CN1938271A - 巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形、含有其的组合物、其制备方法和其用途。

Description

巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形
发明领域
本发明涉及一种选择性的雌激素受体调节剂1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸(巴泽多斯非恩乙酸盐)的晶体多晶形，其被称为B形。
发明背景
巴泽多斯非恩乙酸盐(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基乙酸)具有下面所显示的化学式：
其属于一般被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类药物。与它的分类相符，巴泽多斯非恩显示出对于雌激素受体(ER)的亲和力但显示出组织选择性的雌激素作用。例如巴泽多斯非恩乙酸盐在子宫刺激的临床前模型中显示出很少的或没有显示出子宫反应的刺激。相反地，巴泽多斯非恩乙酸盐在骨质减少的切除卵巢的鼠模型中防止骨质损失和减少胆甾醇方面显示出雌激素激动剂类的作用。在MCF-7细胞系(人的乳腺癌细胞系)中，巴泽多斯非恩乙酸盐起了雌激素拮抗剂的作用。这些数据表明巴泽多斯非恩乙酸盐在骨和心脏血管脂质参数上是雌激素的而在子宫和乳房组织中是抗雌激素的，因此它具有治疗许多涉及雌激素受体的不同疾病或疾病类状况的前景。
美国专利5,998,402和6,479,535中报道了巴泽多斯非恩乙酸盐的制备以及表征了熔点为174-178℃的盐。在一般的文献中也出现了巴泽多斯非恩乙酸盐的合成制备。参见例如Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，其报道了熔点为170.5-172.5℃的作为晶体固体的盐。该药的生理活性的进一步描述也已经出现在一般的文献中(如Miller等，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。
众所周知，特定药物的晶体多晶形的形式经常是以下方面的决定因素：药物的制备的容易性、稳定性、溶解度、贮藏的稳定性、成剂的容易性和在活体内的药性。形成多晶形式时其中相同的物质组成以不同的晶格排列结晶从而得到特定的多晶形式所特有的不同的热力学特性和稳定性。当其中可以制备出两种或更多种的多晶形物质时，理想的是获得以纯的形式制备所有多晶形的方法。在决定哪一种多晶形是优选时，必须比较多晶形的许多特性并且基于许多物理特性的变量来选择优选的多晶形。也完全有可能在一些情况中一种多晶形式是优选的，在这种情况中特定的方面如制备的容易性、稳定性等被认为是关键的。在另外的情况中，另一种不同的多晶形可以由于具有更好溶解性和/或更好的药物动力学而成为优选的。
由于一直寻求能够显示出例如更好的生物利用度或更好的稳定的改进的药物剂型，因此存在一种对已存在的药物分子的新的或更纯的多晶形的正在进行的需求。这里所述的巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形可以有助于满足这些和其它需要。
附图概述
图1描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形的粉末X射线衍射图，其中的衍射角在5°到40°的范围内，间距为0.02°。
图2描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形在碘化钾颗粒中的IR光谱。
图3描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形的差示扫描量热法(DSC)的图形。
图4描述了作为比较的巴泽多斯非恩乙酸盐的A型多晶形的差示扫描量热法(DSC)的图形。
发明概述
本发明提供了巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形(B型)，其根据这里提供的粉末X射线衍射数据、IR数据和DSC数据进行表征。
本发明还提供了含有巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的组合物。
本发明还提供了制备巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的方法，该方法包括将巴泽多斯非恩乙酸盐与包括乙醇的溶剂混合来形成混合物，其中将该混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于形成多晶形B型的条件下保持一段时间。
本发明还提供了一种在含有A型和B型的混合物的组合物中提高巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的比例的方法，其中该方法包括将包括乙醇的溶剂与上述组合物混合来形成混合物，其中将混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于提高多晶形B型的比例的条件下保持一段时间。
本发明还提供了一种治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。
本发明还提供了一种治疗患有与子宫内膜组织的增殖或异常发展有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。
本发明还提供了一种降低哺乳动物中胆固醇的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。
本发明还提供了一种抑制哺乳动物骨质损失或乳腺癌的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。
本发明还提供了一种治疗绝经后的妇女的一种或多种血管运动障碍如热潮的方法，该方法包括给予所述的绝经后的妇女治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。
本发明还提供了通过这里所述的任何一种方法制备的巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形B型。
本发明还提供了用于治疗的本发明的晶体多晶形。
本发明还提供了本发明的晶体多晶形在制备药物上的用途。
详述
本发明尤其是提供了一种巴泽多斯非恩乙酸盐的无水、非溶剂化的晶体多晶形，这里被称为B型，其可以通过一种或多种固态分析方法来鉴定。例如可以通过在图1中提供的它的粉末X射线衍射图来鉴定。在下面的表1中提供了与B型相符合的粉末X射线衍射数据。
表1
    度(2θ)     强度，每秒计数(CPS)
    12.1     1530
    13.3     3174
    13.4     1758
    14.5     1034
    15.6     814
    15.9     1249
    16.9     710
    18.8     700
    19.4     1605
    20.8     6982
    21.6     2193
    22.7     1225
    22.8     1045
    24.2     756
    25.0     1809
    26.0     705
    29.9     833
    30.5     994
    34.2     1269
在一些实施方案中，巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的特征在于它所具有的粉末X射线衍射图在2θ为约13.3°和约20.8°处有特征峰。在一些实施方案中，该粉末X射线衍射图还包括在2θ为约21.6°和约25.0°处的特征峰。在一些实施方案中，通过具有5个或更多个用2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图来表征B型，其中2θ选自约12.1°、约13.3°、约13.4°、约14.5°、约15.6°、约15.9°、约16.9°、约18.8°、约19.4°、约20.8°、约21.6°、约22.7°、约22.8°、约24.2°、约25.0°、约26.0°、约29.9°、约30.5°和约34.2°。在更进一步的实施方案中，通过基本上如图1所显示的粉末X射线衍射图表征来B型。峰的相对强度可以根据试样的制备方法、试样的固定方法和所用的特定的装置而改变。而且，装置的改变和其它因素会影响2θ值。因此XRPD峰的分布可以通过加上或减去大约0.2°而变化。
也可以通过如图2所提供的IR光谱来鉴定B型。例如，可以通过在溴化钾中的红外光谱来表征B型，其中该红外光谱具有一个或多个选自约1513、约1449、约1406和约1242cm-1的特征峰。在进一步的实施方案中，通过基本上如图2所显示的在溴化钾中的红外光谱表征来B型。
还可以通过如图3所示的它的特征差示扫描量热法(DSC)图形来鉴定B型。在一些实施方案中，B型是通过在约181℃处显示最大值的DSC图形表征的。对于DSC，已知观察到的温度会取决于温度变化的速度以及试样的制备方法和所使用的特定装置。于是这里公开的有关DSC热分析曲线的值可以通过加上或减去约4℃而改变。
巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型可以容易地区别于其它晶体多晶形，如热力学较不稳定的A型。在下面的表2中比较了A型与B型多晶形的试样的一些物理特性的数据。
表2
    测量     A型   B型
    熔点     176℃   181℃
    熔化热     94.6J/G   108.4J/G
    溶解度-水     0.49mg/mL   0.23mg/mL
    溶解度-有机溶剂(EtOH/EtOAc/Tol)     24.5mg/mL   12.4mg/mL
    固有的溶解速度     0.125mg/cm2-分钟   0.09mg/cm2-分钟
    DSC     单独的熔融吸热176.1℃   单独的熔融吸热181.1℃
    TGA     相同   相同
    X-射线粉末     12.7°、16.0°、18.5°、20.7°、22.3°(2θ)   13.3°、20.8°、21.6°、25.0°(2θ)
    拉曼/IR     1511、1467cm-1   1513、1449、1406cm-1
如表2所显示的，这两种晶体多晶型具有可以区别的物理和光谱特性。B型比A型热力学表现为更稳定，这可以产生很多优点。例如，B型的稳定性更高，可以有助于制备和纯化过程。可以预料B型对降解具有更好的抵抗力，而这些降解是由例如暴露在高温和/或潮湿下产生的，并且B型比A型或无定形材料具有更长的寿命。
巴泽多斯非恩乙酸盐的B型可以通过例如以下的方法制备：将巴泽多斯非恩乙酸盐(如A型多晶形或无定形材料)与含有醇的溶剂混合并且在约25℃或高于约25℃的温度下(例如约25到约35℃或约30℃)将得到的混合物保持一段足以生成B型的时间(如大于约1个小时、大于约2个小时、约1到约48个小时、约1到约24个小时或约1到约12个小时)。任选地将混合物冷却至温度低于约25℃(如约-5到约25℃、约-5到15、约-5到约10或约0℃)来引起进一步的沉淀。在冷却过程中，任选地加入从前面的制备中得到的B型晶种。可以以足以基本上溶解所有或少于所有的巴泽多斯非恩乙酸盐起始原料的量提供溶剂来分别地形成均匀的或多相的混合物。总溶剂与巴泽多斯非恩乙酸盐的重量比可以为例如约5∶1、约3∶1、约2∶1或约1∶1。
可以通过例如在包括醇的溶剂中在氢化催化剂存在下(如10％在碳上的钯；Pd/C 10％)将去保护的六亚甲基苄氧基吲哚(在如美国专利5,998,402中提供制备的)氢化来制备含有A型的巴泽多斯非恩乙酸盐。氢化可以在任何的时间范围内进行并且一般进行到通过HPLC或其它任何合适的技术监控到反应基本上完成。然后可以通过过滤除去催化剂并且加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来抑制被氢化的产品的可能的氧化降解。溶剂与六亚甲基苄氧基吲哚的典型的合适的重量比包括例如约10∶1到约2∶1、约8∶1或约4∶1或约6∶1或约7∶1。
可以将乙酸加入到被氢化的产品(巴泽多斯非恩游离碱)中来形成乙酸盐。乙酸的合适的量一般足以将反应混合物中存在的所有游离碱转化为盐的形式。相应地，可以加入1当量或更多当量的乙酸(相对于六亚甲基苄氧基吲哚起始原料的量)。在一些实施方案中，加入约1当量到约2当量的乙酸。可以将足以合乎需要的乙酸一次性加入或分多批加入。一般在加入乙酸后晶体产物会从溶液中沉淀出来并且可以根据常规的方法从含有醇的溶剂中重结晶。
涉及制备A型的步骤可以在任何合适的温度下进行，如在约25℃或低于约25℃下。例如，氢化可以在环境温度如25℃下进行。加入乙酸可以在约20℃或更低温度下进行。可以将含有巴泽多斯非恩乙酸盐的反应混合物在约-20到约20℃的温度下保持一段时间(如至少约1个小时、至少约2个小时、至少约6个小时或至少约12个小时)。在一些实施方案中，将反应混合物在20℃保持至少约2个小时。在一些实施方案中，将反应混合物在0℃保持至少约2个小时。
本发明还涉及一种在含有A型和B型的混合物的组合物中提高B型的比例的方法。在一些实施方案中，在起始组合物中B型占巴泽多斯非恩乙酸盐的总重量的少于约10％、少于约20％、少于约30％或少于约40％。可以通过以下方法提高B型的比例：将含有醇的溶剂与起始组合物混合并且将得到的混合物在约25℃或高于约25℃的温度(如约25到约60、约25到约40或约25到30℃)下保持一段适于提高组合物中B型的比例的时间。可以提供足以基本上溶解所有或少于所有的巴泽多斯非恩乙酸盐起始原料的量的溶剂来分别地形成均匀的或多相的混合物。所提供的溶剂使总溶剂与巴泽多斯非恩起始原料的量的重量比为例如约5∶1、约3∶1、约2∶1或约1∶1。
与任何上述的过程相关的合适的醇包括甲醇、乙醇、变性乙醇(如用约1-10％的甲苯、1-10％的己烷、约1-10％的乙酸乙酯变性)、异丙醇、它们的混合物等。在一些实施方案中，该醇是乙醇，其任选地用约1-10％v/v的甲苯、约1-10％v/v的己烷、约1-10％v/v的乙酸乙酯等变性。在进一步的实施方案中，用于上述任一方法的反应溶剂和/或重结晶的溶剂是含有5％(体积)乙酸乙酯的乙醇。在更进一步的实施方案中，溶剂可以是乙醇和乙酸乙酯的混合物，其中乙醇和乙酸乙酯的v/v比率为约50∶1、约20∶1、约10∶1、约6∶1、约4∶1或约3∶1。在进一步的实施方案中，溶剂是乙醇。
在一些实施方案中，将巴泽多斯非恩乙酸盐和溶剂的混合物加热到回流温度如持续几个小时(如约1到约3个小时)然后以逐步的方式缓慢地冷却。例如，可以在第一个时间段内将混合物冷却至约45到约55℃(如约50℃)并且在第二个时间段内将混合物冷却至约10到约30℃(如约20℃)。第一个、第二个和其它任何时间段可以持续几个小时如约1到5个小时或约1到约3个小时。在一些实施方案中，第一个时间段为约1个小时并且第二个时间段为约3个小时。还可以在冷却温度(如约10到约30℃)下保持混合物足以使产品沉淀的额外的时间段。额外的时间段可以是例如2个小时到约24个小时、约8个小时到约18个小时或约13个小时。
这里所提供的制备B型的方法可以得到基本上纯的B型(如含有小于约10％、约5％或约3％的A型的组合物)以及富含B型的混合物(如相对于A型B型大于约50％)。相应地，本发明还提供了一种含有B型的组合物。在一些实施方案中，在组合物中作为B型存在的巴泽多斯非恩乙酸盐的重量为至少约50％、至少70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在进一步的实施方案中，本发明的组合物基本上由巴泽多斯非恩乙酸盐组成，其中在组合物中作为B型存在的巴泽多斯非恩乙酸盐的重量为至少约95％、至少约97％、至少98％或至少约99％。通过任何合适的光谱方法如X射线粉末衍生可以确定在组合物中巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶型的分别的量。
方法
如在美国专利5,998,402中所描述的，巴泽多斯非恩及其盐是具有与雌激素受体的亲和性的雌激素激动剂。不同于其它类型的雌激素激动剂，巴泽多斯非恩及其盐在子宫中是抗雌激素的并且可以拮抗在子宫组织中的雌激素激动剂的营养作用。相应地，巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶型和含有它们的组合物可以发现许多涉及治疗与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病状况或并发症的用途。该多晶型可以用于治疗由增殖或异常发展、子宫内膜或子宫内膜类的作用或增长所造成的疾病或失调。
本发明的巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形通过降低胆固醇和抑制骨质损失而起到雌激素激动剂的作用。相应地，这种多晶形用于治疗许多疾病，这些疾病是雌激素作用和雌激素过量或缺乏所导致的，这些疾病包括骨质疏松症、前列腺肥大、男性脱发、阴道和皮肤萎缩、痤疮、机能障碍性子宫出血、子宫内膜息肉、良性的乳房疾病、子宫平滑肌瘤、内在性子宫内膜异位症、卵巢癌、不孕、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊卵巢综合病症、心脏血管疾病、避孕、阿尔茨海默氏痴呆症、认知衰退和其它CNS疾病，以及其它之中的特定的癌包括黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌。另外地，这些多晶形可以用于绝经期之前的妇女的避孕，以及在绝经后的妇女的荷尔蒙替代治疗(如治疗血管运动障碍如热潮)或其它激素缺乏状况，其中补充雌激素是有利的。它还可以用在这样的疾病状态中，其中无月经是有利的如白血病、子宫内膜切除、慢性肾病或肝病或凝血疾病或失调。
本发明的多晶形还可以用在抑制骨质损失的方法中。骨质损失经常是由个体的新骨组织的形成和老组织的再吸收之间的不平衡造成的，导致了骨质的净损失。这种骨损耗产生在个别的范围内，特别是在绝经期后的妇女、那些经过两侧卵巢切除手术的妇女、那些正在受到或受到过长期的皮质甾类激素治疗的、那些正在经历生殖腺发育不全的以及那些受到库欣综合症困扰的妇女。可以在骨折的、骨结构有缺陷的和那些接受了与骨有关的外科手术和/或假体移植的个体中使用这些多晶形以致力于对骨，包括牙和口腔骨的置换的特定要求中。除了上述的问题，该多晶形可以用于治疗下面的疾病中：骨关节炎、低血钙症、血钙过多症、佩吉特疾病、骨软化、骨钙缺乏症、多发性骨具有有害作用的其它形式的癌。
可以理解治疗这里所列的疾病和症状的方法包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的本发明的多晶形或含有其的组合物。如在此所用的，关于疾病的术语“治疗”是指预防、抑制和/或改善这种疾病。
如在此所用的，可以互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。
如在此所用的，措词“治疗有效量”是指活性化合物或药物制剂的量，其中这些活性化合物或药物制剂在组织、系统、动物、个体或人中引起生理或药物反应，而这些反应是研究者、兽医、医生或其它临床医师所追求的，它包括下面的一种或多种：
(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、状况或失调，该个体容易受到疾病、状况或失调的影响但还没有经历或显示出该疾病的病状或症状；
(2)抑制疾病；例如抑制个体的疾病、状况或失调，该个体正在经历或显示出该疾病、状况或失调的病状或症状(即控制或减缓病状和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病；例如改善个体的疾病、状况或失调，该个体正在经历或显示出该疾病、状况或失调的病状或症状(即转变病状和/或症状)。
剂量和制剂
本发明还包括使用一种或多种本发明的多晶形以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂等的药物组合物。
巴泽多斯非恩乙酸盐B型的制剂包括治疗有效量，其可以每天以0.1mg到1000mg的剂量向需要的人给药。典型的剂量在10mg/天到约600mg/天或10mg/天到约60mg/天的范围内变化。这些剂量可以每天以单独的剂量或以两次或更多次分开的剂量存在。上述剂量可以以任何有助于化合物进入血流中的方式给药，这些方式包括口服方式、经由植入物、肠胃外方式(包括静脉内、腹膜内和皮下注射方式)、阴道内方式、直肠方式和透过皮肤的方式。
在一些实施方案中，制剂可以透过皮肤给药，其包括所有穿过身体的表面和身体通道的内衬给药，上述身体通道的内衬包括上皮和粘膜组织。上述给药可以以洗液、乳剂、泡沫、贴、悬浮液或溶液的形式存在。
含有B型的口服制剂可以包括任何常规使用的口服形式，其包括片剂、胶囊、口腔形式、药片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可以含有合乎需要的百分数的晶体B型与任何巴泽多斯非恩乙酸盐的其它多晶形或无定形巴泽多斯非恩乙酸盐组成的混合物。合乎需要的百分数的组合物的合乎需要的晶体形式的胶囊或药片可以与混合物结合，这种混合物是由其它活性化合物或惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末化的纤维素如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等组成的。
可以通过常规的压制、湿式制粒法或干式制粒法的方法来制备片剂并且使用药学上可接受的稀释剂(填料)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉状的糖。这里所用的口服制剂可以使用标准的延缓或定时释放的制剂或长效胶囊。栓剂剂型可以用常规的材料制成，其包括可可油，添加或不添加用来改变栓剂的熔点的蜡，和甘油。也可以使用水溶性栓剂碱，如各种分子量的聚乙二醇。
适合于制备本发明的多晶形的制剂的典型的赋形剂系统包括一种或多种填料、崩解剂和润滑剂。
填料组分可以是本领域已知的任何填料组分，其包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉末状的纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
适用于本发明的制剂中的崩解剂可以选自那些本领域已知的，包括预胶凝的淀粉和淀粉羟乙酸钠盐。其它可用的崩解剂包括交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙烯吡咯酮、淀粉、褐藻酸、褐藻酸钠、粘土(如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝剂、离子交换树脂或泡腾剂体系，如那些使用食品酸(如柠檬酸、酒石酸、马来酸、甲酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和丁二酸)和碱金属碳酸盐组分(如重碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)。这里所用的崩解剂的重量可以为组合物的约4％到约40％，优选为约15％到约35％，更优选为约20％到约35％。
药物制剂还可以含有抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，如抗坏血酸。可用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酰基棕榈酸钠，优选与抗坏血酸一起使用。抗氧化剂的重量的典型范围是约0.5％到约15％，最优选的重量为约0.5％到约5％。
典型的口服制剂含有本发明的多晶形和下面的赋形剂系统：
a)总共占总制剂的重量的约5％到约82％，优选占制剂的约30％到约80％的填料和崩解剂，其中总制剂重量的约4％到约40％含有一种或多种药学上可接受的崩解剂；和
b)占组合物(重量)的约0.2％到约10％的润滑剂，如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(如硬脂酰基富马酸钠)、脂肪酸(如硬脂酸)、脂肪醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化的植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠。
进一步的赋形剂系统可以包括：
a)总共占约5.4％到约89％重量，或优选占约32.5％到约87％重量的填料和崩解剂；和
b)占约0.22％到约10.9％重量的润滑剂。
该赋形剂系统还可以任选地使用药学上可接受的润湿剂、滑动剂和抗氧化剂。这样的体系可以含有：
a)总共占总制剂的重量的约5％到约82％，优选占制剂的约30％到约80％的填料和崩解剂，其中总制剂重量的约4％到约40％含有一种或多种药学上可接受的崩解剂；
b)任选地，占组合物的约0.2％到约5％的润湿剂(重量)，如选自十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、钠阴离子表面活性剂、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；
c)占组合物(重量)的约0.2％到约10％的润滑剂，如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(如硬脂酸)、脂肪醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化的植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；和
d)任选地，占最终的组合物的约0.1％到约10％的滑动剂(重量)，该滑动剂选自那些本领域已知的，其包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
根据本发明的进一步的赋形剂系统可以包括，按重量计：
a)总共占制剂的约54％到约80％的填料和崩解剂，其中这里的崩解剂占总制剂重量的约4％到约40％；
b)占制剂的约0.55％到约2.5％的润湿剂；
c)占制剂的约0.2％到约5.5％的润滑剂；和
d)占制剂的约0.1％到约5.0％的滑动剂。
上述的赋形剂体系任选地含有浓度为约0.5％到约5.0％的抗氧化剂组分，如抗坏血酸。
在本发明的进一步的赋形剂体系中是那些含有以下成分的那些：
a)总共占制剂的约50％到约87％的如上所述的填料和崩解剂，其中这里的崩解剂占制剂的重量的约25％到约35％；
b)占制剂的约0.55％到约2.7％的润湿剂；
c)占制剂的约0.2％到约5.5％的润滑剂；
d)占制剂的约0.1％到约5.5％的滑动剂；和
e)数量为约0.5％到约5.5％重量的抗氧化剂如抗坏血酸。
上面所列出的填料、崩解剂、润滑剂和其他组分的百分数是基于最终的药物组合物的。最终组合物的剩余百分数由活性药物试剂和任选地药学上可接受的表面覆盖物如这里所述的涂层或胶囊构成。在本发明的一些实施方案中，活性药物试剂的重量为最终组合物的约0.5％到约20％，更优选为约1％到约5％，并且涂层或胶囊最多占最终组合物重量的约8％。
这里所述的制剂可以以未涂层的或未胶囊包封的固体形式使用。在一些实施方案中，任选地用薄膜涂层给药物组合物包，例如该薄膜涂层占总组合物重量的约0.3％到约8％。用于本发明的制剂的薄膜涂层在本领域中是已知的并且通常由聚合物(一般为纤维素型聚合物)、颜料和增塑剂组成。在薄膜涂层的制剂中可以包括额外的组分如润湿剂、糖、香料、油和润滑剂来赋予薄膜涂层以一定的特性。还可以将这里的组合物和制剂混合并且将其加工成固体，然后以胶囊的形式如凝胶胶囊放置。
可以将巴泽多斯非恩乙酸盐的药物组合物与甾族雌激素，如共轭的雌激素、USP一起配制成剂。可以根据特定的多晶形形式或所用的多晶形的比例、在制剂中的甾族雌激素的量和类型以及考虑特定的治疗指示来调节制剂中所用的巴泽多斯非恩乙酸盐的量。通常，可以以足以将特定的雌激素的作用拮抗到合乎需要的水平的量使用确定的多晶形组成比例的巴泽多斯非恩乙酸盐。共轭的雌激素的剂量范围为约0.3mg到约2.5mg、约0.3mg到约1.25mg或约0.3mg到约0.625mg。在组合制剂中的巴泽多斯非恩乙酸盐的典型范围是约10mg到约40mg。对于甾族雌激素炔雌醇甲醚，每日的剂量可以为约1μG到约150μG，并且对于乙炔基雌二醇，所用的每日的剂量可以为约1μG到约300μG。在一些实施方案中，每日的剂量可以为约2μG到约150μG。
为了这里所公开的本发明可以更有效地被理解，提供下面的实施例。可以理解这些实施例只是为了说明而不是以任何方式限定本发明。
实施例
实施例1
制备巴泽多斯非恩乙酸盐的A型多晶形
Figure A20058001034500201
将六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚(250克，0.3841摩尔；参见美国专利5,998,402的制备)、乙醇(用体积为5％的乙酸乙酯变性的)(1578克，2000毫升)和碳上的钯10％(25克)进料到装有搅拌器的2加仑的氢化容器中。在25℃和50psi下将反应物氢化20个小时。通过HPLC(柱子：CSC-S ODS 2，25厘米；流动相：20％的0.02M的NH4H2PO4(2毫升TEA/L，pH＝3)和80％的MeCN；流速：2毫升/分钟；检测器：220nm)监控反应过程。当检测到小于1％的六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚(18.2停留时间)或其单脱苄基化的衍生物(5.1分钟停留时间)时，认为反应完成了。
通过滤筒过滤混合物，然后用乙醇(用体积为5％的乙酸乙酯变性的)(2×198克，2×250毫升)清洗。将滤液转移到装有搅拌器的5升的多口烧瓶中，在氮气下加入L-抗坏血酸(2.04克，0.0116摩尔)。在20℃在搅拌下加入乙酸(34.6克，0.5762摩尔)。将得到的反应混合物搅拌2个小时(pH为约5并且在加入乙酸约10分钟之后开始结晶)。然后将反应混合物冷却至0℃并且在该温度下保持2个小时。通过在布氏漏斗上过滤收集得到的固体并且在0℃用乙醇(用体积为5％的乙酸乙酯变性的)(2×150克，2×190毫升)清洗。
通过将过滤过的固体、乙醇(用体积为5％的乙酸乙酯变性)(1105克，1400毫升)和L-抗坏血酸(1.73克，0.01摩尔)加入到3升的多口的烧瓶(带有搅拌器、温度计和氮气气氛下的冷凝器)中进一步纯化固体产品。将得到的混合物加热到75℃并且在2个小时内冷却到20℃。将得到的悬浮液进一步冷却至0℃并且在该温度下保持2个小时。通过在布氏漏斗上过滤收集得到的固体并且在0℃用乙醇(用体积为5％的乙酸乙酯变性的)(2×79克，2×100毫升)清洗。在60℃，5毫米汞柱下真空干燥产品24个小时，得到151.3克的巴泽多斯非恩乙酸盐的A型(74.2％的产率)。
实施例2
从A型制备巴泽多斯非恩乙酸盐的B型
在氮气下向搅拌的594克的乙醇(用5％的丙酮和用3％的环己烷变性)和184克乙酸乙酯的溶液中加入400克纯的巴泽多斯非恩乙酸盐的A型(例如参见实施例1)。将多相的混合物在30℃保持并且在氮气下搅拌过夜。
通过DSC分析确定晶体转变的完成。将混合物冷却至0℃并且在氮气下搅拌2个小时。将产品过滤、用如上的变性的乙醇和乙酸乙酯清洗并且在60℃真空干燥过夜来得到391克(97.7％的产率)的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型。
用纯的乙醇或用5％的甲苯变性的乙醇得到基本上同样的结果。
实施例3
从A型和B型的混合物制备巴泽多斯非恩乙酸盐的B型
将巴泽多斯非恩乙酸盐的A型(298克)和巴泽多斯非恩乙酸盐的B型(2克)悬浮在乙酸乙酯(400毫升)和乙醇(2400毫升)的脱气的混合物中。在回流温度下加热得到的混合物2个小时。将悬浮液在1个小时内冷却至50℃并且然后在3个小时内冷却至20℃。将混合物在20℃保持13个小时并且通过过滤回收产品并且用乙醇(78.9克分成2部分)清洗。在60℃真空干燥湿的材料，得到276.8克巴泽多斯非恩乙酸盐的B型。
实施例4
X射线粉末衍射(XRPD)
用CuKα射线在(Scintag X2)X射线粉末衍射仪上进行XRPD分析(参见例如图1)。给上述设备安装了管粉末并且将电流强度设定为45kV和40mA。将散度和散射缝隙设定为1°并且将接收缝隙设定为0.2nm。使用θ-2θ以3°/分钟(0.4秒/0.02°步)从3到40°2θ连续扫描。
实施例5
红外(IR)光谱
如下面获得IR光谱(参见例如图2)。以溴化钾(KBr)饼(或颗粒)形式制备试样。在坚硬的表面的研钵中研磨少量的每种试样(约3mg)直到外表光滑。将半克(0.5克)的KBr加入到试样中并且继续研磨混合物直到彻底地混合。然后将混合物转移到硬模中并且用水压压制成片。
在4cm-1的分辨率和400-4000cm-1的16次扫描下操作DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000 FT-IR光谱仪来得到IR光谱。
实施例6
差示扫描量热法(DSC)
在氮气吹洗下用Perkin-Elmer的Pyris I DSC在密封的盘和通风的盘上以10℃/分钟的扫描速度在25℃到200℃之间进行DSC测量(参见例如图3和4)。
除了那些上面所描述的，本发明的许多改变对于本领域的那些技术人员从前面的描述是显而易见的。上述改变也在所附的权利要求的范围内。在本申请中所引用的每一篇参考文献通过全部引用在此被结合。

Claims (45)

1.一种巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形(B型)，其所具有的粉末X射线衍射图包括在2θ为约13.3°和约20.8°处的特征峰。
2.根据权利要求1的多晶形，其中所述的粉末X射线衍射图还包括在2θ为约21.6°和约25.0°处的特征峰。
3.根据权利要求1的多晶形，其中所述的粉末X射线衍射图还包括至少5个特征峰，其2θ选自约12.1°、约13.3°、约13.4°、约14.5°、约15.6°、约15.9°、约16.9°、约18.8°、约19.4°、约20.8°、约21.6°、约22.7°、约22.8°、约24.2°、约25.0°、约26.0°、约29.9°、约30.5°和约34.2°。
4.根据权利要求1的多晶形，其所具有的粉末X射线衍射图基本上如图1中所显示的。
5.根据权利要求1的多晶形，其所具有的在溴化钾中的红外光谱中具有一个或多个选自约1513、约1449、约1406和约1242cm-1的特征峰。
6.根据权利要求1的多晶形，其所具有的在溴化钾中的红外光谱基本上如图2中所显示的。
7.根据权利要求1的多晶形，其所具有的差示扫描量热法图形在约181℃处显示最大值。
8.根据权利要求1的多晶形，其所具有的差示扫描量热法图形基本上如图3中所显示的。
9.含有权利要求1到8中的任一项的多晶形的组合物。
10.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约50％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
11.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约70％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
12.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约80％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
13.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约90％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
14.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约95％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
15.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约97％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
16.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约98％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
17.根据权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中至少约99％重量的总的巴泽多斯非恩乙酸盐是以所述的多晶形存在的。
18.一种含有权利要求1到8中的任一项的多晶形和药学上可接受的载体的组合物。
19.一种组合物，其基本上是由巴泽多斯非恩乙酸盐组成的，其中在所述的组合物中至少约95％重量的所述的巴泽多斯非恩乙酸盐是以权利要求1到8中的任一项的多晶形存在的。
20.一种组合物，其基本上是由巴泽多斯非恩乙酸盐组成的，其中在所述的组合物中至少约97％重量的所述的巴泽多斯非恩乙酸盐是以权利要求1到8中的任一项的多晶形存在的。
21.一种组合物，其基本上是由巴泽多斯非恩乙酸盐组成的，其中在所述的组合物中至少约98％重量的所述的巴泽多斯非恩乙酸盐是以权利要求1到8中的任一项的多晶形存在的。
22.一种组合物，其基本上是由巴泽多斯非恩乙酸盐组成的，其中在所述的组合物中至少约99％重量的所述的巴泽多斯非恩乙酸盐是以权利要求1到8中的任一项的多晶形存在的。
23.一种含有权利要求1到8中的任一项的多晶形和一种或更多种甾族雌激素的组合物。
24.根据权利要求23的组合物，其中所述的甾族雌激素包括共轭的雌激素。
25.一种制备权利要求1到8中的任一项的多晶形的方法，其包括将巴泽多斯非恩乙酸盐与包括乙醇的溶剂混合来形成混合物，其中将所述的混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于形成所述的多晶形的条件下保持一段时间。
26.根据权利要求25的方法，其中所述的混合物是多相混合物。
27.根据权利要求25的方法，其中将所述的混合物在约25℃或高于约25℃的温度下保持大约2个小时以上。
28.根据权利要求25的方法，其中将所述的混合物保持在约25到约35℃的温度下。
29.根据权利要求25的方法，其还包括将所述的混合物冷却至低于约25℃的温度。
30.根据权利要求25的方法，其中所述的溶剂还包括乙酸乙酯。
31.一种在含有A型和B型的混合物的组合物中提高巴泽多斯非恩乙酸盐的B型的比例的方法，所述的方法包括将包括乙醇的溶剂与所述的组合物混合来形成混合物，其中将所述混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和在适于提高所述的组合物中B型的比例的条件下保持一段时间。
32.根据权利要求31的方法，其中将所述的混合物保持在约25到约60℃的温度下。
33.根据权利要求31的方法，其中在所述的组合物中B型的重量小于总的巴泽多斯非恩乙酸盐的10％。
34.根据权利要求31的方法，其中所述的溶剂还包括乙酸乙酯。
35.根据权利要求31的方法，其中在约1到约3个小时的时间段内将所述的混合物在回流温度下加热，在约1个小时的期间冷却至约40到60℃，在约3个小时的期间冷却至约15到25℃，并且在约15到25℃的温度下保持约8到约18个小时的时间段。
36.一种治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
37.一种治疗患有与子宫内膜组织的增殖或异常发展有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
38.一种降低哺乳动物中胆固醇的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
39.一种抑制哺乳动物骨质损失的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
40.一种治疗哺乳动物乳腺癌的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
41.一种治疗绝经后的妇女的一种或多种血管运动障碍的方法，该方法包括给予所述的绝经后的妇女治疗有效量的权利要求1到8的任一项的多晶形。
42.根据权利要求41的方法，其中所述的血管运动障碍是热潮。
43.根据权利要求25的方法制备的巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形B型。
44.通过以下方法制备的权利要求1到8的任一项的多晶形，该方法包括将巴泽多斯非恩乙酸盐与包括乙醇的溶剂混合来形成混合物，其中将所述的混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于形成所述的多晶形的条件下保持一段时间。
45.权利要求1到8的任一项的多晶形在制备用于治疗与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合症、与子宫内膜组织的增殖或异常发展有关的疾病或病症、降低胆固醇、抑制骨质损失、治疗乳腺癌或治疗绝经后的妇女的一种或多种血管运动障碍的药物中的用途。
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