CN114874289A - Pal-gqpr的液相合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Pal‑GQPR的液相合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：Pal‑Gly‑Gln‑OH和NH2‑Pro‑Arg（Pbf）‑OCH3缩合得到Pal‑Gly‑Gln‑Pro‑Arg（Pbf）‑OCH3，再脱除甲酯保护基，最后通过三氟乙酸脱除Pbf保护基得到Pal‑GQPR。该方法采用全新的液相合成，将四肽链段分解为两个两保护肽链片段后再进行对接，各个片段易于纯化，后处理方法简单，最终产品不需要制备纯化，一次析出纯度达98%以上，适合大规模生产。

Description

PAL-GQPR的液相合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种PAL-GQPR的液相合成方法。
背景技术
美容胜肽又称为美容肽或美容胜肽,是属于降解的小分子胶原蛋白，含氨基酸基团，一般由2-10个氨基酸组成。胜肽也是人体中原本就存在的成分，是一种由氨基酸组成的链状结构。我们所熟悉的蛋白质，就是一种多胜肽链。两种氨基酸组成的叫二胜肽,三种氨基酸组成的是三胜肽,以此类推。而目前常听到的三胜肽、五胜肽，甚至九胜肽，都属于寡胜肽链。每种寡胜肽链都有不同的效果。通常小于10个氨基酸的胜肽称为寡肽，氨基酸数多一些的叫多肽，超过50个称为蛋白质。由于含有的氨基酸的品种不同，二胜肽、三胜肽也有不同的品种，因而就出现了现在有各种作用、各种名称的“胜肽”。胜肽涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖各领域，其重要性在于调整体内各个系统和细胞的生理功能，激活体内有关酶系，促进中间代谢膜的通透性，或通过控制DNA转录或影响特异的蛋白合成，最终产生特定的生理效应。
皮肤是人体抵挡外来环境侵害的天然屏障，对外来的刺激有一定的防护作用，这得益于皮肤致密角质层的保护作用。但因此也把化妆品的营养成分挡在了皮肤表面，营养物质需要渗透过角质层细胞膜才能进入真皮内，大分子及脂溶性物质只有少量可以通过毛孔、汗孔被吸收。所以我们平常所使用的化妆品，大部分只是停留在皮肤表面，而具有生物活性的美容胜肽，却可以比较容易地穿过角质层间隙进入到真皮内，从而发挥作用。
四肽Pal-Gly-Gln-Pro-Arg（简称Pal-GQPR）可以用作护肤品，具有类似DHEA的功效，可调节炎性因子，恢复皮肤青春和紧致，可以保湿，改善淋巴循环，阻止弹力蛋白流失，能够提高皮肤的紧致和弹力，可用于眼霜，起到祛除眼袋的效果，还可紧致调节皮肤，平滑皱纹，因而大量添加于各种美容化妆品。但目前主要使用固相合成方法制备，具有产量低，成本高的缺点。
发明内容
为了解决前述问题，本发明实施例提供了一种PAL-GQPR的液相合成方法，采用两个肽链（Pal-Gly-Gln-OH和NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3）使用常规的缩合工艺得到PAL-GQPR，对于Pal-Gly-Gln-OH，在Pal-Gly-OH中Pal基团对Gly-OH影响较大，采用常规的缩合反应很难进行，针对其特殊结构，采用NHS进行活化再进行缩合。而Pal-Gly-Gln-OH在变为二肽后，可以克服Pal基团的影响，则使用常规的缩合反应即可。即本专利中，采用两次常规缩合和一次活化缩合。另外，本专利采用两个二肽合成四肽，具有如下优势：一是可以减少其他基团的影响（如Pal、Pbf和OCH3等，尤其是带保护基团的精氨酸的位阻较大），二是保证反应能在常规缩合条件下进行，三是两个中间体二肽容易通过简单的后处理得到纯度较高的中间体，四是直接可得到高纯度的目标产品，仅简单处理即可得到纯度大于98%的产品。
该方法包括：在溶剂A中，Pal-Gly-Gln-OH和NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3在缩合剂、催化剂和pH调节剂的作用下，于室温下缩合得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg（Pbf）-OCH3，再脱除甲酯保护基，最后通过三氟乙酸脱除Pbf保护基得到Pal-GQPR。其中，Pal-Gly-Gln-OH与NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3的摩尔比为1：1.0-1.2。其中，缩合剂、催化剂和pH调节剂的用量与常规氨基酸缩合反应的用量差不多，为本领域的技术人员所熟知，故省略详细描述。
其中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯等，缩合剂选自DCC、DIC或EDCI等，催化剂选自DMAP或1-羟基苯并三唑等，pH调节剂选自三甲胺、三乙胺、DIEA或吡啶等。
优选地，溶剂A为二氯甲烷，缩合剂为DCC，催化剂为DMAP，pH调节剂为三乙胺。
其中，Pal-Gly-Gln-OH由于链比较长，位阻较大，采用制备成Pal-Gly-NHS以促进反应进行。Pal-Gly-Gln-OH的合成过程包括以下步骤：
S101：在溶剂B中，L-甘氨酸与棕榈酰氯在pH=9-11和温度30℃以下的条件下进行酰化反应，反应完成后，加酸调节pH至1-2，萃取，有机层水洗至中性，蒸去溶剂，重结晶得到Pal-Gly-OH。
S102：在溶剂C中，Pal-Gly-OH、NHS和DCC于室温下进行反应，反应完成后，滤掉不溶物得到Pal-Gly-NHS反应液，所述Pal-Gly-OH、NHS和DCC的摩尔比为1：1.0-1.2：1.0-1.2。
S103：Pal-Gly-NHS反应液、谷氨酰胺和DIEA在室温下反应，反应完成后蒸去溶剂，再加溶剂D溶解并用稀盐酸洗至中性，有机层蒸去溶剂得到Pal-Gly-Gln-OH，所述谷氨酰胺、Pal-Gly-NHS和DIEA的摩尔比为1：1.0-1.5：2-3。
具体地，在步骤S101中，溶剂B选自水和丙酮等中的一种或两种，萃取剂为乙酸乙酯；在步骤S102中，溶剂C为四氢呋喃；在步骤S103中，溶剂D为乙酸乙酯。
其中，NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3的合成过程为：将Fmoc-Arg(Pbf)-OH的羧基进行甲酯基保护，再脱除Fmoc保护基，然后在缩合剂、催化剂和pH调节剂的作用下与Fmoc-Pro-OH进行缩合，最后脱除Fmoc保护基得到NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3。其中，甲酯保护、脱除Fmoc保护基和氨基酸缩合反应（具体参考PAL-GQPR的缩合）均为肽链合成的常规反应。
其中，脱除Fmoc保护基的过程为：溶剂具体可以为四氢呋喃，脱fmoc反应时间一般为1-3小时，使用哌啶脱Fmoc保护后，蒸去四氢呋喃，加入乙腈与水的混合溶剂析出副产物Fmoc，过滤除去，将乙腈与水的混合溶剂蒸干得目标产物，乙腈与水的质量比为0.5：1-2：1
其中，脱除甲酯保护基的过程为：Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OCH3与碱溶液（具体可以为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等，用量与现有技术差不多）于室温下反应，反应完成后用稀酸调节pH至4-6萃取，有机层水洗，蒸除溶剂得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH。
其中，脱除Pbf保护基的过程为： Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH与三氟乙酸在室温下反应，反应完成后加入冰冻的结晶溶剂，过滤，烘干得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg-OH。其中，三氟乙酸与Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH的重量比为3-5：1；结晶溶剂选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚等，优选为乙醚。该步骤仅通过简单的结晶与过滤即可得到高纯度的产品。
该方法采用全新的液相合成，将四肽链段分解为两个两保护肽链片段后再进行对接，各个片段易于纯化，后处理方法简单，最终产品不需要制备纯化，一次析出纯度达98%以上，适合大规模生产。
附图说明
图1是实施例步骤(1)的反应方程式；
图2是实施例步骤(2)的反应方程式；
图3是实施例步骤(3)的反应方程式；
图4是实施例步骤(4)的反应方程式；
图5是实施例步骤(5)的反应方程式；
图6是实施例步骤(6)的反应方程式；
图7是实施例步骤(7)的反应方程式；
图8是实施例步骤(8)的反应方程式；
图9是实施例步骤(8)的反应方程式。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
参见图1-9，本实施例提供了一种PAL-GQPR的液相合成方法，包括以下步骤：
(1)Pal-Gly-OH（分子量313）的制备：
L-甘氨酸10.5克悬浮于200克水中，加入5.6克氢氧化钠调pH至10，同时滴加38.4克的棕榈酰氯和10mol/L氢氧化钠溶液进行酰化，使混合液的pH保持在9-11之间，控制温度在30℃以下，滴加完毕后继续搅拌半小时，反应完成后，加入盐酸调节pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层水洗至中性，蒸去溶剂得39.4克粗品，粗品使用150克的石油醚重结晶得到33.3克淡黄色晶体产物，收率76%。
(2)Pal-Gly-NHS（分子量410）的制备：
将Pal-Gly-OH11.4克和NHS4.2克溶于200克四氢呋喃中，分批加入DCC 9.7克,室温搅拌至原料反应完毕，过滤掉不溶物，得到滤液（Pal-Gly-NHS四氢呋喃液体）备用。
(3)Pal-Gly-Gln-OH（分子量441）的制备：
三口瓶中，依次加入5.3克Gln（分子量146）和前述制备好的Pal-Gly-NHS四氢呋喃液体，另外加入DIEA 9.4克，加完后继续搅拌反应10小时，反应完成后，蒸去溶剂，残余物加入200克乙酸乙酯溶解，使用2wt%稀盐酸洗至中性，有机层蒸去溶剂得14.1克目标产物Pal-Gly-Gln-OH (收率88%），纯度95.8%。
(4)NH2-Arg（Pbf）-OCH3（分子量440）的制备：
三口瓶中，搅拌下依次加入甲醇270克，Fmoc-Arg（Pbf）-OH27克（0.0416mol）（分子量649)克，室温下滴加氯化亚砜3克，升温至40℃搅拌反应约4小时，至原料全部反应完毕，减压蒸去甲醇得白色粉末Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3 27.5克（收率100%），直接向其中加入哌啶17克，四氢呋喃70克，室温搅拌2小时，反应完成后，蒸去溶剂，残余物中加入1：1（质量比）乙腈与水的混合溶剂400克，过滤，弃掉滤渣，滤液旋干得18.2克产物，收率99.4%。
(5)Fmoc-Pro-Arg(Pbf)-OCH3（分子量759）的制备：
三口瓶中，依次加入22克NH2-Arg（Pbf）-OCH3和16.9克Fmoc-Pro-OH（分子量337），加入200克二氯甲烷溶解，另外加入DMAP 0.73克，搅拌下分批加入DCC12.4克，加完后继续搅拌反应5小时，反应完成后，过滤掉不溶物，有机层加水150克洗涤两次，旋干溶剂得33.4克产物，收率88%。
(6)NH2-Pro-Arg(Pbf)-OCH3(分子量537)的制备：
三口瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃72克，Fmoc-Pro-Arg(Pbf)-OCH333.4克和哌啶18.7克，室温搅拌2小时，反应完成后，蒸去溶剂，残余物中加入1：1（质量比）乙腈与水的混合溶剂200克，过滤，弃掉滤渣，滤液旋干得19.8克产物，收率84%，纯度97.4%。
(7) Pal-Gly-Gln-Pro- Arg(Pbf)-OCH3（分子量960）的制备：
在反应瓶中，依次加入 Pal-Gly-Gln-OH 22克和NH2-Pro- Arg(Pbf)-OCH326.8克，加入250克二氯甲烷溶解，加入三乙胺调pH=8，另外加入DMAP 0.7克，搅拌下分批加入DCC12.4克，加完后继续搅拌反应6小时，反应完成后，过滤掉不溶物，有机层加水150克洗涤两次，蒸去二氯甲烷得41.3克产物，收率86%，纯度95.6%。
(8)Pal-Gly-Gln-Pro- Arg(Pbf)-OH（分子量946）的制备：
三口瓶中，加入40.2克Pal-Gly-Gln-Pro- Arg(Pbf)-OCH3，加入5克氢氧化钠溶于25克的水，另外加入60克二氯甲烷，室温下搅拌4小时，反应完毕后使用稀盐酸调pH至4-6，有机层水洗两次，蒸去有机溶剂得35.7克产物，收率90%，液相纯度96.4%。
(9) Pal-Gly-Gln-Pro- Arg-OH（分子量694）的制备：
三口瓶中，加入Pal-Gly-Gln-Pro- Arg(Pbf)-OH 30克，加入三氟乙酸120克，室温搅拌5小时，搅拌下加入冰冻乙醚800克，析出大量白色粉末，反应完成后，过滤，40℃以下烘干得到白色粉末18.7克，收率85%，液相纯度98.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在溶剂A中，Pal-Gly-Gln-OH和NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3在缩合剂、催化剂和pH调节剂的作用下，于室温下缩合得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg（Pbf）-OCH3，再脱除甲酯保护基，最后通过三氟乙酸脱除Pbf保护基得到Pal-GQPR；所述Pal-Gly-Gln-OH与NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3的摩尔比为1：1.0-1.2。
2.根据权利要求1所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯，缩合剂选自DCC、DIC或EDCI，催化剂选自DMAP或1-羟基苯并三唑， pH调节剂选自三甲胺、三乙胺、DIEA或吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，溶剂A为二氯甲烷，缩合剂为DCC，催化剂为DMAP，pH调节剂为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，所述Pal-Gly-Gln-OH的合成过程包括以下步骤：
S101：在溶剂B中，L-甘氨酸与棕榈酰氯在pH=9-11和温度30℃以下的条件下进行酰化反应，反应完成后，加酸调节pH至1-2，萃取，有机层水洗至中性，蒸去溶剂，重结晶得到Pal-Gly-OH；
S102：在溶剂C中，Pal-Gly-OH、NHS和DCC于室温下进行反应，反应完成后，滤掉不溶物得到Pal-Gly-NHS反应液，所述Pal-Gly-OH、NHS和DCC的摩尔比为1：1.0-1.2：1.0-1.2；
S103：Pal-Gly-NHS反应液、谷氨酰胺和DIEA在室温下反应，反应完成后蒸去溶剂，再加溶剂D溶解并用稀盐酸洗至中性，有机层蒸去溶剂得到Pal-Gly-Gln-OH，所述谷氨酰胺、Pal-Gly-NHS和DIEA的摩尔比为1：1.0-1.5：2-3。
5.根据权利要求4所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，在步骤S101中，溶剂B选自水和丙酮中的一种或两种，萃取剂为乙酸乙酯；在步骤S102中，溶剂C为四氢呋喃；在步骤S103中，溶剂D为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，所述NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3的合成过程为：将Fmoc-Arg(Pbf)-OH的羧基进行甲酯基保护，再脱除Fmoc保护基，然后在缩合剂、催化剂和pH调节剂的作用下与Fmoc-Pro-OH进行缩合，最后脱除Fmoc保护基得到NH2-Pro-Arg（Pbf）-OCH3。
7.根据权利要求1所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，所述脱除甲酯保护基的过程为：Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OCH3与碱溶液于室温下反应，反应完成后用稀酸调节pH至4-6，萃取，有机层水洗，蒸除溶剂得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH。
8.根据权利要求1所述的PAL-GQPR的液相合成方法，其特征在于，所述脱除Pbf保护基的过程为：Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH与三氟乙酸在室温下反应，反应完成后加入冰冻的结晶溶剂，过滤，烘干得到Pal-Gly-Gln-Pro-Arg-OH，所述三氟乙酸与Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(Pbf)-OH的重量比为3-5：1，所述结晶溶剂选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
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