CN112409444A - 一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法 - Google Patents
一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种棕榈酰三肽‑1的液相合成方法，该方法以原料Boc‑Lys（Z）‑OH，MS‑OH，Boc‑His‑OH，Boc‑Gly‑OH，为原料，DIC/HOBt，DIC/HOAt，EDC/HOBt，HATU，HBTU等为试剂合成多肽Pal‑Gly‑His‑Lys‑OH，然后通过酸性条件下吧保护基Boc切除，纯化得到产品。本发明液相合成的方法获得了产品，本发明工艺利用简单常规反应得到，每一步反应都容易检测控制，关键中间体容易分离保存，氢化后不需要纯化就可以得到高纯度产品。适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及多肽的制备方法。更具体地讲，本发明涉及Pal-Gly-His-Lys-OH的制备方法。
背景技术
Pal-Gly-His-Lys-OH棕榈酰三肽-1能够大量促进肌肤胶原蛋白产生，使面部肌肤饱满并赋予弹性，提 高肌肤水含量与锁水保湿度，使皮肤触感柔润滑腻，由内而外的提亮肤色不再晦暗。
公开号为CN108218956A，专利名称为一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法的发明专利记载的路线中，需要合成Pal-Gly-ONb，合成Pal-Gly时原料Pal-OH残留很难定量检测，HPLC不能真实反应原料实际残留状况，由于路线片段合成需要根据另外一个片段合成情况来计算投料量，因此中间体Pal-Gly-ONb活性高不容易保存的问题将导致不容易进行大生产，Boc-His（Trt）-Lys（Z）-OBzl脱Boc需要用到大量的TFA，对人体皮肤和设备具有强烈腐蚀性，容易污染环环境，最后一步氢化通氢气也是非常危险，容易有爆炸的风险，不适合进行大生产，该路线另一个缺点是多个反应要在O摄氏度和回流状态下进行，对于设备要求高，能源利用效率不高，降温升温时间会导致工艺周期变长。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种该反应可以避免Dab的消旋，工艺路线短，生产周期非常短，树脂稳定，适合规模化生产的棕榈酰三肽-1的液相合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，所述方法由以下步骤组成：
（1）合成Boc-Lys（Z）-OBzl
a、取DMF或丙酮溶液加入反应器中，加入Boc-Lys（Z）-OH，再加碳酸钾，搅拌反应至反应结束；
b、反应完全后，真空抽入水，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相打入水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗，旋干后直接用于下一步反应；
（2）合成H-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，抽入DCM或THF，称取MS-OH加入，搅拌均匀后放出至桶中，静置反应至反应结束，直接用于下一步反；
（3）合成Boc-His-Lys（Z）-OBzl
a、开启搅拌，将H-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，抽入DCM，依次加入HOBt，Boc-His-OH，DIEA或NMM，记录反应液温度，温度降至20℃时，通过滴液漏斗将DIC匀速加入反应釜中，待温度稳定后开启水浴控温35℃反应至反应完全；
b、开启旋蒸蒸干溶剂，真空抽入DMF，搅拌均匀后抽入水，温度低于25℃时，抽入碳酸钠固体，搅拌结晶后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水，充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品；
开启旋蒸蒸干溶剂，真空抽入DMF，搅拌均匀后抽入水，温度低于25℃时，抽入碳酸钠固体，搅拌结晶后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水，充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品；
（4）合成H-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，向反应釜中加入Boc-His-Lys（Z）-OBzl，真空抽入DCM或THF，使用滴液漏斗加入MS-OH，开启真空，待Boc-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，搅拌反应至反应结束，进行下一步；
（5）合成Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
a、真空抽入DCM，依次加入HOBt，Boc-Gly-OH，DIEA6.20，待温度降至20℃，通过滴液漏斗匀速加入DIC，待温度稳定后开启水浴控温30-40℃反应至反应结束；
b、旋蒸，真空抽入纯化水和DMF，然后加入碳酸钠固体，搅拌均匀后温度低于25℃时，结晶后将产品过滤，50%DMF/H2O充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，然后再用纯化水洗涤两次，干燥得到产品；
（6）合成H-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌加入Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl，真空抽入DCM或丙酮，使用滴液漏斗匀速加入MS-OH，待Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，旋蒸除去部分溶剂，搅拌反应至反应结束；
（7）合成Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
加入DMF，依次加入HOBt，Pal-OH，NMM或DIEA，待温度降20℃，加入EDCI，反应至反应结束，加入水搅拌打散，将产品倒入过滤，水洗涤两次后晾干得到产品；
（8）合成Pal-Gly-His-Lys-OH
开启搅拌，真空抽入AcOH，丙酮或环己烯，称取Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，加入甲酸，加入5%湿Pd/C搅拌反应。MS检测反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除去溶剂，加入甲醇打浆得到产品，过滤干燥得到产品。
优选的，步骤（1）~（8）中均采用TLC板检测，其中TLC板无原料点即判定反应结束。
综上所述：
1、避免了使用活性酯中间体，避免了中间体保存的稳定性问题。
2、工艺路线简单，整个工艺路线只需将三步的中间体分离检测即可，易于工业化生产的中间体质量控制。
3、反应温和，不需要使用大量的强酸或强碱，不需要回流操作和低温反应，简单的设备即可进行。
4、氢化步骤：不需要用要氢气即可进行氢化，反应后直接析晶得到高纯度产品，氢化后处理不需要减压蒸馏，生产条件环境友好，安全可靠。
附图说明
图1为本发明一种棕榈酰三肽-1的液相合成路线图；
图2为本发明实施例一中Pal-Gly-His-Lys-OH产品的hplc检测图谱。
具体实施方式
对本发明一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法的实施例做进一步说明：
实施例一：
（1）合成Boc-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌抽入丙酮20L，加入Boc-Lys（Z）-OH10kg，加入碳酸钾3.81kg，加入Bzl-Br4.72kg搅拌反应，反应时间约3h，TLC板无原料点即判定反应结束，使用真空抽入水20L，加入乙酸乙酯20L萃取两次，合并有机相打入水20L洗涤两次，饱和食盐水20L洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗，旋干后直接用于下一步反应。
（2）合成H-Lys（Z）-OBzl
接第一步反应釜继续操作，开启搅拌，抽入DCM30L，称取MS-OH3.03kg加入，搅拌均匀后放出至桶中，静置反应，反应时间约2h，HPLC监控判定反应结束，直接投下一步。
（3）合成Boc-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，将H-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，抽入35LDCM，依次加入HOBt3.88kg，Boc-His-OH6.65kg，DIEA1.52kg，记录反应液温度，温度降至20℃时，通过滴液漏斗将DIC3.65kg匀速加入反应釜中，待温度稳定后开启水浴控温35℃反应，HPLC监控原料反应完全，开启旋蒸蒸干溶剂，真空抽入30LDMF，搅拌均匀后抽入30L水，温度低于25℃时，抽入碳酸钠固体5.31kg，搅拌结晶1h后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水，充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品。
（4）合成H-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，向反应釜中加入Boc-His-Lys（Z）-OBzl13kg，真空抽入DCM65L，使用滴液漏斗加入MS-OH5.20kg，开启真空，待Boc-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，搅拌反应，反应时间约4h，HPLC监控判定反应结束，进行下一步。
（6）合成Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
真空抽入35LDCM，依次加入HOBt3.10kg，Boc-Gly-OH3.70kg，DIEA6.20kg，待温度降至20℃，通过滴液漏斗匀速加入DIC2.97kg，待温度稳定后开启水浴控温30-40℃反应，HPLC监控，旋蒸反应液至反应液剩余体积30-40L，真空抽入30L纯化水和30L的DMF，然后加入5.3kg碳酸钠固体，搅拌均匀后温度低于25℃时，结晶1小时后将产品过滤，50%DMF/H2O充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，然后再用纯化水洗涤两次，干燥得到产品。
（7）合成H-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌加入Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl11.78kg，真空抽入DCM60L，使用滴液漏斗匀速加入MS-OH4.26kg，待Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，旋蒸除去部分溶剂，搅拌反应至HPLC监控判定反应结束，继续下一步。
（8）合成Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
接上一步，加入40LDMF，依次加入HOBt2.64kg，Pal-OH4.55kg，NMM3.95kg，待温度降20℃，加入EDCI3.73kg，HPLC监控原料判定反应结束，加入40L水搅拌打散，将产品倒入过滤，水洗涤两次后晾干得到产品。
（9）合成Pal-Gly-His-Lys-OH
接开启搅拌，真空抽入AcOH20L，丙酮10L,称取Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl8.02kg加入反应釜中，加入甲酸8.02kg，加入5%湿Pd/C802g搅拌反应，MS检测反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除去溶剂，加入甲醇打浆得到产品，过滤干燥得到产品，纯度大于98%，收率80%。
通过HPLC检测纯度，达到98%以上，在我们本批次产品中，产品最大单杂为0.4047%，纯度为98.8788%。
实施例二：
（1）合成Boc-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌抽入DMF20L，加入Boc-Lys（Z）-OH10kg，加入碳酸铯11.2kg，加入Bzl-Br4.58kg搅拌反应，反应时间约4h，TLC板无原料点即判定反应结束，使用真空抽入水20L，加入乙酸乙酯20L萃取两次，合并有机相打入水20L洗涤两次，饱和食盐水20L洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗，旋干后直接用于下一步反应；
（2）合成H-Lys（Z）-OBzl
接第一步反应釜继续操作，开启搅拌，抽入THF35L，称取MS-OH3.05kg加入，搅拌均匀后放出至桶中，室温下静置反应，反应时间约3h，HPLC监控判定反应结束，直接投下一步；
（3）合成Boc-His-Lys（Z）-OBzl
接上一步，开启搅拌，将H-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，抽入35LDCM，依次加入HOBt3.91kg，Boc-His-OH6.71kg，NMM1.33kg，记录反应液温度，温度降至20℃时，加入EDCI5.55kg匀速加入反应釜中，待温度稳定后开启水浴控温35℃反应，HPLC监控原料与中间体剩余均为5%以下即判定反应结束，开启旋蒸至反应液剩余体积35L后，真空抽入27LDMF，搅拌均匀后抽入27L水，温度低于25℃时，加入碳酸钠5.31kg，搅拌结晶1h后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品；
（4）合成H-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，向反应釜中加入Boc-His-Lys（Z）-OBzl13kg，真空抽入THF65L，使用滴液漏斗加入MS-OH5.20kg，开启真空，待Boc-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，开启旋浓缩至粘稠油状物后停止旋蒸，搅拌反应，反应时间约4h，HPLC监控判定反应结束，进行下一步反应；
（5）合成Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
接上一步继续，真空抽入35LDCM，依次加入HOBt3.10kg，Boc-Gly-OH3.70kg，DIEA6.20kg，待温度降至20℃，通过滴液漏斗匀速加入EDCI4.50kg，待温度稳定后开启水浴控温30-40℃反应，HPLC监控，旋蒸反应液至反应液剩余体积30-40L，真空抽入30L乙腈和30L水，然后加入5.3kg碳酸钠固体，搅拌均匀后温度低于25℃时，搅拌结晶1小时后将产品过滤，50%乙腈和水充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，然后再用纯化水洗涤两次，干燥得到产品；
（6）合成H-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌加入Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl11.78kg，真空抽入丙酮60L，加入MS-OH4.26kg，待Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，旋蒸除去部分溶剂，搅拌反应至HPLC监控判定反应结束，继续下一步；
（7）合成Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
接上一步，加入40LDMF，依次加入HOBt2.65kg，Pal-OH4.53kg，DIEA5.1kg，滴加DIC2.47kg，HPLC监控原料判定反应结束后，加入25L水搅拌打散，将产品倒入过滤，水洗涤两次后晾干得到产品；
（8）合成Pal-Gly-His-Lys-OH
开启搅拌，真空抽入AcOH20L,称取Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl8.02kg加入反应釜中，加入环己烯10kg，加入5%湿Pd/C802g搅拌反应，MS检测反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除去溶剂，加入甲醇打浆得到产品，过滤干燥得到产品，纯度大于98%，收率80%。
以上内容是结合具体的修选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：
（1）合成Boc-Lys（Z）-OBzl
a、取DMF或丙酮溶液加入反应器中，加入Boc-Lys（Z）-OH，再加碳酸钾，搅拌反应至反应结束；
b、反应完全后，真空抽入水，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相打入水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗，旋干后直接用于下一步反应；
（2）合成H-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，抽入DCM或THF，称取MS-OH加入，搅拌均匀后放出至桶中，静置反应至反应结束，直接用于下一步反；
（3）合成Boc-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，将H-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，抽入DCM，依次加入HOBt，Boc-His-OH，DIEA或NMM，记录反应液温度，温度降至20℃时，通过滴液漏斗将DIC匀速加入反应釜中，待温度稳定后开启水浴控温35℃反应至反应完全；开启旋蒸蒸干溶剂，真空抽入DMF，搅拌均匀后抽入水，温度低于25℃时，抽入碳酸钠固体，搅拌结晶后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水，充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品；
开启旋蒸蒸干溶剂，真空抽入DMF，搅拌均匀后抽入水，温度低于25℃时，抽入碳酸钠固体，搅拌结晶后放出至塑料桶中，静置后，过滤，加入水，充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，干燥得到产品；
（4）合成H-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌，向反应釜中加入Boc-His-Lys（Z）-OBzl，真空抽入DCM或THF，使用滴液漏斗加入MS-OH，开启真空，待Boc-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，搅拌反应至反应结束，进行下一步；
（5）合成Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
真空抽入DCM，依次加入HOBt，Boc-Gly-OH，DIEA6.20，待温度降至20℃，通过滴液漏斗匀速加入DIC，待温度稳定后开启水浴控温30-40℃反应至反应结束；
旋蒸，真空抽入纯化水和DMF，然后加入碳酸钠固体，搅拌均匀后温度低于25℃时，结晶后将产品过滤，50%DMF/H2O充分搅拌至无块状滤饼，洗涤两次，然后再用纯化水洗涤两次，干燥得到产品；
（6）合成H-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
开启搅拌加入Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl，真空抽入DCM或丙酮，使用滴液漏斗匀速加入MS-OH，待Boc-Gly-His-Lys（Z）-OBzl基本溶清后，旋蒸除去部分溶剂，搅拌反应至反应结束；
（7）合成Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl
加入DMF，依次加入HOBt，Pal-OH，NMM或DIEA，待温度降20℃，加入EDCI，反应至反应结束，加入水搅拌打散，将产品倒入过滤，水洗涤两次后晾干得到产品；
（8）合成Pal-Gly-His-Lys-OH
开启搅拌，真空抽入AcOH，丙酮或环己烯，称取Pal-Gly-His-Lys（Z）-OBzl加入反应釜中，加入甲酸，加入5%湿Pd/C搅拌反应，MS检测反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除去溶剂，加入甲醇打浆得到产品，过滤干燥得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其特征在于：步骤（1）~（8）中均采用TLC板检测，其中TLC板无原料点即判定反应结束。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Huang Yi Inventor after: Xing Haiying Inventor after: Liu Zhiguo Inventor after: Yu Xinyou Inventor before: Huang Yi Inventor before: Xing Haiying Inventor before: Wang Zhiguo Inventor before: Yu Xinyou |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210226 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |