CN105669518A - 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 - Google Patents

醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式A所示化合物、甲酸铵或环己二烯、钯碳催化剂混悬在有机溶剂中反应，用TLC或HPLC检测反应终点；(2)经过滤、洗涤后、加入乙酸搅拌，再经过滤、干燥，即得醋酸巴多昔芬。本发明并提供了醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法。所述醋酸巴多昔芬的制备方法无需氢气，避免了氢化釜等特种设备的使用，采用了较为安全的供氢体，实现了常规反应釜和反应车间也能生产的目的，降低了合成工艺的危险性和特种设备车间的建造和运行成本。所述A晶型的制备工艺与现有技术相比较，操作更为简单，无需种入晶种诱导析晶，晶型纯度高，溶剂体系简单，易于回收再利用。

Description

醋酸巴多昔芬及其A晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种醋酸巴多昔芬及其A晶型的制备方法。
背景技术
原研惠氏公司在公开号为CN1170719、CN1281429专利申请中公开了巴泽多昔芬醋酸盐化合物(即醋酸巴多昔芬)，在公开号为CN1938271、CN1938272的专利申请中分别公开了该化合物的B晶型和A晶型。之后有多家公司申请了与此相关的合成和晶型专利。醋酸巴多昔芬的化学结构式为：
公开号为CN1938272的专利申请中公开了巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型(A型)，其粉末X射线衍射图包括至少5个特征峰，其2θ选自约9.8°、12.7°、15.2°、16.0°、17.1°、17.4°、18.5°、18.8°、19.6°、20.4°、20.7°、22.3°、23.5°、24.9°、25.6°、26.1°、27.4°、28.0°、28.7°、29.6°、29.9°和30.7°。DSC图谱显示单独的熔融吸热峰出现在176.1℃。水中的溶解度为0.49mg/mL，熔化热为94.6J/G。
但是目前已经公开的所有化合物的制备工艺均必须使用氢化釜低压氢化，氢化釜属特种设备，对操作使用有很高的安全要求，且场地等需经国家有关部门审批和检验合格后才能使用。除此之外，现有技术中获得的醋酸巴多昔芬A晶型的制备工艺还存在重现性差，使用的溶剂种类多不利于回收，工艺中需要加入晶种，控制晶型纯度难等技术问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其具体技术方案为：
一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将式A所示化合物、甲酸铵或环己二烯、钯碳催化剂混悬在有机溶剂中反应，用TLC或HPLC检测反应终点；
(2)经过滤、洗涤后、加入乙酸成盐，再经过滤、干燥，即得醋酸巴多昔芬；
本发明中，上述步骤(1)，所述反应温度优选为25～70℃，反应时间一般为8～72小时；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物；进一步优选为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂、或乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂；所述四氢呋喃与乙醇的质量比、四氢呋喃与甲醇的质量比、乙酸乙酯与乙醇的质量比、乙酸乙酯与甲醇的质量比进一步优选为1:2～2:1。
优选的，式A所式化合物与甲酸铵或与环己二烯的摩尔比为1:5～1:10；式A所示化合物与有机溶剂的质量体积比(g/L)为1:4～1:20。
本发明还提供了一种醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其具体技术方案为：
(1)将醋酸巴多昔芬溶解于良溶剂中，加热至一定温度，优选为70～80℃，溶解，
(2)停止加热(在该温度下)，加入不良溶剂，降温析晶，过滤即得到醋酸巴多昔芬A晶型。
所述良溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃等中的一种或多种。
所述不良溶剂优选为正戊烷、正己烷、石油醚、正庚烷等中的一种或多种。
步骤(2)中不良溶剂的加入体积优选为步骤(1)所得溶液体积的30％～200％。
本发明的有益效果有：所述醋酸巴多昔芬的制备方法在与现有技术收率和质量相当的前提下，无需氢气，也避免了氢化釜等特种设备的使用，采用了其他较为安全的供氢体(甲酸铵或环己二烯等)，实现了常规反应釜和反应车间也能生产的目的。大大降低了合成工艺的危险性，和降低特种设备车间的建造和运行成本。所述A晶型的制备工艺与现有技术相比较，操作更为简单，无需种入晶种诱导析晶，晶型纯度高，溶剂体系简单，易于回收再利用减少三废。
附图说明
图1是醋酸巴多昔芬A晶型的XRPD图谱；
图2是醋酸巴多昔芬A晶型的DSC图谱。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的盐及晶型的制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者其中的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是DiffracPlusXRDCommander，分析软件是MDIJade5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.05°2θ；速度：1.0s/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ2000DSC，仪器控制软件是TAInstrumentExplorer，分析软件是UniversalAnalysis2000。通常取2～4毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以5℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从150升至190℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
实施例1醋酸巴多昔芬的制备
反应式如下：
2000ml三颈瓶中搅拌下依次加入540g四氢呋喃、180g式A所示化合物、乙醇360g，45g甲酸铵和9g5％钯碳催化剂；升温至65℃反应16～28小时，直至TLC显示原料和单苄物点消失，(或HPLC检测单苄物残留≤0.1％)。减压过滤，900g乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液至5L分液漏斗中，600g×3水洗涤，有机层至2L单颈瓶中搅拌下加入25.0g乙酸，约10分钟有固体析出，再搅拌20分钟后冰水浴冷却0～5℃2小时，减压过滤，200g乙酸乙酯淋洗滤饼，固体45℃真空干燥2小时。得到132.8g类白色固体，即式B所示化合物(醋酸巴多昔芬)。收率：90.5％，HPLC纯度＝99.27％。
1H-NMR(400MHz’CD3OD)δ(ppm):7.122-7.143(d’2H’J＝8.4,Ar-H),6.996-7.018(d’1H’J＝8.8,Ar-H),6.921-6.927(d’1H’J＝2.4,Ar-H),6.832-6.853(d’2H’J＝8.4,Ar-H),6.803(s’2H’Ar-H),6.800(s’2H’Ar-H),6.634-6.661(dd’1H’J＝Ar-H),5.112(s’2H’-O-CH2-),4.175-4.201(t’2H’J＝5.2Hz,-N-CH2-Ar),3.355-3.381(t’2H’J＝5.2Hz,-N-CH2-),3.222-3.249(t’4H’J＝5.4Hz,-N(CH2)2-),2.174(s’3H’-CH3),1.930(s’3H’-CO-CH3),1.848-1.856(m’4H’CH2×2),1.689-1.103(m’4H’CH2×2)。
实施例2醋酸巴多昔芬的制备
反应式如下：
2000ml三颈瓶中搅拌下依次加入600g乙酸乙酯、180g式A所示化合物、乙醇360g，45g甲酸铵和9g5％钯碳催化剂；升温至65℃反应16～28小时，直至TLC显示原料和单苄物点消失，(或HPLC检测单苄物残留≤0.1％)。减压过滤，900g乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液至5L分液漏斗中，600g×3水洗涤，有机层至2L单颈瓶中搅拌下加入25.0g乙酸，约10分钟有固体析出，再搅拌20分钟后冰水浴冷却0～5℃2小时，减压过滤，200g乙酸乙酯淋洗滤饼，固体45℃真空干燥2小时。得到131.8g类白色固体，即式B所示化合物(醋酸巴多昔芬)。收率：89.8％，HPLC纯度＝99.15％。
实施例3醋酸巴多昔芬的制备
反应式如下：
2000ml三颈瓶中搅拌下依次加入590g乙酸乙酯、180g式A所示化合物、乙醇360g，58g1,3-环己二烯和9g5％钯碳催化剂；升温至65℃反应16～28小时，直至TLC显示原料和单苄物点消失，(或HPLC检测单苄物残留≤0.1％)。减压过滤，500g乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液至2L单颈瓶中搅拌下加入25.0g乙酸，约10分钟有固体析出，再搅拌20分钟后冰水浴冷却0～5℃2小时，减压过滤，200g乙酸乙酯淋洗滤饼，固体45℃真空干燥2小时。得到130.8g类白色固体，即式B所示化合物(醋酸巴多昔芬)。收率：89.1％，HPLC纯度＝99.11％。
实施例4醋酸巴多昔芬A晶型的制备
5升四颈瓶中加入1300g乙醇，一次性加入100g实施例1制得的醋酸巴多昔芬，机械搅拌，加热至回流，溶清后保持回流状态5分钟。关闭加热，一次性加入500g正己烷，自然降温析出固体，冰水浴降温0～5℃保持2小时。减压过滤，用无水乙醇淋洗固体。固体45℃真空干燥3小时，得到类白色柱状结晶91.8g，即醋酸巴多昔芬A晶型。收率：91.8％。测定其的XRPD图谱及DSC图谱，分别见图1和图2，其与现有技术中的醋酸巴多昔芬A晶型的XRPD图谱及DSC图谱基本一致，由此可见，其确为醋酸巴多昔芬A晶型。

Claims (9)

1.一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式A所示化合物、甲酸铵或环己二烯、钯碳催化剂混悬在有机溶剂中反应，用TLC或HPLC检测反应终点；
(2)经过滤、洗涤后、加入乙酸成盐，再经过滤、干燥，即得醋酸巴多昔芬；
2.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应的温度为25～70℃。
3.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
4.如权利要求3所述的醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂、或乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂。
5.一种醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将醋酸巴多昔芬溶解于良溶剂中，加热，溶解；
(2)停止加热，加入不良溶剂，降温析晶，过滤即得到醋酸巴多昔芬A晶型。
6.如权利要求5所述醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述加热温度为70～80℃。
7.如权利要求5所述醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述良溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
8.如权利要求5所述醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述不良溶剂为正戊烷、正己烷、石油醚、正庚烷中的一种或多种。
9.如权利要求5所述醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中不良溶剂的加入体积为步骤(1)所得溶液体积的30％～200％。
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