CN115925601A - 视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents
视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115925601A CN115925601A CN202211672725.6A CN202211672725A CN115925601A CN 115925601 A CN115925601 A CN 115925601A CN 202211672725 A CN202211672725 A CN 202211672725A CN 115925601 A CN115925601 A CN 115925601A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- retinol
- amino
- group
- protecting group
- retinol ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Natural products OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 title claims abstract description 121
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 title claims abstract description 89
- 239000011607 retinol Substances 0.000 title claims abstract description 89
- -1 Retinol ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 38
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 5
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 5
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 5
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 150000004609 retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用，涉及化学合成的技术领域，本发明的制备方法包括视黄醇与含有氨基的羧酸类物质发生缩合反应，得到视黄醇酯类衍生物，该视黄醇酯类衍生物与市面现有的成熟的视黄醇衍生物不同，该视黄醇酯类衍生物是通过改变相应酯类基团而形成的全新化合物。本发明不仅解决了现有技术中视黄醇无法较好地成酯和所得到的视黄醇氨基酸衍生物不稳定的技术问题，而且达到了反应原料价廉易得、工艺高效、无污染以及原子经济性强的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，尤其是涉及一种视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
视黄醇，别名维生素A，化学名称为全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基-1)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇，它是一种极其重要、极易缺乏的，维持人体正常代谢和机能所必需的脂溶性维生素。视黄醇能够刺激表皮细胞增殖，使表皮层变厚，减少脸部细纹和皱纹，是一种能够有效改善皮肤光老化的护肤活性物。
WO2014023772A1公开了通过浓硫酸催化方法使视黄醇和羧酸成酯，但由于视黄醇氨基酸衍生物的不稳定性，常用方法都无法使其较好地成酯。目前，视黄醇相关的成酯方法例如WO2008087493A1公开了视黄醇与酰氯成酯，以及CN110950791公开了使用酸酐对视黄醇进行酯化，均不能较好地制备新视黄醇衍生物。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种视黄醇酯类衍生物，与市面现有成熟的衍生物不同，它是通过改变相应酯类基团而形成的全新化合物。
本发明的目的之二在于提供一种视黄醇酯类衍生物的制备方法，具有反应原料价廉易得、工艺高效、无污染以及原子经济性强的特点。
本发明的目的之三在于提供一种视黄醇酯类衍生物的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，一种视黄醇酯类衍生物，具有通式(1)所代表的结构：
其中，n选自0或1；
R选自碳原子数是1或2的烷基；
R1选自氢或氨基保护基团；
R2选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基；
R3选自烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。
进一步的，所述视黄醇酯类衍生物具有通式(2)所代表的结构：
其中，R1选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基或9-芴基甲氧基羰基保护基；
R2选自氢或碳原子数是1-6的烷基。
进一步的，所述视黄醇酯类衍生物具有通式(3)所代表的结构：
其中，R1选自叔丁氧羰基或苄氧基羰基保护基；
R3选自碳原子数是1-6的烷基。
第二方面，一种上述任一项所述的视黄醇酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
视黄醇与含有氨基的羧酸类物质发生缩合反应，得到所述视黄醇酯类衍生物。
进一步的，视黄醇与含有氨基的羧酸类物质的摩尔比例为1：(1.0～1.9)，优选为1：(1.1～1.3)；
优选地，所述含有氨基的羧酸类物质包括氨基酸；
优选地，所述含有氨基的羧酸类物质包括具有氨基保护基团的氨基酸；
优选地，所述氨基酸包括甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸以及精氨酸中的一种；
优选地，所述氨基保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基以及9-芴基甲氧基羰基保护基中的一种。
进一步的，所述缩合反应的缩合剂包括三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化磷、DCC、EDCI、CDI、HOBt、PyBOP以及T3P中的至少一种；
优选地，所述缩合剂的使用摩尔当量为1～5，优选为1.2～2.5。
进一步的，所述缩合反应的条件包括碱性条件：
其中，营造所述碱性条件的碱包括有机碱和无机碱；
优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、三甲胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯以及四甲基胍中的至少一种；
优选地，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、磷酸钾以及磷酸钠中的至少一种。
进一步的，所述缩合反应的温度为-5～110℃，优选为0～80℃。
进一步的，所述缩合反应的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈、二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及丙酮中的至少一种。
根据本发明的第三个方面，提供了一种上述任一项所述的视黄醇酯类衍生物在药品制备中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果：
本发明提供的视黄醇酯类衍生物，与市面现有成熟的衍生物不同，它是通过改变相应酯类基团而形成的全新化合物，解决了现有技术中视黄醇无法较好成酯和视黄醇氨基酸衍生物不稳定的技术问题。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物的制备方法，具有反应原料价廉易得、工艺高效、无污染以及原子经济性强的特点。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物的应用，能够在相关药品的制备开发中发挥出色的效果，能够提高药品的效果，具有突出的应用效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一种实施方式提供的视黄醇酯类衍生物的合成反应式图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的第一个方面，提供了一种视黄醇酯类衍生物，具有通式(1)所代表的结构：
其中，n选自0或1；
R选自碳原子数是1或2的烷基；
R1选自氢或氨基保护基团；
R2选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基；
R3选自烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物，与市面现有成熟的衍生物不同，它是通过改变相应酯类基团而形成的全新化合物，解决了现有技术中视黄醇无法较好成酯和视黄醇氨基酸衍生物不稳定的技术问题。
在本发明中，当n选自0且R的碳原子数为1时，视黄醇酯类衍生物具有通式(2)所代表的结构：
其中，R1可以选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基或9-芴基甲氧基羰基保护基中的一种；
R2可以选自氢或碳原子数是1-6的烷基，例如可以选自甲基、乙基、异丙基或异丁基，但不限于此。
在本发明中，当n选自1，R的碳原子数为2且R2为氢时，视黄醇酯类衍生物具有通式(3)所代表的结构：
其中，R1可以选自叔丁氧羰基或苄氧基羰基保护基；
R3可以选自碳原子数是1-6的烷基，例如可以选自甲基、乙基或异丙基，但不限于此。
根据本发明的第二个方面，提供了一种上述任一项所述的视黄醇酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
视黄醇与含有氨基的羧酸类物质发生缩合反应，得到视黄醇酯类衍生物。
在本发明中，反应原料视黄醇可以由市售获得，也可以由视黄醇醋酸酯经脱乙酰基后获得。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物的制备方法，具有反应原料价廉易得、工艺高效、无污染以及原子经济性强的特点。
在一种优选的实施方式中，视黄醇与含有氨基的羧酸类物质的摩尔比例为1：(1.0～1.9)，例如可以为1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9，可进一步优选为1：(1.1～1.3)，但不限于此，更有利于提高视黄醇酯类衍生物的合成产率和合成效果。
在本发明中，含有氨基的羧酸类物质例如可以为氨基酸，但不限于此。
在一种优选的实施方式中，本发明中含有氨基的羧酸类物质包括但不限于具有氨基保护基团的氨基酸。
在本发明中，具有氨基保护基团的氨基酸可以是氨基酸经保护氨基后获得的。
本发明中的氨基酸包括但不限于甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸以及精氨酸中的一种。
在一种优选的实施方式中，本发明中保护氨基的氨基保护基团包括但不限于叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基以及9-芴基甲氧基羰基保护基中的一种。
本发明的制备方法中，视黄醇的羟基通过与具有氨基保护基团的氨基酸的羧基发生缩合反应，从而合成相应的视黄醇酯类衍生物，其合成反应式图见图1(其中，视黄醇氨基酸酯和视黄醇天门冬酰苯丙氨酸酯为本发明提供的视黄醇酯类衍生物)，不仅解决了现有技术中视黄醇无法较好地成酯和视黄醇氨基酸衍生物不稳定的技术问题，而且也达到了反应原料价廉易得、工艺高效、无污染以及原子经济性强的技术效果。
在一种优选的实施方式中，本发明缩合反应的缩合剂包括但不限于三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化磷、DCC、EDCI、CDI、HOBt、PyBOP以及T3P中的至少一种，更有利于提高缩合反应合成视黄醇酯类衍生物的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明缩合剂的使用摩尔当量可以为1～5，例如可以为1、2、3、4、5，但不限于此，可进一步优选为1.2～2.5，更有利于提高缩合反应的产物产率和合成效果。
在一种优选的实施方式中，本发明缩合反应的条件包括但不限于碱性条件，其中，营造碱性条件的碱包括有机碱和无机碱。
在本发明中，有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、三甲胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯以及四甲基胍中的至少一种；无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、磷酸钾以及磷酸钠中的至少一种
本发明中缩合反应的碱性条件和所选择的有机碱或无机碱更有利于提高视黄醇酯类衍生物的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明缩合反应的温度可以为-5～110℃，例如可以为-5℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃，可进一步优选为0～80℃，更有利于提高视黄醇酯类衍生物的合成效果和产率。
在本发明中，缩合反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈、二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及丙酮中的至少一种，更有利于缩合反应的顺利进行，提高视黄醇酯类衍生物的合成效果。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物的制备方法，解决了该类衍生物的合成制备效果不佳并难以较好地改良其性质的难题，本发明的制备方法具有原料价廉易得、高效、无污染以及原子经济性强的特点。
根据本发明的第三个方面，提供了一种上述任一项所述的视黄醇酯类衍生物在药品制备中的应用。
本发明提供的视黄醇酯类衍生物的应用，能够在相关药品的制备开发中发挥出色的效果，能够提高药品的效果，具有突出的应用效果。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
实施例1
一种视黄醇酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：视黄醇的制备：
在15～30℃的暗室中，将视黄醇醋酸酯(10g，0.3mol，1.0eq.)加入到装有乙醇(40ml)的反应瓶中，滴加氢氧化钠水溶液(20％，20ml)，滴加结束后，体系搅拌反应0.5小时，反应结束；
反应结束后，减压除去体系中的有机溶剂，再加入乙酸乙酯(20ml，3次)进行萃取分液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去有机相中溶剂，得到视黄醇(8.5g，98.5％)，待用；
其中，视黄醇的产率为96％；
第二步：具有氨基保护基团的氨基酸的制备：
在反应器中加入1,4-二氧六环(120ml)和水(120ml)形成溶液，再将L-亮氨酸(20g，0.153mol，1.0eq.)和三乙胺(43.22g，0.43mol，2.8eq.)加入至上述溶液中，室温搅拌至L-亮氨酸全部溶解后，再将二碳酸二叔丁酯(39.9g，0.183mol，1.2eq.)加入到上述体系中进行反应；
反应结束后，向体系中加入柠檬酸(82.6g，0.43mol，2.8eq.)调节pH，继续搅拌至有产品析出，过滤并收集滤饼，烘干，得到N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(25g)，即为具有氨基保护基团的氨基酸；
其中，N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸的产率为71％；
第三步：通过缩合反应合成视黄醇酯类衍生物：
将第一步得到的视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和第二步得到的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(4.84g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉[EEDQ](5.18g，0.021mol，1.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，二者体积比例为4：1)分离，得到6.8g成品，即视黄醇酯类衍生物，经HPLC检测纯度为98.9％，单一杂质小于0.05％(收率为77.1％)；
视黄醇酯类衍生物的核磁结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(dd,J＝15.0,11.4Hz,1H),6.32(d,J＝15.1Hz,1H),6.21-6.06(m,3H),5.59(q,J＝7.4,5.7Hz,1H),4.71(qd,J＝13.1,6.8Hz,2H),3.98(ddd,J＝10.5,7.9,4.9Hz,1H),2.02-1.98(m,2H),1.93(s,3H),1.85(s,3H),1.68(s,3H),1.67-1.60(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.43(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),1.38(s,9H),1.33(s,1H),1.01(s,6H),0.87-0.84(m,6H).
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第一步的视黄醇的制备如下：
在15-30℃的暗室中，将视黄醇醋酸酯(5g，0.015mol，1.0eq.)加入到装有水(40ml)的反应瓶中，之后加入氢氧化锂(1.9g，0.045mol，3.0eq.)，搅拌3小时，反应结束；
反应结束后，加入乙酸乙酯(20ml)萃取三次，分液收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去有机相中溶剂，得到视黄醇(4g)，产率为93％，待用；
其余第二步和第三步均与实施例1相同，得到视黄醇酯类衍生物。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第二步的具有氨基保护基团的氨基酸的制备如下：
在反应器中加入四氢呋喃(120ml)和水(120ml)形成溶液，再将L-亮氨酸(20g，0.153mol，1.0eq.)和碳酸氢钠(16g，0.43mol，2.8eq.)加入至上述溶液中，室温搅拌至L-亮氨酸全部溶解后，再将二碳酸二叔丁酯(1.2eq.)加入到上述体系中进行反应；
反应结束后，向体系中加入柠檬酸(2.8eq.)调pH，继续搅拌至有白色固体析出，过滤并收集滤饼，烘干，得到N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(24.8g)，产率为70.5％；
其余第一步和第三步均与实施例1相同，得到视黄醇酯类衍生物。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第三步的合成视黄醇酯类衍生物的缩合反应如下：
将第一步得到的视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和第二步得到的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(4.84g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5g，0.025mol，1.5eq.)和1-羟基苯并三唑(2.58g，0.017mol，1eq.)，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，二者体积比例为4：1)分离，得到6.4g成品，经HPLC检测纯度为99.7％，单一杂质小于0.05％(收率为73.3％)；
其余第一步和第二步均与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第三步的合成视黄醇酯类衍生物的缩合反应如下：
将第一步得到的视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和第二步得到的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(4.84g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加二环己基碳二亚胺(5.4g，0.025mol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，0.003mol，0.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，比例为4：1)分离，得到7g成品，经HPLC检测纯度为99.5％，单一杂质小于0.05％(收率为80.9％)；
其余第一步和第二步均与实施例1相同。
实施例6
一种视黄醇酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和丝氨酸(2.2g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加二环己基碳二亚胺(5.4g，0.025mol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，0.003mol，0.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，比例为1：1)分离，得到6.1g成品，经HPLC检测纯度为99.5％，单一杂质小于0.05％(收率为93.6％)。
实施例7
一种视黄醇酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和甘氨酸(1.31g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加二环己基碳二亚胺(5.4g，0.025mol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，0.003mol，0.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，比例为1：1)分离，得到5.2g成品，经HPLC检测纯度为99.5％，单一杂质小于0.05％(收率为86.7％)。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第二步的具有氨基保护基团的氨基酸的制备和第三步的合成视黄醇酯类衍生物的缩合反应如下：
第二步：
在反应器中加入四氢呋喃(120ml)和水(120ml)形成溶液，再将苯丙氨酸(20g，0.121mol，1.0eq.)和碳酸氢钠(16g，0.43mol，2.8eq.)加入至上述溶液中，室温搅拌至苯丙氨酸全部溶解后，再将二碳酸二叔丁酯(1.2eq.)加入到上述体系中进行反应；
反应结束后，向体系中加入柠檬酸(2.8eq.)调pH，继续搅拌至有白色固体析出，过滤并收集滤饼，烘干，得到N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(27g)，产率为84.1％；
第三步：
将第一步得到的视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和第二步得到的N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(5.55g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加二环己基碳二亚胺(5.4g，0.025mol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，0.003mol，0.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，比例为4：1)分离，得到7.3g成品，经HPLC检测纯度为99.5％，单一杂质小于0.05％(收率为78.3％)；
其余第一步与实施例1相同。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例第二步的具有氨基保护基团的氨基酸的制备和第三步的合成视黄醇酯类衍生物的缩合反应如下：
第二步：
在反应器中加入1,4-二氧六环(120ml)和水(120ml)形成溶液，再将天门冬酰苯丙胺酸甲酯(20g，0.068mol，1.0eq.)和三乙胺(19.2g，0.19mol，2.8eq.)加入至上述溶液中，室温搅拌至天门冬酰苯丙胺酸甲酯全部溶解后，再将二碳酸二叔丁酯(1.2eq.)加入到上述体系中进行反应；
反应结束后，向体系中加入柠檬酸(2.8eq.)调pH，继续搅拌至有白色固体析出，过滤并收集滤饼，烘干，得到N-叔丁氧羰基天门冬酰苯丙胺酸甲酯(25g)，产率为93.3％；
第三步：
将第一步得到的视黄醇(5g，0.017mol，1eq.)和第二步得到的N-叔丁氧羰基天门冬酰苯丙氨酸甲酯(8.25g，0.02mol，1.2eq.)加入到反应器中，之后加入二氯甲烷(40ml)进行溶解，降温至0-5℃后再缓慢滴加二环己基碳二亚胺(5.4g，0.025mol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.4g，0.003mol，0.2eq.)到上述体系中，控制温度不超过10℃，滴加结束后保温反应至原料反应完全；
反应结束后过滤除去不溶性杂质，使用水(30ml)洗涤有机相三次，减压除去有机相中溶剂，得到粗品淡黄色固体，粗品过柱(硅胶，淋洗液为正庚烷和乙酸乙酯，比例为4：1)分离，得到9.2g成品，经HPLC检测纯度为99.5％，单一杂质小于0.05％(收率为79.3％)；
其余第一步与实施例1相同。
综上所述，本发明的制备方法以视黄醇醋酸酯和氨基酸为原料，视黄醇醋酸酯经脱乙酰基后得到视黄醇，氨基酸经保护氨基后得到具有氨基保护基团的氨基酸(N-保护的天然氨基酸)，之后二者经缩合反应得到视黄醇的衍生物，其中，N-保护的天然氨基酸，优选的天然氨基酸可以为甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸以及精氨酸中的至少一种。
本发明的制备方法具有原料价廉易得、步骤短、可大幅降低生产成本以及合成高效的特点，所得到的视黄醇酯类衍生物为新型的、不同于市面所存在的产品。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种视黄醇酯类衍生物，其特征在于，具有通式(1)所代表的结构：
其中，n选自0或1；
R选自碳原子数是1或2的烷基；
R1选自氢或氨基保护基团；
R2选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基；
R3选自烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的视黄醇酯类衍生物，其特征在于，所述视黄醇酯类衍生物具有通式(2)所代表的结构：
其中，R1选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基或9-芴基甲氧基羰基保护基；
R2选自氢或碳原子数是1-6的烷基。
3.根据权利要求1所述的视黄醇酯类衍生物，其特征在于，所述视黄醇酯类衍生物具有通式(3)所代表的结构：
其中，R1选自叔丁氧羰基或苄氧基羰基保护基；
R3选自碳原子数是1-6的烷基。
4.一种权利要求1-3任一项所述的视黄醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
视黄醇与含有氨基的羧酸类物质发生缩合反应，得到所述视黄醇酯类衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，视黄醇与含有氨基的羧酸类物质的摩尔比例为1：(1.0～1.9)，优选为1：(1.1～1.3)；
优选地，所述含有氨基的羧酸类物质包括氨基酸；
优选地，所述含有氨基的羧酸类物质包括具有氨基保护基团的氨基酸；
优选地，所述氨基酸包括甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸以及精氨酸中的一种；
优选地，所述氨基保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基保护基、乙酰基、丙酰基以及9-芴基甲氧基羰基保护基中的一种。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的缩合剂包括三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化磷、DCC、EDCI、CDI、HOBt、PyBOP以及T3P中的至少一种；
优选地，所述缩合剂的使用摩尔当量为1～5，优选为1.2～2.5。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的条件包括碱性条件：
其中，营造所述碱性条件的碱包括有机碱和无机碱；
优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、三甲胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯以及四甲基胍中的至少一种；
优选地，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、磷酸钾以及磷酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为-5～110℃，优选为0～80℃。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈、二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及丙酮中的至少一种。
10.一种权利要求1-3任一项所述的视黄醇酯类衍生物在药品制备中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211672725.6A CN115925601A (zh) | 2022-12-26 | 2022-12-26 | 视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211672725.6A CN115925601A (zh) | 2022-12-26 | 2022-12-26 | 视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115925601A true CN115925601A (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=86553940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211672725.6A Pending CN115925601A (zh) | 2022-12-26 | 2022-12-26 | 视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115925601A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002055540A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Chebigen Inc. | New retinol derivatives, the method of preparations and the uses thereof |
| KR20040040792A (ko) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | 주식회사 엘지생활건강 | 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 |
-
2022
- 2022-12-26 CN CN202211672725.6A patent/CN115925601A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002055540A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Chebigen Inc. | New retinol derivatives, the method of preparations and the uses thereof |
| CN1455780A (zh) * | 2001-01-11 | 2003-11-12 | 株式会社开备传 | 新视黄醇衍生物、其制备方法和用途 |
| KR20040040792A (ko) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | 주식회사 엘지생활건강 | 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113150066B (zh) | 蓝铜胜肽的合成方法 | |
| CN111732628B (zh) | 一种ghk三肽的合成方法 | |
| CN107778349B (zh) | 一种合成ghk醋酸盐的方法 | |
| CN103641890A (zh) | 一种卡非佐米的合成方法 | |
| US9024064B2 (en) | Alanyl glutamine compound and preparation method thereof | |
| CN104356197A (zh) | 一种卡非佐米中间体及其制备方法,以及一种卡非佐米的制备方法 | |
| AU2007269784A1 (en) | Compositions and methods of making a chlorin e6 derivative as a photoactive agent | |
| EP0311057A2 (en) | Process for the production of glutamine derivatives | |
| CN107573402A (zh) | 一种谷胱甘肽的合成方法 | |
| WO2022017317A1 (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
| WO2021197303A1 (zh) | 制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用 | |
| CN115925601A (zh) | 视黄醇酯类衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN106565607B (zh) | 一种l-肌肽的合成方法 | |
| CN105541968B (zh) | 一种五肽的制备方法及应用 | |
| CN104974221B (zh) | 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途 | |
| CN114989091A (zh) | 一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法 | |
| CN112830956B (zh) | 棕榈酰四肽-7的液相合成方法 | |
| CN112062704B (zh) | 三氟甲基化多肽类化合物的制备方法 | |
| CN105461691B (zh) | 一种阿折地平的制备方法 | |
| CN114702546B (zh) | 一种三肽-29的生产工艺 | |
| Noda et al. | A new simple preparation of d-alloisoleucine suitable for large-scale manufacture | |
| CN113880910A (zh) | 一种合成谷胱甘肽的制备方法 | |
| CN107698663B (zh) | 一种维洛丝肽的液相合成方法 | |
| CN114874289A (zh) | Pal-gqpr的液相合成方法 | |
| CN115181032A (zh) | 一种基于选择性共结晶/成盐拆分dl-缬氨酸外消旋化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: Room 2708, 27th floor, 4 Huixin East Street, Chaoyang District, Beijing Applicant after: Sinopharm International Technology Ltd. Address before: Room 2708, 27th floor, 4 Huixin East Street, Chaoyang District, Beijing Applicant before: Beijing Fusheng Jiahua Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240710 Address after: Room 2708, 27th floor, 4 Huixin East Street, Chaoyang District, Beijing Applicant after: Sinopharm International Technology Ltd. Country or region after: China Applicant after: China National Pharmaceutical Group Life and Health Research Institute (Zhuhai Hengqin) Co.,Ltd. Address before: Room 2708, 27th floor, 4 Huixin East Street, Chaoyang District, Beijing Applicant before: Sinopharm International Technology Ltd. Country or region before: China |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |