CN103864666B - 巴多昔芬中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种巴多昔芬(Bazedoxifene)中间体2-[4-(Pg1氧基)苯基]-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)发生氧化环合反应，一步得到巴多昔芬中间体2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)。该中间体性质稳定，制备工艺简洁且经济环保，可为巴多昔芬原料药的工业化生产提供一种新的有效中间体。

Description

巴多昔芬中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬制备的中间体及其制备方法。
背景技术
巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月在日本上市，商品名为Viviant；2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
巴多昔芬的化学名为：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。
巴多昔芬的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管各工艺路线不同、反应次序不同或官能团链接方式不同，但大多是通过两个中间体(I)和(II)制备得到的。
世界专利WO2001019839首先公开了中间体I和II的制备方法，并以中间体I和II为原料，在碱性条件下发生缩合反应，得到N-1中间体，N-1中间体再通脱保护，制得巴多昔芬(I)。印度专利IN2011CH02101还公开了一种与上述工艺相似的路线，但对中间体II合成进行了改进，采用1,2,-二溴乙烷、氮杂环庚烷与4-羟基苯甲醛“一锅煮”的方法，更方便地制得中间体II。
世界专利WO2011022596和中国专利CN102690225在原研工艺路线基础上，对氯代、溴化、缩合、还原脱保护、纯化以及各单元反应的先后次序等工艺细节进行了改进，制得纯度较高的巴多昔芬及其醋酸盐。中国专利CN103483173则公开了一种制备中间体I的原料1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的改进方法，利用溴化铜作为溴化剂，使溴化收率得到一定程度的提高。
综上所述，迄今已公开的巴多昔芬中间体，均是通过1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮与苯胺衍生物发生Bischler-Mohlau反应制得的1H-吲哚衍生物。由于存在原料难得、反应步骤多和溴代反应污染严重等弊端，因而寻求新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬原料药的经济技术发展很有意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的巴多昔芬中间体及其制备方法，其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，这对于巴多昔芬原料药的经济技术发展很有意义。
为了实现上述发明目的，本发明的主要技术方案如下：一种巴多昔芬中间体，其特征在于其化学名称为“2-[4-(Pg1氧基)苯基]-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚”，且具有如式(I)所示的化学结构式：
其中Pg1和Pg2为羟基保护基，独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、叔丁基、三苯甲基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、异戊酰基、三甲基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基。
一种如式(I)所示巴多昔芬中间体的制备方法，其包括如下步骤：1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)发生氧化环合反应，一步得到巴多昔芬中间体2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)；
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述氧化环合反应的原料1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选1:0.8-1.2。
所述氧化环合反应的氧化剂为一水合醋酸铜，其用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的1.5-2.5倍，优选1.9-2.1倍。
所述氧化环合反应的催化剂为二[二氯(5-甲基环戊二烯基)铑]，其用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的1-5％，优选2.5％。
所述氧化环合反应的助催化剂为氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银，其用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的5-15％，优选六氟锑酸银，其用量优选为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的10％。
所述氧化环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲基苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，优选均三甲基苯或叔戊醇。
所述氧化环合反应的温度为50-150℃，优选110-130℃。
本发明所涉及的巴多昔芬中间体(I)及其制备方法，通过过渡金属催化剂，将氧化环合反应一步完成，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高；因而对于巴多昔芬原料药的经济技术发展很有意义。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。实施例一：
于惰性气氛及无水环境下，依次将三氟甲磺酸银(0.032g，0.1mmol)、二[二氯(5-甲基环戊二烯基)铑](0.015g，0.025mmol)、一水合醋酸铜(0.42g，2.1mmol)和N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(III)(0.17g，1mmol)加入到微量反应瓶中，密封后注入1-(4-甲氧基-苯基)丙炔(II)(0.15g，1mmol)的叔丁醇5mL溶液，升温至120℃，搅拌反应1小时，降至室温，TLC检测反应完成。过滤，滤饼用乙醚洗涤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙醚/石油醚＝1/1)得类白色固体2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1-乙酰基-吲哚(I)0.26g，收率84.1％。
实施例二：
于惰性气氛及无水环境下，依次将三氟甲磺酸银(0.032g，0.1mmol)、二[二氯(5-甲基环戊二烯基)铑](0.015g，0.025mmol)、一水合醋酸铜(0.42g，2.1mmol)和N-(4-苄氧基苯基)乙酰胺(III)(0.24g，1mmol)加入到微量反应瓶中，密封后注入1-(4-苄氧基-苯基)丙炔(II)(0.22g，1mmol)的叔丁醇5mL溶液，升温至125℃，搅拌反应1小时，降至室温，TLC检测反应完成。过滤，滤饼用乙醚洗涤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙醚/石油醚＝1/1)得类白色固体2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-5-苄氧基-1-乙酰基-吲哚(I)0.41g，收率89.0％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种如式(I)所示的巴多昔芬中间体的制备方法，
其特征在于其制备包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺在氧化剂一水合醋酸铜、催化剂二[二氯(5-甲基环戊二烯基)铑]和助催化剂氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银作用下发生氧化环合反应，一步得到巴多昔芬中间体2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)；
其中Pg1和Pg2为羟基保护基，独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、叔丁基、三苯甲基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、异戊酰基、三甲基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基。
2.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
3.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：氧化环合反应氧化剂一水合醋酸铜的用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的1.5-2.5倍。
4.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：氧化环合反应催化剂二[二氯(5-甲基环戊二烯基)铑]的用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔投料摩尔数的1-5％。
5.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：氧化环合反应助催化剂氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银的用量为1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔投料摩尔数的5-10％。
6.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：氧化环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲基苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇。
7.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于：氧化环合反应的温度为50-150℃。
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