glycin-benzylester). Man kristallisiert aus Methylenchlorid—Äther um und erhält ungefärbte Nadeln vom F. = etwa 160° C und {a]%° = +27° ±1° (c = 1% in Chloroform). Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C33H33O4N3. Molekulargewicht: 535,6.
Berechnet C 74,0%, H 6,2%, N 7,85%, 0 11,95%; gefunden.. C 74,3%, H 6,2%, N 7,8 %, O 11,7 %.
Die Verbindung ist neu.
b) Herstellung von N-Trityl-L-isoglutaminyl-glycin
Formel I; η = 2,
R1 = -NH-CH2-CO2H, R2 = -NH2
Man hydrogenolysiert 1 g gemäß a) erhaltenen N-Trityl-L-isoglutaminyl-glycin-benzylester in 20 ecm 90%igem Alkohol mit einem Gehalt von 0,2 ecm Diäthylamin in Gegenwart von 0,5 g Palladiumschwarz. Nach Filtrieren und Verdampfen des Alkohols wird der Rückstand in 10 ecm Chloroform und 2 ecm n-Salzsäure aufgenommen. Man erhält so 0,8 g (95 %) des nach Trocknen bei 80° C im Vakuum leicht solvatisierten Produkts vom F. = 175° C und [a}% = + 55° ± Γ (c = 1% in absolutem Alkohol). Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich, in Aceton, Benzol und Chloroform wenig löslich und in Alkohol löslich. Analyse: C26H27O4N3 · 8/100 CHCl3
Molekulargewicht: 455,1.
BerechnetC68,8%, H6,0%, 014,1%, N9,2%, Cll,9%; gefunden C69,0%, H6,0%, O 14,5%, N9,l%, Cl2,0%. Die Verbindung ist neu.
c) Herstellung von L-Isoglutaminyl-glycin
Formel Π; η = 2, R1 = -NH-CH2-CO2H,
R2 = -NH2
Man verrührt 0,5 g gemäß b) erhaltenes N-Trityl-L-isoglutaminyl-glycin 15 Minuten bei 30° C in 1 ecm wäßriger 50%iger Essigsäure und 0,5 ecm Aceton. Dann versetzt man mit Aceton, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und erhält so 0,2 g (90%) Peptid, das man aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. [αγ0° = +17° ±2° (c = 1% in Wasser). Die Verbindung enthält eine geringe Menge Glutamylglycin. Sie ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien löslich.
Swan (Proceedings of International Wool Textile Research Conference, Australien, 1955) gibt [ct]ß-s =+ 15,3° (c = 2% in Wasser) an.
Beispiel 8
Herstellung von L-Isoglutaminyl-L-leucin
Formel II; η — 2,
CO2H
R1 = —NH-ch;
CH2-CH(CH3J2
R2 = -NH2
Man kondensiert in 15 Stunden bei —1O0C 3,9 g N-Trityl-L-isoglutamin mit 1,3 g L-Leucin-benzylesterhydrochlorid in 20 ecm Methylenchlorid in Gegenwart von 0,5 ecm Diäthylamin und 2,2 g Dicyclohexylcarbodümid. Nach Aufarbeitung, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, wird das Rohprodukt in 20 ecm 95%igem Alkohol mit 0,5 ecm Diäthylamin und 1 g Palladiumschwarz hydrogenolysiert. Nach Abtrennen des Katalysators dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 100 ecm Wasser auf, säuert mit Essigsäure bis auf einen ρκ-Wert von 3 bis 4 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Aufnehmen in Petroläther trennt man 2 g (80°/0) amorphes N-Trityl-L isoglutaminyl-L-leucin ab, das man in 45 Minuten bei 40 bis 50° C in 4 ecm 50°/0iger Essigsäure enttrityliert. Durch Zugabe von 200 ecm Aceton trennt man 0,35 g (34%) L-Isoglutaminyl-L-leucin ab. Nach Umkristallisation aus Wasser—Aceton weist die Substanz einen F. = etwa 180° C und [a]f? = + 2° ± 1° (c = 2% in 50%igem Alkohol) auf. Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton und Benzol unlöslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien löslich.
Analyse: C11H21O4N3. Molekulargewicht: 259,3.
Berechnet C 50,95%, H 8,2%, N 16,2%;
gefunden C 51,0 %, H 8,1 %, N 16,3%.
Die Verbindung ist neu.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Weitere Ausbildung des Verfahrens des Patents 1 036 267 zur Herstellung von Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Amino-
13 14
dicarbonsäure-amid-peptiden der allgemeinen Formel in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt
2^JJ und einer der Reste R1 und R2 —NH8 und der
ι 8 andere — OH bedeutet, in Lösung mit einem Amino-
rvr ιγϊ\ \ cn T? säure- oder Peptidester mit nicht in Form eines
y (^H2/n (-Λ-> Ki 5 Salzes gebundener Aminogruppe in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt, den gebildeten
CO — R2 Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren entfernt, den in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt erhaltenen Trityl-peptidester verseift, das durch und der eine der Reste R1 und R2-NH2 und der Ansäuern m Freiheit gesetzte N-Trityl-peptid isoliert andere den Rest einer Aminosäure oder eines Peptids 10 ™d durch Erhitzen mit wäßnger Essigsäure entbedeutet, bei tiefer Temperatur ein Tritylamino- ty„ · , , A ,..,,,,
dicarbonsäure-monoamid der allgemeinen Formel \ Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekenn-
zeichnet, daß man die Peptidkondensation bei einer
(CeH5)3L —JNH Temperatur zwischen —10 und O0C durchführt.
l 15
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch
CH — (CH2Jn — CO — R1 gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für die
I Reaktion Methylenchlorid verwendet.
CO-R,
V2
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