CN108218956A - 一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种棕榈酰三肽‑1的液相合成方法，通过对棕榈酰三肽‑1分段合成，分别合成了棕榈酰三肽‑1序列中的二肽片段H‑His‑Lys(Z)‑OBzl和另外一个片段Pal‑Gly‑OH，然后这两个片段以活化酯的方法合成了棕榈酰三肽片段，再通过氢化反应得到终产品棕榈酰三肽‑1。本发明克服了固相反应中每一步必须使用保护氨基酸、溶剂种类多、试剂明显过量及溶剂难回收的缺点，具有合成方法简单、产品成本低、对环境更为绿色化等优点，且能够大规模生产，可以工业化生产棕榈酰三肽‑1。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法。
背景技术
棕榈酰三肽-1能够大量促进肌肤胶原蛋白产生，使面部肌肤饱满并赋予弹性，提高肌肤水含量与锁水保湿度，使皮肤触感柔润滑腻，由内而外的提亮肤色不再晦暗。
棕榈酰三肽-1的合成方法包括传统的固相肽合成及液相肽合成方法两种，由于其序列短，固相合成氨基酸用量大，成本高，且不易实现大量制备；液相合成法氨基酸用量小，收率高，可以大量制备。但现有的液相合成法工艺复杂，大量使用有机溶剂，成本高且不环保。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其具有制备工艺简单、产品成本低、溶剂易于回收和环保等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH：将甘氨酸与叔丁醇按质量-体积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，搅拌至澄清；降温至0～5℃,滴加棕榈酰氯和氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，保持反应体系的pH在7.5～9.5之间，温度控制在5℃以下；甘氨酸与氢氧化钾或氢氧化钠、棕榈酰氯的摩尔比为1:(2.0～2.5):(1.0～1.2)；甘氨酸与水的质量-体积比为1g:(10～15)mL；滴加完毕撤去冰浴，自然升温至室温搅拌2～3个小时，用盐酸溶液调pH至2～3，过滤，烘干，得到Pal-Gly-OH粗品，粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或正庚烷打浆，即得纯品Pal-Gly-OH；
(2)合成Pal-Gly-ONb或Pal-Gly-OSU：将步骤(1)获得的Pal-Gly-OH和DMF按质量-体积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入HONb或HOSU，搅拌至溶解，降温至0℃，分批加入EDCI，Pal-Gly-OH、HONb或HOSU和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.3)；加料完毕撤去水浴升温至室温，搅拌6～10个小时；
(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl：将H-Lys(Z)-OBzl.HCl与二氯甲烷按质量-体积比为1g:(8～10)mL混合均匀，分批加入碳酸钠，然后加入Boc-His(Trt)-OH，搅拌10分钟，降温至0℃，分批加入EDCI，H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(1.1～1.3)；加料完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌4-6小时，反应液分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，浓缩掉一部分二氯甲烷得到Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液；
(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl：将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液降温至0℃，滴加含水10％的三氟乙酸溶液，H-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:(15～20)，滴加完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌10～15小时；浓缩掉大部分的二氯甲烷，加水，搅拌，过滤，除去生成的副产物三苯甲醇；滤液转移到反应瓶并降温至0℃，用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液调pH至6.0～8.0之间，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿品；
(5)合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl：向步骤(2)的反应液中加入碳酸氢钠，控制温度低于20℃，分批加入步骤(4)所制得的湿品H-His-Lys(Z)-OBzl，H-His-Lys(Z)-OBzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-ONb或Pal-Gly-OSU的摩尔比为1.0:(1.1～1.3):(1.0～1.2)，加料完毕室温搅拌2～3个小时，加水，搅拌，过滤，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，烘干，选用二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或乙腈打浆，得到精品Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；
(6)合成Pal-Gly-His-Lys-OH：将Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与甲醇、乙醇或乙酸按质量-体积比1：(8～10)mL混合均匀，氮气保护下加入含量为5％的湿Pd/C，Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与湿Pd/C的质量比为1.0:(0.05～0.10)，氮气置换三次，氢气置换三次，室温下搅拌16～20小时，过滤除去Pd/C，滤液浓缩至起始原料Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与残留液体的质量体积比为1g:(2～4)mL，加乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇打浆，过滤，烘干，即得Pal-Gly-His-Lys-OH精品。
优选地，所述步骤(1)中甘氨酸与氢氧化钾或氢氧化钠、棕榈酰氯的摩尔比为1:2.2:1.1。
优选地，所述步骤(1)中保持反应体系的pH在8.0～9.0之间，优选为8.5。
优选地，所述步骤(1)中Pal-Gly-OH粗品用乙酸乙酯或二氯甲烷打浆；更优选用二氯甲烷。
优选地，所述步骤(2)中Pal-Gly-OH、HONb或HOSU和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.2。
优选地，所述步骤(3)中H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.0:1.1。
优选地，所述步骤(4)中H-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:20。
优选地，所述步骤(4)中用氢氧化钠或碳酸氢钠溶液调pH至6.0～8.0之间，优选用氢氧化钠溶液，优选pH为7.0。
优选地，所述步骤(5)中H-His-Lys(Z)-Obzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-ONb的摩尔比为1.0:1.1:1.0；
优选地，所述步骤(5)中Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品选用二氯甲烷或甲醇打浆，更优选用甲醇。
优选地，所述步骤(6)中Pal-Gly-His-Lys(Z)-Obzl和Pd/C的质量比为1.0:0.05。
优选地，所述步骤(6)中粗品选用乙腈、丙酮、二氯甲烷或甲醇打浆，优选用乙腈或甲醇，更优选用乙腈。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明制备方法克服了固相反应中每一步必须使用保护氨基酸、溶剂种类多、试剂明显过量及溶剂难回收的缺点；(2)本发明制备方法原料易得，使用水作为肽键缩合反应后处理的溶剂，避免大量使用有机溶剂，具有成本低及环保的特点；(3)通过一锅法，省去后处理的步骤，大大简化了操作的步骤；通过打浆、重结晶的方法，避免了现有技术中使用柱层析纯化的方法；(4)本发明制备方法具有收率高、纯度高、制备工艺简单、制备成本低和环保等优点，可大规模生产。
附图说明
图1为实例1制备得到的棕榈酰三肽-1液相色谱图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH
按照甘氨酸、氢氧化钠和棕榈酰氯的摩尔比为1.0：2.2：1.1，将15.1g甘氨酸置于500mL的反应瓶中，加入75.5mL的叔丁醇，搅拌条件下加入22.5mL质量分数为30％的氢氧化钠溶液，搅拌至澄清；降温至0～5℃，同时滴加67.2mL的棕榈酰氯和22.5mL质量分数为30％的氢氧化钠溶液，控制温度低于5℃，控制反应体系pH在8.5，滴加完毕后升温至室温搅拌2个小时，降温至10℃以下，滴加盐酸调pH至2～3，过滤，水洗，烘干，得到粗品，粗品用300mL二氯甲烷在回流状态下打浆2小时，降温至室温，过滤，烘干，得到57.9g产品，即为Pal-Gly-OH，收率92.3％，HPLC纯度99.2％；
(2)合成Pal-Gly-ONb
按照Pal-Gly-OH、HONb和EDCI的摩尔比为1.0:1.0:1.2，将47.0g的Pal-Gly-OH置于反应瓶中，加235mL的DMF，加29.6g的HONb，搅拌至混合均匀，降温至0℃，分批加入34.5g的EDCI，加料完毕，升温至室温搅拌6个小时，所得到的反应液用于后续的反应；
(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl
按照H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1.0:1.0:1.1:1.1，将61.0g的H-Lys(Z)-OBzl.HCl和490mL的二氯甲烷加入反应瓶中，加入17.5g的碳酸钠，搅拌至均匀，接着加入74.6g的Boc-His(Trt)-OH，搅拌下降温至0℃，分批加入31.6g的EDCI，加料完毕升温至室温搅拌6个小时，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗，所得到的有机层浓缩至剩余200mL左右，直接用于下一步反应；
(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl
按照Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:20.0，将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl二氯甲烷溶液加入反应瓶中，降温至0℃，滴加245mL90％的三氟乙酸溶液，滴加完毕升温至室温搅拌15小时，加200mL的水，搅拌，过滤，滤液加入反应瓶中，降温至0℃，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至7，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，直接用于下一步反应；
(5)合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl
按照H-His-Lys(Z)-OBzl、和碳酸氢钠和Pal-Gly-Onb的摩尔比为1.0:1.1:1.0，将步骤(2)获得的Pal-Gly-ONb的DMF溶液置于反应瓶中，加入13.9g的碳酸氢钠，室温下搅拌，分批加入步骤(4)中得到的H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，加料完毕室温下搅拌3个小时，加水，搅拌，过滤，烘干，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的干品；干品用600mL的甲醇在65℃下打浆3个小时，降温至室温，过滤，甲醇洗，湿品烘干，得到94.7g产品，即为Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl，纯度98.5％，三步总收率78.6％，平均每一步收率在92.5％；
(6)合成Pal-Gly-His-Lys-OH
按照Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与5％湿Pd/C的质量比为1.0:0.05，将80g的Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl置于反应釜中，加入800mL的甲醇，氮气保护下加入4g的Pd/C,搅拌下氮气置换三次，氢气置换三次，氢气压力为0.3～0.4Mpa下室温搅拌20个小时，过滤除去Pd/C,浓缩至约180mL，加入250mL的乙腈，于70℃下搅拌3个小时，降温至室温，过滤，烘干，得到54.9g产品，即为Pal-Gly-His-Lys-OH，收率95.3％。
采用液相色谱仪对得到的产物纯度进行测定，液相色谱图见图1。由图1可见，本实施例制备得到的棕榈酰三肽-1的HPLC纯度为99％。
实施例2
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成Pal-Gly-OH的步骤(1)中所用的棕榈酰氯的摩尔量为实施例1中棕榈酰氯的摩尔量的1.3倍外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1为53.2g，收率92.3％，纯度大于98％。
实施例3
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成Pal-Gly-OH的步骤(1)中所用的棕榈酰氯的摩尔量为实施例1中棕榈酰氯的摩尔量的9/10倍外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1的质量为51.8g，收率90％，纯度大于98％。
实施例4
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成H-His-Lys(Z)-OBzl的步骤(4)中所用的三氟乙酸的摩尔量为实施例1中三氟乙酸摩尔量的1.3倍外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1为52.2g，收率90.6％，纯度大于98％。
实施例5
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成H-His-Lys(Z)-OBzl的步骤(4)中所用的三氟乙酸的摩尔量为实施例1中三氟乙酸摩尔量的2/3倍外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1为53.3g，收率92.5％，纯度大于98％。
实施例6
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的步骤(5)中所用的打浆溶剂甲醇用等体积的乙醇替换外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1为54.5g，收率94.6％，纯度95％。
实施例7
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，除了合成Pal-Gly-His-Lys-OH的步骤(6)中所用的打浆溶剂乙腈用等体积的甲醇替换外，其它步骤与实施例1相同，得到棕榈酰三肽-1为54.2g，收率94.1％，纯度95％。
实施例8
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH
按照甘氨酸、氢氧化钾和棕榈酰氯的摩尔比为1.0：2.0：1.0，将15.1g甘氨酸置于500mL的反应瓶中，加入45.3mL的叔丁醇，搅拌条件下加入质量分数为30％的氢氧化钾溶液，搅拌至澄清；降温至5℃，同时滴加棕榈酰氯和质量分数为30％的氢氧化钾溶液，控制温度为3℃，控制反应体系pH在7.5，滴加完毕后升温至室温搅拌2个小时，降温至10℃以下，滴加盐酸调pH至2，过滤，水洗，烘干，得到粗品，粗品用300mL二氯甲烷在回流状态下打浆2小时，降温至室温，过滤，烘干，即得Pal-Gly-OH，收率90.2％；
(2)合成Pal-Gly-OSU
按照Pal-Gly-OH、HOSU和EDCI的摩尔比为1.0:1.0:1.3，将47.0g的Pal-Gly-OH置于反应瓶中，加141mL的DMF，加HOSU，搅拌至混合均匀，降温至0℃，分批加入EDCI，加料完毕，升温至室温搅拌10个小时，所得到的反应液用于后续的反应；
(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl
按照H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.0:1.3，将61.0g的H-Lys(Z)-OBzl.HCl和610mL的二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸钠，搅拌至均匀，接着加入Boc-His(Trt)-OH，搅拌下降温至0℃，分批加入EDCI，加料完毕升温至室温搅拌4个小时，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗，所得到的有机层浓缩至200mL左右，直接用于下一步反应；
(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl
按照Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:15，将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl二氯甲烷溶液加入反应瓶中，降温至0℃，滴加90％的三氟乙酸溶液，滴加完毕升温至室温搅拌10小时，加200mL的水，搅拌，过滤，滤液加入反应瓶中，降温至0℃，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至6.0，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，直接用于下一步反应；
(5)合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl
按照H-His-Lys(Z)-Obzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-OSU的摩尔比为1.0:1.3:1.1，将步骤(2)获得的Pal-Gly-OSU的DMF溶液置于反应瓶中，加入碳酸氢钠，室温下搅拌，分批加入步骤(4)中得到的H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，加料完毕室温下搅拌2个小时，加水，搅拌，过滤，烘干，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的干品；干品用600mL的甲醇在65℃下打浆3个小时，降温至室温，过滤，甲醇洗，湿品烘干，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；纯度98.1％，三步总收率75.4％，平均每一步收率在91.0％；
(6)合成Pal-Gly-His-Lys-OH
按照Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与5％湿Pd/C的质量比为1.0:0.10，将80g的Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl置于反应釜中，加入640mL的甲醇，氮气保护下加入Pd/C，搅拌下氮气置换三次，氢气置换三次，氢气压力为0.3～0.4Mpa下室温搅拌12个小时，过滤除去Pd/C，浓缩至约240mL，加入250mL的乙腈，于70℃下搅拌3个小时，降温至室温，过滤，烘干，即得Pal-Gly-His-Lys-OH，收率95.5％，纯度99％。
实施例9
本发明棕榈酰三肽-1液相合成方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH
按照甘氨酸、氢氧化钠和棕榈酰氯的摩尔比为1.0：2.5：1.2，将15.1g甘氨酸置于500mL的反应瓶中，加入90.6mL的叔丁醇，搅拌条件下加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液，搅拌至澄清；降温至4℃，同时滴加棕榈酰氯和质量分数为30％的氢氧化钠溶液，控制温度为2℃，控制反应体系pH在9.5，滴加完毕后升温至室温搅拌3个小时，降温至10℃以下，滴加盐酸调pH至3，过滤，水洗，烘干，得到粗品，粗品用300mL二氯甲烷在回流状态下打浆2小时，降温至室温，过滤，烘干，即得Pal-Gly-OH，收率89.5％；
(2)合成Pal-Gly-ONb
按照Pal-Gly-OH、HONb和EDCI的摩尔比为1.0:1.2:1.1，将47.0g的Pal-Gly-OH置于反应瓶中，加282mL的DMF，加HONb，搅拌至混合均匀，降温至0℃，分批加入EDCI，加料完毕，升温至室温搅拌8个小时，所得到的反应液用于后续的反应；
(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl
按照H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.1:1.2，将61.0g的H-Lys(Z)-OBzl.HCl和549mL的二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸钠，搅拌至均匀，接着加入Boc-His(Trt)-OH，搅拌下降温至0℃，分批加入EDCI，加料完毕升温至室温搅拌5个小时，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗，所得到的有机层浓缩至200mL左右，直接用于下一步反应；
(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl
按照Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:18，将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl二氯甲烷溶液加入反应瓶中，降温至0℃，滴加90％的三氟乙酸溶液，滴加完毕升温至室温搅拌13小时，加200mL的水，搅拌，过滤，滤液加入反应瓶中，降温至0℃，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至8.0，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，直接用于下一步反应；
(5)合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl
按照H-His-Lys(Z)-Obzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-Onb的摩尔比为1.0:1.2:1.2，将步骤(2)获得的Pal-Gly-ONb的DMF溶液置于反应瓶中，加入碳酸氢钠，室温下搅拌，分批加入步骤(4)中得到的H-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，加料完毕室温下搅拌3个小时，加水，搅拌，过滤，烘干，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的干品；干品用600mL的甲醇在65℃下打浆3个小时，降温至室温，过滤，甲醇洗，湿品烘干，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；纯度98.2％，三步总收率74.1％，平均每一步收率在90.5％；
(6)合成Pal-Gly-His-Lys-OH
按照Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与10％湿Pd/C的质量比为1.0:0.08，将80g的Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl置于反应釜中，加入720mL的甲醇，氮气保护下加入Pd/C，搅拌下氮气置换三次，氢气置换三次，氢气压力为0.3～0.4Mpa下室温搅拌18个小时，过滤除去Pd/C，浓缩至约320mL，加入250mL的乙腈，于70℃下搅拌3个小时，降温至室温，过滤，烘干，即得Pal-Gly-His-Lys-OH，收率95.1％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH：将甘氨酸与叔丁醇按质量-体积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，搅拌至澄清；降温至0～5℃,滴加棕榈酰氯和氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，保持反应体系的pH在7.5～9.5之间，温度控制在5℃以下；甘氨酸与氢氧化钾或氢氧化钠、棕榈酰氯的摩尔比为1:(2.0～2.5):(1.0～1.2)；甘氨酸与水的质量-体积比为1g:(10～15)mL；滴加完毕撤去冰浴，自然升温至室温搅拌2～3个小时，用盐酸溶液调pH至2～3，过滤，烘干，得到Pal-Gly-OH粗品，粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或正庚烷打浆，即得纯品Pal-Gly-OH；
(2)合成Pal-Gly-ONb或Pal-Gly-OSU：将步骤(1)获得的Pal-Gly-OH和DMF按质量体-积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入HONb或HOSU，搅拌至溶解，降温至0℃，分批加入EDCI，Pal-Gly-OH、HONb或HOSU和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.3)；加料完毕撤去水浴升温至室温，搅拌6～10个小时；
(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl：将H-Lys(Z)-OBzl.HCl与二氯甲烷按质量体-积比为1g:(8～10)mL混合均匀，分批加入碳酸钠，然后加入Boc-His(Trt)-OH，搅拌10分钟，降温至0℃，分批加入EDCI，H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(1.1～1.3)；加料完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌4-6小时，反应液分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，浓缩掉一部分二氯甲烷得到Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液；
(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl：将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液，降温至0℃，滴加含水10％的三氟乙酸溶液，H-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:(15～20)，滴加完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌10～15小时；浓缩掉大部分的二氯甲烷，加水，搅拌，过滤，除去生成的副产物三苯甲醇；滤液转移到反应瓶并降温至0℃，用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液调pH至6.0～8.0之间，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿品；
(5)合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl：向步骤(2)的反应液中加入碳酸氢钠，控制温度低于20℃，分批加入步骤(4)所制得的湿品H-His-Lys(Z)-OBzl，H-His-Lys(Z)-OBzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-ONb或Pal-Gly-OSU的摩尔比为1.0:(1.1～1.3):(1.0～1.2)，加料完毕室温搅拌2～3个小时，加水，搅拌，过滤，得到Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品，烘干，选用二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或乙腈打浆，得到精品Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；
(6)合成Pal-Gly-His-Lys-OH：将Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与甲醇、乙醇或乙酸按质量-体积比1g：(8～10)mL混合均匀，氮气保护下加入含量为5％的湿Pd/C，Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与湿Pd/C的质量比为1.0:(0.05～0.10)，氮气置换三次，氢气置换三次，室温下搅拌16～20小时，过滤除去Pd/C，滤液浓缩至起始原料Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl与残留液体的质量体积比为1g:(2～4)mL，加乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇打浆，过滤，烘干，即得Pal-Gly-His-Lys-OH精品。
2.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中甘氨酸与氢氧化钾或氢氧化钠、棕榈酰氯的摩尔比为1:2.2:1.1。
3.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中保持反应体系的pH在8.0～9.0之间，优选为8.5。
4.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中Pal-Gly-OH粗品用乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，优选用二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中Pal-Gly-OH、HONb或HOSU和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.2。
6.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1.0:1.1:1.0:1.1。
7.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中H-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:20。
8.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中用氢氧化钠或碳酸氢钠溶液调pH至6.0～8.0之间，优选用氢氧化钠溶液，优选pH为7.0。
9.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中H-His-Lys(Z)-Obzl、碳酸氢钠和Pal-Gly-ONb的摩尔比为1.0:1.1:1.0；Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl的湿粗品选用二氯甲烷或甲醇打浆，优选用甲醇。
10.根据权利要求1所述的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中Pal-Gly-His-Lys(Z)-Obzl和Pd/C的质量比为1.0:0.05；粗品选用乙腈、丙酮、二氯甲烷或甲醇打浆，优选用乙腈或甲醇，更优选用乙腈。
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