CN103864665A - 醋酸巴多昔芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene Acetate)的制备方法，其包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)缩合环合反应得到1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护和与醋酸成盐得到醋酸巴多昔芬(I)。该制备方法工艺简洁、收率较高且经济环保，为醋酸巴多昔芬的工业化生产提供了一条新的制备途径。

Description

醋酸巴多昔芬的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新一代选择性雌激素受体调节剂醋酸巴多昔芬的制备方法。
背景技术
巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。其药用化合物醋酸巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月在日本上市，商品名为Viviant；2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
醋酸巴多昔芬的化学名为：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐。
Figure BDA0000472367440000011
醋酸巴多昔芬的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管各工艺路线、反应次序或官能团链接方式各有不同，但其制备大多通过如下两个中间体A和B间的结合制备得到。这两个中间体的化学名分别为：2-[4-保护基(Pg1)羟基-苯基]-3-甲基-1H-吲哚-5-保护基(Pg2)酚(中间体A)和4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄卤素(中间体B)，其中Pg1和Pg2是酚羟基的保护基，X是卤素氟、氯、溴或碘。
Figure BDA0000472367440000021
世界专利WO2001019839和WO2011022596公开了中间体A和B的制备方法，并以中间体A和B为原料，在碱性条件下发生缩合反应，得到N-1中间体，N-1中间体再通过酚羟基的脱保护和与醋酸成盐，制得醋酸巴多昔芬(I)。印度专利IN2011CH02101公开了一种与上述原研工艺相同的路线，但对中间体B的合成进行了改进，采用1，2，-二溴乙烷、氮杂环庚烷及4-羟基苯甲醛“一锅煮”的方法制得。
Figure BDA0000472367440000022
世界专利WO2010118997公开的合成方法是利用氯乙腈制备中间体C，中间体C的氰基经还原或水解得到相应的胺基或羧基，再经方法I或II的环合、酰胺化、还原以及醋酸成盐等反应制备得到醋酸巴多昔芬(I)。
Figure BDA0000472367440000031
中国专利CN102690225在原研工艺路线基础上，提供了一种改进的巴多昔芬及其醋酸盐的方法。通过单元反应次序的改变，使反应更为简洁。
Figure BDA0000472367440000032
分析已公开的醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法，普遍存在原料难获得、反应步骤多、收率偏低且环保压力大等弊端，因而寻求更加简洁方便、绿色环保及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的醋酸巴多昔芬制备方法，该制备方法步骤少、收率高、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种醋酸巴多昔芬(I)的制备方法，
Figure BDA0000472367440000041
该制备方法包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)进行缩合环合反应得到中间体1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护反应和与醋酸成盐得到醋酸巴多昔芬(I)；
Figure BDA0000472367440000042
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述缩合环合反应原料1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)中的酚羟基保护基Pg1和Pg2独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基或苄基，优选甲基或苄基。
所述缩合环合反应原料1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1，优选1∶0.9-1.1。
所述缩合环合反应所使用的催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、三(三苯基膦)羰基氢化铑、三(乙酰丙酮)铑、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体、三(三苯基膦)羰基氯化氢合铑、三(三苯基膦)二氯合钌或十二羰基三钌，优选十二羰基三钌。
所述催化剂可单独使用或与配体2,2′-双(二苯基磷)联苯联合使用，优选与配体2,2′-双(二苯基磷)联苯联合使用，添加摩尔比优选1∶1。
所述缩合环合反应所使用的助催化剂为硫酸、磷酸、醋酸、三氟甲酸、氯化铝、氯化锌或碘化锌，优选硫酸或氯化锌。
所述缩合环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、2-甲基-2-丁醇或环戊基甲醚，优选2-甲基-2-丁醇或环戊基甲醚。
所述缩合环合反应的温度为100-150℃，优选130-140℃。
所述脱保护反应为氢溴酸、三溴化硼、三氯化硼、或者三氟化硼存在下的水解反应、或钯炭催化下的氢解反应。
当羟基保护基Pg1和Pg2独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基或苯基时，其脱保护反应优选为氢溴酸、三溴化硼、三氯化硼、或者三氟化硼存在下的水解反应，更优选氢溴酸或三溴化硼。
当羟基保护基Pg1和Pg2独立选为苄基时，其脱保护反应优选钯炭催化下的氢解反应。
本发明所涉及的醋酸巴多昔芬的制备方法，通过易得的原料及中间体，将缩合环合反应一步完成，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
氩气保护下，于微波反应管中加入1-(4-甲氧基-苯基)丙醇(II)(1.66g，10mmol)、N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(甲氧基苯基)]肼(III)(3.69g，10mmol)、十二羰基三钌(0.13g，0.2mmol)、2,2′-双(二苯基磷)联苯(0.16g，0.3mmol)、丁烯腈(0.67g，10mmol)和2-甲基-2-丁醇50mL。于室温下加入无水氯化锌(1.36g，10mmol)，震荡5分钟后，用氩气置换反应管，密封置于250W微波炉，升温至130℃，辐射反应3小时，TLC检测反应完成。将反应液浓缩，二氯甲烷溶解，水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗品用乙醇重结晶，得类白色固体1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)4.2g，收率84.3％。
实施例二：
氩气保护下，于微波反应管中加入1-(4-苄氧基-苯基)丙醇(II)(2.42g，10mmol)、N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(苄氧基苯基)]肼(III)(4.45g，10mmol)、十二羰基三钌(0.13g，0.2mmol)、2,2′-双(二苯基磷)联苯(0.16g，0.3mmol)、丁烯腈(0.67g，10mmol)和环戊基甲醚50mL。于室温下加入无水氯化锌(1.36g，10mmol)，震荡5分钟后，用氩气置换反应管，密封置于250W微波炉，升温至140℃，辐射反应3小时，TLC检测反应完成。将反应液浓缩，二氯甲烷溶解，水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗品用乙醇重结晶，得类白色固体1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)5.5g，收率84.6％。
实施例三：
氮气保护和-78℃下，于反应瓶中加入1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)(2.5g，5mmol)和二氯甲烷25mL。搅拌下，滴加三溴化硼(2.5g，10mmol)的25mL二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应10小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，干燥，减压浓缩。残余物用50mL乙醇溶解，加入冰醋酸(0.3g，5mmol)，室温搅拌并5℃结晶3小时，得醋酸巴多昔芬(I)2.25g，收率84.9％。
实施例四：
于氢化反应器中加入1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-5-苄氧基-1H-吲哚(IV)(3.3g，5mmol)和甲醇100mL。加入5％的钯炭催化剂0.17g，通入氢气并保持5公斤的压力，室温反应5小时。过滤回收钯炭，减压浓缩。残余物用50mL乙醇溶解，加入冰醋酸(0.3g，5mmol)，室温搅拌并5℃结晶3小时，得醋酸巴多昔芬(I)2.36g，收率89.1％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种醋酸巴多昔芬(I)的制备方法，
Figure FDA0000472367430000011
其特征在于该制备方法包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)进行缩合环合反应得到中间体1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护反应和与醋酸成盐得到醋酸巴多昔芬(I)。
2.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)中的酚羟基保护基Pg1和Pg2独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基或苄基。
3.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1。
4.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：缩合环合反应所使用的催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、三(三苯基膦)羰基氢化铑、三(乙酰丙酮)铑、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体、三(三苯基膦)羰基氯化氢合铑、三(三苯基膦)二氯合钌或十二羰基三钌。
5.根据权利要求4所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：催化剂可单独使用或与配体2，2′-双(二苯基磷)联苯联合使用。
6.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：缩合环合反应使用的助催化剂为硫酸、磷酸、醋酸、三氟甲酸、氯化铝、氯化锌或碘化锌。
7.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：缩合环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、2-甲基-2-丁醇或环戊基甲醚。
8.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：缩合环合反应的温度为100-150℃。
9.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于：脱保护反应为氢溴酸、三溴化硼、三氯化硼、或者三氟化硼存在下的水解反应、或钯炭催化下的氢解反应。
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