KR20040040792A - 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 - Google Patents

아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체, 그리고 이를 포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 피부에 자극 없이 용이하고 안전하게 피부 내부로 침투될 뿐만 아니라 피부 흡수력이 우수하여 콜라겐 합성 증진을 통하여 피부 재생과 피부노화 억제에 뛰어난 효과가 있다.

Description

아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를 포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 {RETINOL DERIVATIVES GRAFTED WITH PEPTIDE AND ANTIAGING COSMETIC COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물에 관한 것이다.
피부의 노화는 자유라디칼(free-radical)에 의한 생체물질의 산화적 손상에 기인한 것이 주요 원인으로 생각되고 있다. 즉, 과산화수소, 히드록시 라디칼, 슈퍼옥사이드 라디칼 등의 활성 산소와 같은 반응성이 높은 자유 라디칼은 세포막을 구성하는 지질을 과산화시켜 세포막을 파괴하고, 단백질을 산화시키고, 핵산을 공격하여 산화적 손상을 일으켜 생체물질을 파괴하여 비정상적인 속도로 노화시킴으로써 결국 세포를 죽게 한다.
상기와 같은 피부노화의 원인으로는 피부세포의 영양결핍, 햇볕에의 과다한 노출, 잘못된 화장품의 사용 등을 들 수 있다. 피부 노화의 외부 환경 중에서도 장기간의 햇빛 노출은 주름살, 피부의 거칠음, 및 반점 등 특징적인 피부의 광노화 뿐 아니라 케라토시스(keratoses)와 같은 피부암 등 수많은 피부의 불균형을 초래하고 있다. 이러한 피부의 광노화는 트레티노인(all-트랜스-레티노인산)을 함유하는 크림을 피부에 도포할 경우 개선될 수 있다고 보고되어 있다("Topical Tretinoin Improves Photoaged Skin",JAMA,259, Vol 4, pp95, 527~532, Jan, 22/29, 1988, the authors Webb et. al.). 그러나 트레티노인은 지용성이므로 피부 흡수력이 낮고 생체 내에서 불안정하며 피부에 자극적이고 잠복기간 동안에 피부건조, 상처, 또는 허물 벗겨짐 등의 부작용을 초래하는 문제가 있다. 상기와 같은 부작용으로 인하여 트레티노인을 화장품의 주원료로 사용하는데 많은 어려움이 있으므로, 광노화의 억제를 위해서는 트레티노인의 활성을 그대로 유지하면서도 비자극적인 새로운 기능성 원료의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편 1,3-트랜스 레티노인산의 에스테르 또는 아미드 유도체가 피부질환 및 여드름치료 등 노화 억제 기능을 한다는 것이 보고되었다. 즉, 2-(all-트랜스-레티노일옥시)-4-메톡시아세토페논 화합물은 비교적 비자극성이면서 사용할 때 피부암이나 광노화 억제에 효과를 주는 것으로 보고되었으며(미국특허 제 4,677,120 호), 레티노인산과 테트라에틸렌글리콜과의 에스테르화에 의해서 얻어진 화합물은 피부의 침투효과를 증가시키는 것으로 알려져 있다(미국특허 제 4,900,478 호). 또한 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(4-HPR) 및 레티노일 β-글루크로나이드(RAG) 역시 레티노인산의 활성을 보유하면서도 상대적인 독성이 감소된 것으로 보고되었다(FASEB J., 10, 1014-1024, 1996).
그러나 상기 언급된 레티노인산의 에스테르 및 아미드는 지용성의 물성으로 인하여 피부 흡수력이 미약하여 콜라겐 합성의 증진기능 및 엘라스틴 분해 방지효과를 크게 기대하기 어렵거나, 생체 내에서의 빠른 효소분해로 인한 안정성 문제가 대두되고 있다. 그러므로 기존의 레티노인산 유도체의 단점인 자극성이 다소 극복되었다하더라도 이것만으로는 부족하며, 외피로부터의 흡수력이 증가되어 생체 내에서의 세포 재생 기능이 극대화되고, 안정성이 향상된 새로운 피부 노화 억제제의 개발이 시급하다.
또한 폴리에틸렌글리콜 유도체의 계면활성 능력을 이용하여 레틴아미드에 축합 반응시킨 폴리에톡실화 레틴아미드 유도체(대한민국 특허공개공보 1999-77401, 한국특허출원번호 제 1998-0063715호)도 피부 노화 억제제로써 피부 흡수력을 높이기 위한 하나의 방법으로 제시되었으나, 피부내 침투에 있어서 아직 만족할 만한 수준은 아니었다.
한편, 아미노산 유도체인 호모시스테인 티오락톤(Homocysteine thiolactone)을 레틴아미드에 합성하여 항암제(anticancer)와 동맥경화(antiatherogenic) 치료효과가 있는 N-호모시스테인 티오락토닐 레틴아미드(N-homocysteine thiolactonyl retinamide)를 얻은 예도 있다(미국특허 제 6,054,595호).
따라서, 피부에 자극이 없고 피부 침투성이 우수할 뿐만 아니라 피부 흡수력이 뛰어나 피부노화를 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 연구가 필요한 실정이다.
상기 종래 기술의 문제점을 고려하여, 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 와 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 피부에 비자극적이며 안전하고 쉽게 침투하여 피부노화를 억제할 수 있으며, 뛰어난 피부 흡수력으로 콜라겐 합성 증진 및 엘라스틴 분해 억제를 통하여 피부 재생과 피부노화 억제에 효과적이며, 세포내에 효율적으로 침투하여 피부노화를 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부노화방지용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 레티놀 및 레티놀 유도체의 피부 흡수성 및 안정성을 향상시키기 위하여 아미노산 또는 펩타이드가 접합된 레티놀 유도체, 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 자세하게는, 본 발명은 레티놀 및 레티놀 유도체의 피부 흡수성 및 안정성을 향상시키기 위하여 레티놀 또는 그 유도체와 펩타이드가 결합하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -CO- 이고,
Y는 -O-, -NH- 또는 다음 화학식 4의 화합물이고 p는 2 내지 100 범위의 정수이고;
[] pep 는 아미노산 또는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신 (glycine : Gly, G), 알라닌(Alanine: Ala, A), 발린(Valine: Val, V), 류신(Leucine: Leu, L), 이소류신(Isoleucine: Ile, I), /페닐알랄닌(Phenylalanine: Phe, F), 티로신(Tyrosine: Try, Y), 트립토판(Tryptophan: Trp, W), /시스테인(Cysteine: Cys, C), 메치오닌(Methionine: Met, M)/ 세린(Serine: Ser, S), 트레오닌(Threonine: Thr, T), /라이신(Lysine: Lys, K), 알지닌(Arginine: Arg, R), 히스티딘(Histidine: His, H),/ 아스파탐산(Aspartic acid: Asp, D), 글루탐산(Glutamic acid: Glu, E), 아스파라긴(Asparagine: Asn, N), 글루타민(Glutamine: Gln, Q), 프롤린(Proline: Pro, P) 의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며, n은 1 내지 12 범위의 정수이다.
또한 본 발명은 펩타이드를 제조 및 정제하고, 유기용매, 촉매 및 축합제의 존재하에 상기 펩타이드 또는 아미노산의 C-말단 또는 N-말단과 레티놀 유도체를 결합시켜 펩타이드가 결합된 레티놀 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 레티놀 또는 그 유도체와 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -CO- 이고,
Y는 -O- 또는 -NH- 이고,
[] pep 는 아미노산 또는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신 (glycine : Gly, G), 알라닌(Alanine: Ala, A), 발린(Valine: Val, V), 류신(Leucine: Leu, L), 이소류신(Isoleucine: Ile, I), /페닐알랄닌(Phenylalanine: Phe, F), 티로신(Tyrosine: Try, Y), 트립토판(Tryptophan: Trp, W), /시스테인(Cysteine: Cys, C), 메치오닌(Methionine: Met, M)/ 세린(Serine: Ser, S), 트레오닌(Threonine: Thr, T), /라이신(Lysine: Lys, K), 알지닌(Arginine: Arg, R), 히스티딘(Histidine: His, H),/ 아스파탐산(Aspartic acid: Asp, D), 글루탐산(Glutamic acid: Glu, E), 아스파라긴(Asparagine: Asn, N), 글루타민(Glutamine: Gln, Q), 프롤린(Proline: Pro, P) 의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며,
n은 1 내지 12 범위의 정수이다.
또한, 본 발명은 폴리에톡실화 레틴아미드 유도체와 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
[] pep 는 아미노산 또는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신 (glycine : Gly, G), 알라닌(Alanine: Ala, A), 발린(Valine: Val, V), 류신(Leucine: Leu, L), 이소류신(Isoleucine: Ile, I), /페닐알랄닌(Phenylalanine: Phe, F), 티로신(Tyrosine: Try, Y), 트립토판(Tryptophan: Trp, W), /시스테인(Cysteine: Cys, C), 메치오닌(Methionine: Met, M)/ 세린(Serine: Ser, S), 트레오닌(Threonine: Thr, T), /라이신(Lysine: Lys, K), 알지닌(Arginine: Arg, R), 히스티딘(Histidine: His, H),/ 아스파탐산(Aspartic acid: Asp, D), 글루탐산(Glutamic acid: Glu, E), 아스파라긴(Asparagine: Asn, N), 글루타민(Glutamine: Gln, Q), 프롤린(Proline: Pro, P) 의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며,
n은 1 내지 12 범위의 정수이고,
p는 2 내지 100의 정수이다.
또한 본 발명은 펩타이드를 제조 및 정제하고; 유기용매 중 축합제, 촉매 존재하에서 레티놀을 반응시켜 아세틸화 아미드를 제조하고; 상기 아세틸화 아미드의말단기인 -ORA를 알코올로 치환한 후 그래프팅 반응시키는 단계를 포함하는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 접합된 레티놀 유도체를 함유하는 피부노화 방지용 화장료 조성물을 제공한다.
펩타이드의 구성 아미노산은 20개 모두 구조적으로 아민기(amine group)와 카르복실기(carboxyl group)를 가지고 있기 때문에 알코올과의 반응을 통하여 에스테르화(esterfication)하거나, 산과의 반응을 통하여 선택적으로 아미드(amide) 결합으로 레티놀과 반응시킬 수 있다. 이들이 말단에 배치된 N-말단 및 C-말단을 갖는 펩타이드(n = 9), 예를 들면, Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg 또는 RKKRRQRRR로 표시되는 펩타이드, Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys 또는 KKKKKKKKK로 표시되는 펩타이드, Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg 또는 RRRRRRRRR로 표시되는 펩타이드 등은 레티놀과 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응으로 그래프팅 시킬 수 있다.
상기 화학식 1중 []pep는 다음의 화학식 5으로 표시되며,
상기 펩타이드는 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신 (glycine : Gly, G),알라닌(Alanine: Ala, A), 발린(Valine: Val, V), 류신(Leucine: Leu, L), 이소류신(Isoleucine: Ile, I), /페닐알랄닌(Phenylalanine: Phe, F), 티로신(Tyrosine: Try, Y), 트립토판(Tryptophan: Trp, W), /시스테인(Cysteine: Cys, C), 메치오닌(Methionine: Met, M)/ 세린(Serine: Ser, S), 트레오닌(Threonine: Thr, T), /라이신(Lysine: Lys, K), 알지닌(Arginine: Arg, R), 히스티딘(Histidine: His, H),/ 아스파탐산(Aspartic acid: Asp, D), 글루탐산(Glutamic acid: Glu, E), 아스파라긴(Asparagine: Asn, N), 글루타민(Glutamine: Gln, Q), 프롤린(Proline: Pro, P) 의 곁사슬(side chain)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환기를 포함하는 아미노산 또는 펩타이드이다.
상기 펩타이드의 제조방법은 다음과 같다.
첫째는 재조합 발현벡터를 이용하는 생물학적 방법으로서, a) pSVC21의 HIV-1 Tat 유전자로부터 자가침투신호 영역 유전자를 6 개의 히스티딘 택(6 His tag)을 갖고 있는 pET 벡터에 PCR 기법을 이용하여 HIV-1의 펩타이드 유전자를 클로닝(cloning)하여 융합 단백질의 형태로 발현시킬 수 있는 벡터를 제조하는 단계, 그리고 b) 상기 pET-PEP 발현 벡터를 이용하여 대장균 내에서의 재조합 His-PEP 펩타이드의 형태로 대량 발현시킨 후, 순수 분리 정제하는 단계를 포함하는 펩타이드의 제조방법이다.
두 번째 방법은, a) pET-PEP 발현 벡터에 목표 단백질(target protein), 예컨대 SOD 또는 GST을 삽입하여 His-PEP-목표단백질의 융합단백질로 대량 발현하고 순수분리 정제하는 단계를 포함하는 PEP 펩타이드의 제조방법이다.
셋째 방법은, 펩타이드 합성용 유기합성기기를 이용하여 순수한 펩타이드를 합성하는 단계를 포함하는 펩타이드 제조방법이다.
본 명세서에서 레티놀 유도체라 함은 레티놀의 에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 의미이다.
레티놀 또는 그 유도체는 상기 펩타이드의 주쇄중 C-말단 또는 N-말단,또는 곁사슬의 N 그룹에도 에스테르 반응, 아미드화 반응, 또는 트랜스아미드화 반응으로 결합될 수 있다. 상기 치환기 X 와 Y의 종류에 따라, 레티놀 또는 그 유도체가 펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에 결합할 수 있다.
상기 에스테르 반응은 무수조건에서 진행된다. 레티놀 및 그 유도체는 물에 녹지 않으므로 무수 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 중에서 1종 이상이 바람직하게 사용된다. 에스테르화 반응은 무촉매의 경우도 반응이 진행되지만, 촉매로는 공지의 루이스산을 사용하거나 할로겐화물, 예를 들어 티오닐클로라이드(thionyl chloride)를 이용하여 카르복실산(carbonyl acid)을 활성화시킨 후 알코올과의 반응을 유도하거나, 메탄슬폰산(methanesulfonic acid) 등을 촉매로 사용하여 에스테르화 반응으로 본 발명의 화합물을 제조한다. 또한 에스테르화 반응은 가역 반응이므로 반응을 정방향으로 보내기 위해서는 통상 레티놀 및/또는 그 유도체를 10당량 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 아미드화 반응은 무수조건에서 진행되며, 무수 유기 용매, 축합제, 및 촉매의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다. 상기 무수 유기 용매로는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 및 디에틸에테르로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다. 상기 축합제는 N,N-카보닐디이미다졸(CDI), 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하는 것이 바람직하고, 축합반응을 촉진시키는 촉매로는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸[1-HOBT]을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 트랜스아미드화 반응은 유기용매 중에서 축합제 및 촉매의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 축합제는 N,N-카보닐디이미다졸(CDI), 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하는 것이 바람직하고, 축합반응을 촉진시키는 촉매로는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 [1-HOBT]을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 레티놀에 펩타이드를 결합시키는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
하기 화학식 6a로 표시되는 레티놀은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 정의와 같이, X가 -CH2-이고, Y가 -O-이므로 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단과 에스테르화 반응을 시켜 상기 화학식 2로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀을 제조할 수 있다. 상기 에스테르화 반응은 할로겐화물을 이용하여 카르복실산을 활성화시킨 후 레티놀 또는 그 유도체의 알코올과의 반응을 유도하거나, 메탄술폰산(methanesulfonic acid)을 루이스산(Lewis acid) 촉매로 사용하여 수행한다.
또한 하기 화학식 6b로 표시되는 레티놀은 상기 화학식 1로 표시되는 펩타이드가 결합된 레티놀의 정의와 같이, X가 -CH2-이고, Y가 -NH-이므로 펩타이드의 C-말단과 아미드화 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 펩타이드가 결합된 레티놀을 제조할 수 있다.
또한 하기 화학식 6c로 표시되는 레티놀은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀에서 정의한 바와 같이, X가 -CO-이고, Y가 -O-이므로 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단과 에스테르화 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 화합물을 제조할 수 있다.
또한 하기 화학식 6c로 표시되는 레티놀은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀에서 정의와 바와 같이, X가 -CO-이고, Y가 -O-이므로 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단과 아미드화 반응을 수행하여 상기 화학식 2로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 접합된 화합물을 제조할 수 있다.
또한 하기 화학식 6d로 표시되는 레티놀은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체에서 정의와 바와 같이, X가 -CO-이고, Y가 -NH-이므로 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단과 트랜스아미드화 반응을 수행하여 상기 화학식 2로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 화합물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 5로 표시되는 아미노산 또는 펩타이드가 접합된 레티놀 유도체 및 그 제조방법을 제공한다.
상기 레티놀 유도체는 레티놀을 유기 용매 중에서 축합제 및 촉매의 존재 하에서 반응시켜 아세틸화 레틸아미드를 제조하고, 상기 아세틸화 레틸아미드의 말단기인 -ORA를 알코올로 치환하여 레티놀 유도체를 제조한다. 상기와 같이 제조된 레티놀 유도체에 펩타이드의 C-말단과 에스테르화 반응으로 결합시켜 RAOH를 분리, 제거하여 상기 화학식 5로 표시되는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체를 제조한다.
상기 화학식 4의 화합물에서R A 는 수소, 또는 탄소수 1∼6의 저급 알킬이고, p는 2 내지 100 범위의 정수이다. 폴리에폭실화 레틴아미드 유도체 및 이의 제법에 대해서는 PCT 공개공보 WO 99/50240호에 자세히 기재되어 있다.
상기 유기 용매는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 및 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 촉매는 피리딘 또는 트리에틸아민인 것이 바람직하며, 모노-메톡시 폴리에틸렌 글리콜 아민에 대하여 1.0 내지 2.0 몰 배의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 상기 축합제는 N,N-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 산, 축합제, 촉매, 및 용매는 반응에 악영향을 끼치지 않는 범위 내에서 당 업계에 통상적으로 공지된 모든 것이 사용될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체는 통상의 분리, 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피법을 사용하여 정제할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 피부노화 방지용 화장료 조성물은 일반 피부화장료에 배합되는 보통의 성분, 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 필요한 만큼 적용 배합하는 것이 가능하다. 본 발명의 피부노화 방지용 화장료 조성물은 크림, 연고, 로션, 스킨, 겔, 팩, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 첩포제 등 모든 제형으로 제조될 수 있다. 이들 제형의 에어로졸 타입으로도 제조될 수 있다.또한 상기 피부노화 방지용 화장료 조성물은 피부를 통해 흡수되는 제품으로, 유연화장수(스킨), 수렴화장수, 영양화장수(로션), 영양크림, 맛사지크림, 에센스, 겔, 팩, 파우더, 피부외용연고, 첩포제, 서스펜션, 에멀젼, 스프레이, 또는 미용액 등의 통상의 화장료 형태로 제조될 수 있으며, 이들 각 제형에 적합하고 당업계에 주지된 각종의 통상적인 담체와 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 피부노화 방지용 화장료 조성물은 활성도와 사용상의 무독성, 비자극성의 물성과 극대화된 피부 흡수력과 뛰어난 콜라겐 합성 증진에 우수한 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 피부암이나 여드름과 같은 피부 질환에 의한 주름살, 주근깨 등의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 안정성이 우수하고 피부 자극성이 없으며, 피부 흡수력이 뛰어나서 콜라겐 생합성의 극대화를 통한 피부 재생 효과를 지니고 있음을 특징으로 하고 있다.
본 발명의 화합물의 생리활성을 확인하기 위하여 실시된 경피 흡수 실험, 피부 자극성 실험, 원료 안정성 시험, 및 피부재생효과 실험을 수행한 결과, 본 발명의 화합물은 기존의 상업적으로 사용되고 있는 노화 억제용 화장품 원료인 레티노인산 또는 레티놀팔미테이트에 비해 경피 흡수력에 있어서 5~100배, 세포 독성 실험에 있어서는 10-4(w%/㎖)이하의 농도에서 무독성이었으며 안정성의 증가효과를 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 활성도와 사용상의 무독성, 비자극성의 물성과 극대화된 피부 흡수력과 뛰어난 콜라겐 합성 증진 기능에 기인하여 화장품의 크림, 로션, 겔 등의 모든 형태로 첨가하여 사용할 수 있는 편리함을 주었다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 다음의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 다음의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : 화학식 2의 아미노산 (발린, R = V) 그래프팅 레티놀의 제조방법
(1) 발린(V)과 레티놀의 아미드화 반응
디메틸포름아미드(DMF) 용액 50 ㎖에 분말 상태의 아미노산(발린) 1.17g과 N,N-카보닐이미다졸(CDI) 2.43 g을 녹인 후 온도를 0 ℃로 낮추었다. 여기에 레티노인산 3.60 g을 가하여 용해한 후 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.25 g을 첨가 후 4시간 동안 반응액을 25 ℃로 환류시켰다. 이것을 감압 건조하여 용매를 제거한 후 정제수 100 ㎖를 가하여 진탕하고 정치한 후 수층을 취하여 감압 건조한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 레진, 메탄올/디클로로메탄 = 1 : 1, v/v)로 분리하여 발린 그래프팅 레티놀(연노랑색의 액체)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz)
: δ6.94(dd, 1H,J=11.3, 3.6 Hz), 6.28(s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.16(s, 1H), 6.10(d, 1HJ=2.9 Hz), 5.92(d, 1HJ=8.6 Hz), 5.74(s, 1H), 4.63(dd, 1HJ=4.9, 3.8 Hz), 2.36(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.03(s, 6H), 0.94(dd, 6HJ=6.9, 3.0 Hz)
실시예 2 : 화학식 2의 펩타이드(R = KKKK) 그래프팅 레티놀의 제조방법
(1) 4-Lysine 펩타이드의 제조 및 정제
1) 4-Lysine 펩타이드(KKKK:-Oligolysine)의합성
본 발명에 사용된 9- Lysine 펩타이드는 (oligolysine)은 Applied Biosystems 사의 431A 자동합성기를 이용하여 고체상 방법으로 합성하였다. 0.25 mmol의 파라히드록시 메틸페닐옥시메칠 폴리스티렌(HMP) 레진을 표준 반응용기 (Standard reaction vellel, 38 mL)에 넣고, Fmoc-아미노산을 합성하려는 펩타이드의 카르복시 말단의 Fmoc-아미노산을 넣고 합성을 시작하였다. 1 mmol의 Fmoc-아미노산이 들어있는 카트리지를 카르복실 말단 아미노산에서부터 아미노산 말단의 아미노산까지 배열순서대로 가이드웨이에 배열한다. 이때 카트리지의 금속 뚜껑을 제거하고 맨 처음과 맨 끝에는 아미노산이 들어있지 않은 빈카트리지를 놓았다.
펩타이드 합성은 ABI사에서 개발한 표준 스케일 Fmoc 커플링 프로토콜(protocol)에 따라 시행 전에 파라메타를 편집하고 자동합성 메뉴에 따라 시행하였다(ABI User's Manual. Jan, 1992 참조). 표준 스케일 Fmoc을 사용할 때는 디프로텍션(deprotection)을 N-메틸 피롤리딘(NMP)으로 희석한 20 % 피페리딘을 사용하여 21 분 동안 수행하였으며, NMP로 9 분 동안 세척하고 커플링을 71 분 동안 실시하였다. 커플링에는 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBT)을 사용하였고 NMP로 7 분간 세척하는 시스템을 이용하였다.
(2) 4- Lysine(KKKK : Oligolysine)의 분리 및 정제
합성이 완료된 후 4- lysine 펩타이드의 분리는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 고체 지지체(solid support)로부터 분리해내고, ABI사 매뉴얼 (Introduction to Cleavage Techniques, P6-19(1990))을 참고로 하여 펩타이드를 분리하였다. 즉 합성이 끝나면 펩타이드가 붙은 레진을 둥근 플라스크에 넣고 냉각시킨 후, 결정 페놀 0.75 g, 1,2-에탄디티올(EDT) 0.25 mL, 티오아니솔 0.5 mL, 증류수 0.5 mL, 및 TFA 10 mL를 넣고 뚜껑을 닫고 실온에서 1∼2 시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 레진과 반응액을 규화(sintered) 유리 깔대기를 통해 저진공으로 여과하여 레진과 펩타이드 용액을 분리하였다. 플라스크와 유리 깔대기를 5∼10 mL 디클로로메탄(DCM)으로 씻어 이 용액이 펩타이드 용액과 섞이게 하였으며, 50 mL 이상의 차가운 디에틸에티르를 첨가하여 펩타이드의 침전물을 얻었다. 이 침전물을 저진공으로 깔대기로 여과하여 깔대기 위에 모아진 침전물을 건조시킨 후, 30 % 초산에 녹여 냉동 건조시켰다. 이렇게 하여 얻어진 펩타이드를 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)로 정제하였다. 이때 칼럼은 C18analytical column(Pharmacia)을 사용하였으며, 완충용액 A는 10 % 아세토니트닐 + 0.05 % TFA를 사용하여 평형화시키고, 완충용액 B는 80 % 아세토니트닐 + 0.05 % TFA를 사용하여 펩타이드를 용출하였다. 그 결과 고순도로 정제된 펩타이드를 얻었으며 합성수율은 30 ±5 % 정도였다.
(2) 4-Lysine 펩타이드와 레티놀의 에스테르화 반응
피리딘 용액 50 ㎖에 상기 (1)에서 수득한 분말 상태의 펩타이드 1.32 g을 녹이고 교반하면서 티오닐클로라이드 7.5 ㎖을 30분간 적가하였다. 여기에 피리딘용액 50 ㎖에 레티노인산 2.86 g을 가하여 용해한 것을 적가 한 후 4시간 동안 반응액을 40 ℃로 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이것을 분액 깔대기에 옮기고 여기에 정제수 100 ㎖를 가하여 진탕하고 정치한 후 수층을 취하여 감압 건조한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 레진, 물/에탄올/아세트니트릴 = 1 : 1 : 1, v/v)로 분리하여 4-Lys 펩타이드 그래프팅 레티놀(연노랑색의 액체)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz)
: δ8.0(s, 3H), 6.51(m, 4H), 6.23(m, 1H), 5.63(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.53(m, 2H), 4.42(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.65(m, 4H), 2.0(m, 5H), 1.96(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.79(m, 3H), 1.71(m, 3H), 1.65(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.55(m, 4H), 1.29(m, 4H), 1.21(m, 2H),
실험예 1 : 경피흡수 실험
상기 실시예 1에서 얻어진 화합물의 피부 세포내 침투, 이를 통상적으로 경피흡수라 하므로 본 명세서에서는 경피흡수로 통칭한다. 경피흡수 실험은, 공지의 노화방지용 화장품원료로써 사용되고 있는 레티놀 및 레티놀 팔미테이트와 운반매개로 오일(카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드)과 에탄올 1:1 혼합용매를 사용하여 비교 실험하였다[참고문헌: Lehman PA, Slattery JT, Franz TJ. Percutaneous absorption of retinoids : Influence of vehicle, light exposure, and dose, J. Invest Dermatol., 91; 56-61, 1988]. 좀 더 자세하게는, 8주령의 암컷 쥐(헤어리스 마우스)의 등쪽 부위 피부를 절취하고 1.7 cm2의 피부에 35 nM의 시료 50 ㎕을적용한 후 경피흡수 측정기기(Franz cell)를 이용하여 24시간 후 수용기(receptor)용액 (2% 계면활성제를 포함하는 PBS 완충용액)과 쥐의 등쪽 피부에 흡수된 물질을 추출하여 HPLC로 정량 분석하였다. 실시예 1의 본 발명의 화합물과 레티놀 및 레티놀 팔미테이트가 경피흡수된 량을 정량 비교하였다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
시료 실시예 1의 화합물 레티놀 레티놀 팔미테이트
피부 74.73 nmol 23.43 nmol 18.75 nmol
수용기용액 59.83 nmol 11.45 nmol 0.53 nmol
경피흡수 총량 134.56 nmol 34.88 nmol 19.28 nmol
흡수율(%) 8.0 2.0 1.1
표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상대적으로 기존의 레티놀의 4.0배, 레티놀 팔미테이트의 7.3배의 경피흡수 증가율을 나타내었다.
실험예 2 : 콜라겐 합성효과 시험
실시예 1의 화합물의 피부 노화 억제제로서의 유용성을 보기 위하여 콜라겐 합성효과를 공지의 대조 물질로 사용되고 있는 원료인 레티놀과 레티놀 팔미테이트를 이용하여 비교 실험하였다. 좀 더 상세하게는 24개의 웰(wall)을 가진 플레이트에 동일수의 사람 섬유 아세포(human fibroblast)를 24시간 배양하고 나서 10-4부터 10-7의 농도(w%/㎖)로 시료를 적용한다. 2시간 후 트리튬이 도입된 프롤린(L-2,3-3H 프롤린)을 적용하여 24시간 배양한 후 배양배지를 이용하여 섬유 아세포가 새롭게 합성 분비한 콜라겐의 양을 트리튬이 도입된 프롤린의 cpm(counting per minute)으로 측정하여 csp(콜라겐 민감 단백질: collagenous sensitive protein)의양을 계산하였다[참고문헌 : ① David F. W. and Wilson Harvey,Analytical Biochemistry, 1979 ; 96, 220-224. ② Atsushi Hatamochi, Masashi Ono, Hiroaki Ueki, and Masayoshi Namba.,J. Invest Dermatol.,1991, 96, 473-477].
이를 이용하여 콜라겐 합성 효과를 측정하여 비교한 결과, 기존의 원료인 레티놀 팔미테이트는 거의 콜라겐 합성의 증진효과를 보이지 않았으며, 레티놀의 경우 10-6(w%/㎖)의 농도에서 최고 21.7%의 증가를 보였다. 상대적으로 펩타이드가 그래프팅된 실시예 1의 화합물의 경우 놀랍게도, 10-7(w%/㎖)의 농도에서 최고치 (35.32 %)의 증진효과를 보였다.
실험예 3 : 알러지 테스트(LLNA)
화장품 원료로서의 실시예 1 화합 물에 대한 안전성 실험으로는 운반 매개물로 에탄올을 사용하는 실험법을 택하였다[참고 문헌 : Kimber Ⅰ(1990) : Identification of contact allergens using the murine local lymph node assay, J. Appl. Toxicol. 10(3) ; 173~180]. 노화 방지용 화장품 원료로 사용되고 있는 레티놀 팔미테이트와 실시예 1의 화합물을 각각 0.3 %, 및 1 % 에탄올용액으로 제조 시행하였다. 즉 쥐(Balb/c)의 양쪽 귀에 50 ㎕씩 3일간 발라준 후 쥐로부터 이개임파절(Auricular lymph node)을 분리한다. 임파절을 분쇄하여 단일세포 상태로 만든 후 방사성 동위원소(3H-티미딘)를 첨가하여 24시간 배양한 하고 나서, 세포의 증폭도[cpm]를 측정한 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
시 료 림프절 세포(107세포/mL) 평균 cpm 증폭도
에탄올(운반매개물) 1.84 2654 -
실시예 1의 화합물 0.3% 2.41 3054 1.15
실시예 1의 화합물 1% 2.90 4480 1.69
레티놀 팔미테이트 0.3% 5.61 14212 5.35
레티놀 팔미테이트 1% 6.99 17087 6.44
표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 화합물의 0.3 %와 1 % 용액 모두 에탄올에 비해 배이상 높은 유발성을 나타내었고, 레티놀 팔미테이트는 동일한 조건하에서 5배 이상의 높은 유발성을 보였다.
실험예 4 : 피부 자극성 시험
실시예 1에서 제조된 화합물의 피부 자극성 시험을 위하여 기니아 피그(Guinea Pig)를 이용한 첩포시험(Patch test)를 수행하였다[참고문헌 : ① Draize, J. H.(1959) : Dermal toxicity. Assoc. Food and Drug officials, US. Appraisal of the safety of chemicals in Food, Drugs and Cosmetics., pp46-59, Texas State Dept. of Health, Austin, Texas. ② Federal Register(1973) : Method of testing primary irritant substances 38(187) : pp1500-1541]. 시료는 상기 화학식 1로 표시되는 화학물을 여러 농도로 수중유형 유화물을 제조하여 시험하였다. 먼저 시료 도포 부위(등)의 털을 제거하고 피부 자극을 최소화하기 위해 24시간 동안 환경 적응을 시킨 후 시료 도포 부위를 설정(1.5cm X 1.5cm) 시료와 가제를 적용하였다. 시료의 증발 및 손실을 방지하기 위해 고형 재질의 박지로 밀봉하고 탄력 붕대로 48시간 고정하였다. 폐쇄첩포를 제거한 후 2시간, 24시간(첩포 후 48시간, 72시간)째 자극의 정도를 판정하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
시료 농도 (%) 자극지수 (PII) 자극도
대조군 - 0.60 미세자극
화학식 1로표시되는 화합물 0.01 0.62 미세자극
0.1 0.65 미세자극
0.5 0.71 미세자극
상기 표 3을 통하여, 본 발명에 사용된 화학식 1로 표시되는 화합물은 피부에 매우 안전함을 확인할 수 있었다.
실험예 5 : 피부 기관 배양 시험
실시예 1의 화합물의 1차 안전성을 검증하기 위하여, 9주령 무모 암컷 쥐로부터 오일(렉솔 GT865)을 운반매개로 하여 7가지 종류의 시료용액을 제조한 후 MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)] 시험을 시행한 결과를 다음 표 4에 나타내었다[참고문헌 : J. J. M. Van De SandT, A. A. J. J. L. Rutten & H. B. W. M. Koeter., Cutaneous toxicity testing in organ culture : Neutral Red uptake & Reduction of tetrazolium satt(MTT) Toxic. In Vitro Vol. 7, No. 1, 81~86, 1993].
시료 안전도 안전성
- 1 비자극
<0.05% 나트륨라우릴 설페이트 0.85 약한 자극
<0.25% 나트륨라우릴 설페이트 0.55 중간 자극
<0.5% 나트륨라우릴 설페이트 0.30 강한 자극
렉솔 GT 865중 0.3% 레티놀 팔미테이트 0.70 중간 자극
렉솔 GT 865중 0.3% 실시예 1 화합물 0.89 미세 자극
100% 렉솔 GT 865 0.90 미세 자극
표 4에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물의 자극 정도는 본 발명의 펩타이드 그래프팅 레티놀이 0.3 %의 레티놀 팔미테이트에 비해 거의 자극이 없는 것으로 나타났다.
실험예 6 : 세포독성 시험
화장품에 사용되는 원료로서의 1차 안전성을 검증하고자 실시예 1의 화합물에 대하여 V79-4 세포(차이니스 햄스터, 폐조직 섬유아세포의 연속 세포주)을 배양하여 MTT 시험을 하는 방법 [참고 문헌 : Mossman T.(1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth & survival : application to proliferation & cytotoxicity assays. Journal of Immunological Methods 65, 55~63]을 수행하여 세포독성을 시험한 결과, 실시예 1의 화합물은 10-3(w%/㎖)이상에서는 점차 아주 약한 독성을 나타내었으나 10-4(w%/㎖)이하의 농도에서는 거의 독성을 나타내지 않음을 나타내었다. 이 결과는 독성을 나타내지 않는 농도인 10-4(w%/㎖)이하에서는 세포증진 효과를 보이기 시작하여 10-7(w%/㎖)농도에서 최고의 콜라겐 합성 증진 효과를 보이며, 상대적으로 세포독성을 아주 약하지만 발현되기 시작하는 10-3(w%/㎖)이상의 농도에서는 세포 증진 효과가 떨어지는 실험 결과의 일치성을 잘 보여 주었다.
본 발명은 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 및 그 유도체, 그리고 이를 포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물은 피부에 자극 없이 용이하고 안전하게 피부 내부로 침투될 뿐만 아니라 피부 흡수력이 우수하여 콜라겐 합성 증진을 통하여 피부 재생과 피부노화 억제에 뛰어난 효과가 있다.

Claims (11)

  1. 레티놀 또는 그 유도체와 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    X는 -CH2- 또는 -CO- 이고,
    Y는 -O-, -NH- 또는 다음 화학식 4의 화합물이고 p는 2 내지 100 범위의 정수이고;
    [화학식 4]
    상기 화학식 4의 화합물에서R A 는 수소, 또는 탄소수 1∼6의 저급 알킬이고,
    []pep는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알랄닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메치오닌, 세린, 트레오닌, 라이신, 알지닌, 히스티딘, 아스파탐산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린 의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며,
    n은 1 내지 12 범위의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 레티놀 또는 그 유도체와 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    상기 식에서,
    X는 -CH2- 또는 -CO- 이고,
    Y는 -O- 또는 -NH- 이고,
    []pep는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알랄닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메치오닌, 세린, 트레오닌, 라이신, 알지닌, 히스티딘, 아스파탐산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며,
    n은 1 내지 12 범위의 정수이다.
  3. 제 1항에 있어서, 폴리에톡실화 레틴아미드 유도체와 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    상기 식에서,
    [] pep 는 아미노산 또는 펩타이드로서, 상기 R은 20 개의 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알랄닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메치오닌, 세린, 트레오닌, 라이신, 알지닌, 히스티딘, 아스파탐산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린의 곁사슬(side chain)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되며,
    n은 1 내지 12 범위의 정수이고,
    p는 2 내지 100의 정수이다.
  4. 촉매 및 축합제의 존재하에 유기 용매 중에서 레티놀 또는 그 유도체를 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에 결합시켜 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단에 레티놀 또는 그 유도체를 에스테르화 반응 또는 아미드 반응으로 결합시켜 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단에 레티놀 또는 그 유도체를 아미드반응으로 결합시켜 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 상기 펩타이드의 C-말단에 레티놀 유도체를 트랜스아미드반응으로 결합시켜 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 축합제는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(EDC) 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4항에 있어서, 상기 촉매는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 에테르 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부노화 방지용 화장료 조성물.
KR1020020069058A 2002-11-08 2002-11-08 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 KR20040040792A (ko)

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