CN111004165A - 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法 - Google Patents

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胡春晨
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Abstract

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，本发明以1‑(4‑(2‑(吖庚环‑1‑基)乙氧基)苯甲基)‑5‑(苄氧基)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚为原料，历经醋酸巴多昔芬游离碱的制备、醋酸巴多昔芬粗品的制备、醋酸巴多昔芬晶型B的制备、醋酸巴多昔芬晶型C的制备和醋酸巴多昔芬晶型A的制备。本方法的氢化过程中采用混合溶剂，增加了钯碳还原反应的速率及活性，又加入了抗氧化剂增加了巴多昔芬游离碱的稳定性，且中间增加晶型B向晶型C的转化，找到了由晶型C转化到晶型A的关键性参数，大大提高了下一步晶型A的纯度，有效地降低了生产醋酸巴多昔芬晶型A的生产成本。

Description

一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法。
背景技术
醋酸巴多昔芬(bazedoxifene acetate，商品名:Conbriza)，化学名：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酚乙酸，结构式如下:
Figure BDA0002300480540000011
醋酸巴多昔芬是由惠氏(wyeth)公司于1997年研发的第三代选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，除了具有前两代SERMs对于骨质疏松症的治疗效果外，它没有如雷洛昔芬有潮热发生率增加的反应，对心血管以及乳腺的剌激都较前两代SERMs要小，也基本没有使子宫内膜增生的副作用，疗效确切，耐受性高，毒副作用小，具有广阔的市场前景。
WO2010/118997A1,WO2011/022596A2,US5998402，US6479535公开了醋酸巴多昔芬的合成方法，特征为该盐的熔点为176-178℃；US7683051，US2010/0310870Al,EP2311805Al,WO2005/100316A1，WO2009/102711A1，WO2009/102778A1，WO2010/151541A1公开了醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，不管在水中还是在非水的有机溶剂中，晶型A都具有比晶型B更加优良的溶解性，这提高了晶型A的生物利用度，从而更有利于药物在人体内的分布与吸收。但晶型A为亚稳态晶型，而晶型B为热力学稳定晶型，晶型A在有机溶剂中(如乙醇或者乙醇与其它溶剂的混合物)时，非常容易转变为晶型B或者晶型D，所以制备出纯度超过99％的晶型A具有较大的难度。
由于醋酸巴多昔芬晶型A在药物制剂中具有更好的生物利用度，市售的晶型均为多晶型A，因此需要一种新的、重现性强的、收率与纯度高的制备醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法。上述公开的制备巴多昔芬醋酸盐晶型A的方法中，不管是直接成盐(如US7683051)还是转晶制备其晶型A(如WO2009/102711)，重现性都较低，本发明相较于上述方法，重现性好，收率高，能够制备出基本上不含晶型B，晶型A纯度超过99％的巴多昔芬醋酸盐晶型A。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，解决了现有的制备方法重现性低的、收率与纯度低的问题。本发明制备方法重现性好、收率高、纯度高。
技术方案：本发明一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)醋酸巴多昔芬游离碱的制备：将适量1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚溶于混合极性有机溶剂中，在碱性条件下使用氢气为氢源，Pd/C为催化剂充分反应，用TLC或HPLC检测反应终点，过滤，向滤液中加入抗氧化剂，除去溶剂，得到醋酸巴多昔芬游离碱；
(2)醋酸巴多昔芬粗品的制备：将步骤(1)制备的醋酸巴多昔芬游离碱与抗氧化剂、乙酸乙酯和乙醇混合均匀，加入冰醋酸后室温下充分搅拌1～2h，缓慢降至0℃，搅拌1～2h,过滤，干燥，得到醋酸巴多昔芬粗品；
(3)醋酸巴多昔芬晶型B的制备：将步骤(2)制备的醋酸巴多昔芬粗品完全溶于有机溶剂，再加热回流直至固体全部溶清后缓慢降温至室温，冷藏过夜，过滤，干燥，得到醋酸巴多昔芬晶型B；
(4)醋酸巴多昔芬晶型C的制备：将步骤(3)制备的醋酸巴多昔芬晶型B溶于有机溶剂中，加热回流，过滤后浓缩滤液，得到醋酸巴多昔芬晶型C；
(5)醋酸巴多昔芬晶型A的制备：将步骤(4)制备的醋酸巴多昔芬晶型C溶于有机溶剂中，加热回流，过滤后将滤液加热至内压1～5MPa后迅速泄压至常压，急速冷却至0～15℃后搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到醋酸巴多昔芬晶型A。
本发明中，使用混合溶剂氢化，增加了钯碳还原反应的速率及活性；加入抗氧化剂增加了巴多昔芬游离碱的稳定性；中间增加晶型B向晶型C的转化，大大提高了下一步晶型A的纯度。
进一步，所述步骤(1)中所述混合极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯的两种或多种混合物，所述碱性条件下的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。
进一步，所述步骤(1)、(2)中所述抗氧化剂为L-抗坏血酸、特丁基对苯二酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和茶多酚中的一种。
进一步，所述步骤(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与乙醇的混合物，混合比例为1:1。
进一步，所述步骤(4)中所述有机溶剂为甲醇，所述过滤具体指使用硅藻土过滤机过滤，过滤时溶液内温为50～55℃。
进一步，所述步骤(5)中所述过滤指使用硅藻土过滤，过滤时溶液内温为65～70℃。
进一步，所述步骤(5)中所述急速降温过程的降温速度为80℃/小时。本发明中的急速降温过程的降温速度是晶型C转化到晶型A的关键性参数，80℃/小时的降温速度可以大大提高晶型C转化向晶型A转化的成功率。
进一步，所述步骤(5)中所述洗涤指过滤后滤饼用正己烷洗涤2～3次，所述干燥温度为40～45℃。选用正己烷溶剂漂洗滤饼，有效阻止了不稳定晶型A在高温条件下向稳定晶型B的转化，从而提高晶型纯度。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用混合溶剂氢化，增加了钯碳还原反应的速率及活性；加入抗氧化剂增加了巴多昔芬游离碱的稳定性；
(2)中间增加晶型B向晶型C的转化，大大提高了下一步晶型A的纯度；
(3)找到转化到晶型A的关键性参数，大大提高转化的成功率；
(4)找到合适的溶剂漂洗滤饼，有效阻止了不稳定晶型A在高温条件下向稳定晶型B的转化，从而提高晶型纯度。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬游离碱的制备方法，具体合成路线如下：
Figure BDA0002300480540000031
具体合成步骤为：在2000mL单口瓶中加入1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚175.0g，用1400mL乙酸乙酯与乙醇的混合物溶解后加入5ml 1.0mol/L的氢氧化钠，再加入钯碳52.5g，在氢气下充分反应，TLC检测反应结束后，过滤除去催化剂钯碳，再向滤液中加入定量的L-抗坏血酸，减压除去溶剂，干燥，即得到巴多昔芬游离碱126g，产率100％。
实施例2
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬粗品的制备方法，具体合成步骤如下：
将实施例1制备的126g巴多昔芬游离碱置于2000ml反应瓶中，加入定量L-抗坏血酸及980mL乙酸乙酯与乙醇的混合物混合均匀充分搅拌使之完全溶解，室温下滴加24.22g冰醋酸至反应液中，室温下搅拌2h，再缓慢降至0℃，持续搅拌2h，过滤得类白色固体，将类白色固体用乙酸乙酯与乙醇的混合物洗涤固体1～2次，烘干得123g类白色固体，即为醋酸巴多昔芬粗品，收率86.2％。
实施例3
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬晶型B的制备方法，具体步骤如下：
将实施例2中制备的123g醋酸巴多昔芬粗品中加入980ml乙酸乙酯与乙醇的混合物，其中，乙酸乙酯与乙醇的混合比例为1:1，再将反应液加热回流直至固体全部溶清后缓慢降温至室温，再放入-5℃的冰箱中冷藏12小时，随后取出样品，过滤烘干得113g类白色固体，即为醋酸巴多昔芬晶型B，收率为91.8％。
实施例4
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬晶型C的制备方法，具体步骤如下：
称取100g(0.188mo l)实施例3制备的醋酸巴多昔芬晶型B溶于125ml甲醇中，加热回流，回流完成后再使用硅藻土过滤，并且保证过滤时溶液内温保持在50℃，直至滤后无固体析出，最后将滤液浓缩，干燥，得到醋酸巴多昔芬晶型C。
实施例5
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，具体步骤如下：
将实施例4制备的醋酸巴多昔芬晶型C溶于1400mL乙醇溶液中，加热至回流，回流完成后再使用硅藻土过滤，过滤时保证溶液内温在65℃，直至滤后无固体析出，再将滤液加入高压装置内，加热至内压5MPa后迅速泄至常压，然后以80℃/小时的降温速度急速冷却至0℃，随后持续搅拌2h，再次过滤，收集沉淀物，并将收集得到的沉淀物用正己烷洗涤2-3次后在温度为40℃的真空环境中干燥，即得到74.8g醋酸巴多昔芬晶型A，收率74.8％。
实施例6
本实施例公开了一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)醋酸巴多昔芬游离碱的制备，具体为：在2000mL单口瓶中加入1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚175.0g，然后分别独自加入250ml的N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲醇、四氢呋喃的混合物中充分溶解，加入5ml 1.0mol/L的氢氧化钾，再向所述溶液中加入钯碳52.5g，在氢气氛围下充分反应，使用HPLC检测法检测反应结束后，过滤除去钯碳，向滤液中加入定量的特丁基对苯二酚，再使用真空干燥法，除去溶剂，即得到醋酸巴多昔芬游离碱112g，产率88.9％；
(2)醋酸巴多昔芬粗品的制备，具体为：将实施例1中制备的醋酸巴多昔芬游离碱置于2000ml反应瓶中，加入定量二丁基羟基甲苯及980mL乙酸乙酯与乙醇的混合物混合均匀充分搅拌使之完全溶解，室温下滴加24.22g冰醋酸至反应液中，室温下搅拌1h，再缓慢降至0℃，持续搅拌1h，过滤得类白色固体，再将得到的类白色固体用乙酸乙酯与乙醇的混合物洗涤固体1～2次，烘干得104g类白色固体，即得到醋酸巴多昔芬粗品，收率67.6％；
(3)醋酸巴多昔芬晶型B的制备，具体为：将实施例2中制备的104g醋酸巴多昔芬粗品中加入980ml乙酸乙酯与乙醇的混合物，其中添加的乙酸乙酯与乙醇的体积比为1:1，再加热回流直至固体全部溶清后缓慢降温至室温，随后将溶液置于0℃的冰箱中冷藏12小时，随后取出样品，过滤烘干得84g类白色固体，即得到醋酸巴多昔芬晶型B，收率80.8％；
(4)醋酸巴多昔芬晶型C的制备，具体为：称取100g(0.188mo l)通过实施例3的制备方法制备的醋酸巴多昔芬晶型B溶于125ml甲醇中，加热回流后使用硅藻土过滤，设置过滤时溶液内温为55℃，直至滤后无固体析出，再将滤液浓缩，干燥，即得到醋酸巴多昔芬晶型C；
(5)醋酸巴多昔芬晶型A的制备，具体为：将实施例4制备的醋酸巴多昔芬晶型C加入1400mL乙醇溶液中，加热至回流，再使用硅藻土过滤，过滤时保持溶液内温在70℃，直至滤后无固体析出，再将滤液加入高压装置内，加热至内压1MPa后迅速泄至常压，以80℃/小时的降温速度急速冷却至15℃后持续搅拌2h，再次过滤，将得到的滤饼用正己烷洗涤2-3次后干燥，干燥温度45℃，得到71.2g巴多昔芬醋酸盐晶型A，收率71.2％。

Claims (8)

1.一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)醋酸巴多昔芬游离碱的制备：将适量1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚溶于混合极性有机溶剂中，在碱性条件下使用氢气为氢源，Pd/C为催化剂充分反应，用TLC或HPLC检测反应终点，过滤，向滤液中加入抗氧化剂，除去溶剂，得到醋酸巴多昔芬游离碱；
(2)醋酸巴多昔芬粗品的制备：将步骤(1)制备的醋酸巴多昔芬游离碱与抗氧化剂、乙酸乙酯和乙醇混合均匀，加入冰醋酸后室温下充分搅拌1～2h，缓慢降至0℃，搅拌1～2h,过滤，干燥，得到醋酸巴多昔芬粗品；
(3)醋酸巴多昔芬晶型B的制备：将步骤(2)制备的醋酸巴多昔芬粗品完全溶于有机溶剂，再加热回流直至固体全部溶清后缓慢降温至室温，冷藏过夜，过滤，干燥，得到醋酸巴多昔芬晶型B；
(4)醋酸巴多昔芬晶型C的制备：将步骤(3)制备的醋酸巴多昔芬晶型B溶于有机溶剂中，加热回流，过滤后浓缩滤液，得到醋酸巴多昔芬晶型C；
(5)醋酸巴多昔芬晶型A的制备：将步骤(4)制备的醋酸巴多昔芬晶型C溶于有机溶剂中，加热回流，过滤后将滤液加热至内压1～5MPa后迅速泄压至常压，急速冷却至0～15℃后搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到醋酸巴多昔芬晶型A。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述混合极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯的两种或多种混合物，所述碱性条件下的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)中所述抗氧化剂为L-抗坏血酸、特丁基对苯二酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和茶多酚中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与乙醇的混合物，混合比例为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述有机溶剂为甲醇，所述过滤具体指使用硅藻土过滤机过滤，过滤时溶液内温为50～55℃。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述过滤指使用硅藻土过滤，过滤时溶液内温为65～70℃。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述急速降温过程的降温速度为80℃/小时。
8.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述洗涤指过滤后滤饼用正己烷洗涤2～3次，所述干燥温度为40～45℃。
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