CN104211723B - 乙烯基硼化试剂的合成及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型乙烯基硼化试剂的合成，采用该试剂与其它有机硼酸偶联可以得到形式多样的反式烯基三氟硼酸钾盐。将乙炔在-10-0℃条件下缓慢通入三溴化硼的二氯甲烷溶液中，直接加入氟化钾水溶液或者先酸性条件下淬灭后得到硼酸，随后直接加入氟氢化钾后得到目标硼化试剂反式-溴乙烯基三氟硼烷钾(1)，该硼化试剂为白色片状固体，该步收率为71-82％。上述硼化试剂经过Suzuki偶联有效地应用在不同类型的反式烯基三氟硼酸钾(3)的合成上。本发明的优点在于产物的立体选择性高，稳定性强，适合长时间存放，合成方法简便快捷，收率高。
Description
技术领域：
本发明属于硼化学合成技术领域。
背景技术：
近年来，烯基硼酸/酯在有机合成中的应用逐渐增多，但由于烯基硼酸/酯具有不稳定性，容易发生聚合的特点，要么需要低温存放，要么合成出来后只能不经分离向下使用，直接限制了在放大药物合成中的应用。同时对于纯的反式烯基硼酸/酯的合成文献里给出的方法非常少，而且大都不具备放大操作的可行性。
关于反式烯基硼酸，目前文献里已有的方法为：采用反式的取代烯基溴化合物出发，制备成格氏试剂，随后与硼试剂反应，后处理得到反式烯基硼酸。该路线的主要缺点为：为了控制立体选择性，反应需要超低温，即使这样得到的产物中也含有部分顺式烯基硼酸，由于性质上极其类似，纯化非常困难(Ref：J.Org.Chem.2010，75，6001)。同时，部分纯的反式烯基溴代物制备困难。这些因素都限制了该方法的应用。
关于反式烯基硼酸酯，目前文献(Ref：J.Org.Chem.1992，57，3482)里已有的方法为：采用炔烃与频那醇硼烷在较温和条件下反应得到反式烯基硼酸酯。该方法主要缺点是，产物含有部分顺式以及位置异构化产物，需要经过柱层析纯化，同时所用试剂频那醇硼烷长时间保存时稳定性存在一定问题。
为了解决该问题，科学家们采用将硼酸/酯制备成稳定性更好的三氟硼酸钾盐(Ref：Eur.J.Org.Chem.1999，1875)。最典型的就是乙烯基硼酸/酯和乙烯基三氟硼酸钾(R＝H)。
除此之外，采用炔烃与二溴硼烷-二甲硫醚络合物在超低温条件下反应得到反式烯基硼酸，随后接着与氟氢化钾反应得到产品(Ref：Org.Lett.2014，16，632；J.Am.Chem.Soc.2013，135，82)。该方法缺点是二溴硼烷只有试剂级提供，且价格昂贵。或者采用钌催化剂与过量频那醇硼烷反应得到烯基硼酸酯，随后与氟氢化钾反应得到产品(Ref：Chem.Commun.2013，49，2037)。该方法缺点是金属钌试剂价格昂贵，且使用过量的频那醇硼烷。
结合以上已有知识，我们拟采用一种更为方便，快捷的方式来解决反式烯基三氟硼酸钾的合成。现以最廉价易得的原料出发制备成通用的溴代反式烯基三氟硼酸钾(1)，该中间体稳定性极高，可以室温存放半年以上含量和外观没有任何改变。以该中间体为原料，与各种有机硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联而生成纯的反式烯基三氟硼酸钾(3)。
发明内容：
本发明的目的是克服已有合成方法的不足，提供一种合成关键中间体反式溴乙烯基三氟硼酸钾(1)的工艺，工艺稳定性好，操作简便，产率高。本发明提供了以下技术方案：
一种新型乙烯基硼化试剂的合成方法，其特征在于，乙炔与三溴化硼先加成为反式溴乙烯二溴化硼，再用氟化钾或氟氢化钾反应后，产物经过纯化后得到乙烯基硼化试剂。
一种乙烯基硼化试剂的应用，其特征在于：利用乙烯基硼化试剂中三氟硼酸钾基团在无水条件下不会发生自身偶联的特点，与有机硼酸或硼酸酯在金属钯存在下进行Suzuki偶联后得到反式烯基三氟硼酸钾。
其中，一种合成新型乙烯基硼化试剂的方法，具体步骤为：
将三溴化硼先加入二氯甲烷溶液中，控制温度在-10～0℃下缓慢通入乙炔气体，中控反应结束后，加氟化钾水溶液于反应体系中或者先采用10％盐酸水溶液调PH值至1～3，随后再加入氟氢化钾室温反应，反应混和物40～50℃旋蒸，得到的粗品加入丙酮搅拌，过滤掉不溶性固体，滤液旋干后，加入乙醚或甲基叔丁基醚打浆后得到产品。该步收率71-82％。反应方程式如下：
其中：三溴化硼、乙炔、氟化钾的摩尔比为1∶1-1.5∶3-3.5；三溴化硼、乙炔、氟氢化钾的摩尔比为1∶1-1.5∶2.5-3；
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成新型乙烯基硼化试剂的应用，具体步骤为：
将硼化试剂1先与有机硼酸或硼酸酯(2)在溶剂中混合，然后采用氮气鼓泡除氧，随后将无机碱和催化剂氮气保护下加入，20～80℃反应过夜，检测反应结束后，硅藻土过滤，减压旋干反应液，加入丙酮后，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入乙醚或甲基叔丁基醚打浆后得到化合物3。该步收率在63-92％。反应方程式如下：
其中：
1)硼化试剂(1)、有机硼酸/酯(2)、钯催化剂、无机碱的摩尔比为1∶1-1.5∶0.01-0.03∶1.5-3；
2)有机硼酸/酯(2)可以为烷基，如甲基，乙基，环丙基等，也可以为芳基和杂环，如苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基等。硼酸酯可以为频那醇硼酸酯，新戊二醇硼酸酯等。
3)钯催化剂可以为已经实现制备好的催化剂，如Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)等，也可以是原位产生，如PdCl2(CH3CN)2，Pd(OAc)2，Pd2dba3与PPh3，dppf，XPhos，S-Phos，Cy3P-HBF4，t-Bu3P-HBF4等催化剂前体与含磷配体两者之间的任意组合。
4)反应溶剂为THF，甲苯，DMF，DMSO，二氧六环等。
5)无机碱为无水氟化钾，碳酸铯和醋酸钾。
所述整个反应都需要在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。该方法弥补了目前反式取代乙烯基三氟硼酸钾仅有试剂公司提供的不足，为将来较大量使用该试剂提供了借鉴。
具体实施方式：
实施例1：
反式溴乙烯基三氟硼酸钾(1)的合成：氩气保护下，向装有通气和密闭缓冲体系的5L三口瓶内，先加入三溴化硼(250克，1.0摩尔)和无水二氯甲烷1500毫升，搅拌均匀后，冷却至-10℃。开始缓慢通入乙炔气体，通入时保持气体从液面下鼓入，此时开始有明显放热，保持体系温度不超过0℃持续通入。整个通气过程大约在4-8个小时内完成，如遇通气过快，应加速降温或停止通气，以免体系内压力过大。当不再有气体吸收时，大约通入乙炔1.4摩尔(36.5克)，此时反应液小心取样，将反应液加入到事先冷却的频那醇和甲醇混合溶液中，GC检测，以衍生后产物/三溴化硼大于50/1视为反应结束。
将反应体系再次至-10℃左右，开始缓慢滴加10-15％盐酸水溶液，调PH＝2-3，此过程中反应液温度逐渐恢复到室温，分层，有机层再次采用甲基叔丁基醚300毫升萃取两次。合并有机层，加入KHF2(195克，2.5当量)和120毫升水以及120毫升甲醇，室温搅拌反应1-2个小时。反应体系40-60℃下抽真空旋干，加入丙酮搅拌后，过滤掉不溶物，滤液再次旋干后，加入400毫升乙醚打浆，得到154.8克反式溴乙烯三氟硼酸钾(1)，性状为片状白色晶体，以三溴化硼计算收率为73％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：6.24(s，1H)，6.13(t，1H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6，ppm)：-135.3；
实施例2：
反式溴乙烯基三氟硼酸钾(1)的合成：氩气保护下，向装有通气和密闭缓冲体系的10L玻璃釜内，先加入三溴化硼(500克，2.0摩尔)和无水二氯甲烷2500毫升，搅拌均匀后，冷却至-10℃。开始缓慢通入乙炔气体，通入时保持气体从液面下鼓入，此时开始有明显放热，保持体系温度不超过0℃持续通入。整个通气过程大约在6-10个小时内完成，如遇通气过快，应加速降温或停止通气，以免体系内压力过大。当不再有气体吸收时，大约通入乙炔3.0摩尔(78.1克)，此时反应液小心取样，将反应液加入到事先冷却的频那醇和甲醇混合溶液中，GC检测，以衍生后产物/三溴化硼大于45/1视为反应结束。
将反应体系再次至-10℃左右，同时将氟化钾(349克，6摩尔)水溶液也事先冷却至-10℃左右，将反应液缓慢滴加入氟化钾溶液中，此过程中反应液温度逐渐恢复到室温，搅拌反应过夜。将反应液40-60℃下抽真空旋干，加入丙酮搅拌后，过滤掉不溶物，滤液再次旋干后，加入甲基叔丁基醚打浆，得到332克反式溴乙烯三氟硼酸钾(1)，性状为片状白色晶体，以三溴化硼计算收率为78％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：6.24(s，1H)，6.13(t，1H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6，ppm)：-135.3；
实施例3：
反式1-丙烯基三氟硼酸钾(3，R＝Me)的合成：在充分干燥过的250毫升三口瓶内，将0.05摩尔硼化试剂1(10.6克)，甲基硼酸(0.06摩尔，3.6克)和150毫升甲苯加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将无水氟化钾(0.125摩尔，7.26克)和PdCl2(dppf)(1.1克，3％摩尔)氮气保护下加入，45℃反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，30毫升甲苯冲洗。合并滤液后减压旋干，加入160毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入110毫升乙醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体4.59克，收率62％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：5.65(m，1H)，5.24(m，1H)，1.42(m，3H)；
实施例4：
反式1-辛烯基三氟硼酸钾(3，R＝C6H13)的合成：在充分干燥过的250毫升三口瓶内，将0.05摩尔硼化试剂1(10.6克)，辛基硼酸(0.075摩尔，9.7克)和180毫升无水四氢呋喃加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将碳酸铯(0.075摩尔，24.4克)，醋酸钯(0.112克，1％摩尔)和XPhos(0.48克，2％摩尔)氮气保护下加入，室温反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，50毫升四氢呋喃冲洗。合并滤液后减压旋干，加入160毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入120毫升乙醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体7.52克，收率69％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：5.50-5.43(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，1.86(d，2H)，1.24(m，8H)，0.85(t，3H)；
实施例5：
反式苯乙烯基三氟硼酸钾(3，R＝Ph)的合成：在充分干燥过的100毫升三口瓶内，将0.02摩尔硼化试剂1(4.26克)，苯硼酸频那醇酯(0.024摩尔，4.89克)和65毫升DMF加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将氟化钾(0.06摩尔，3.49克)，PdCl2(CH3CN)2(0.052克，1％摩尔)和t-Bu3P-HBF4(0.116克，2％摩尔)氮气保护下加入，60℃反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，10毫升DMF冲洗。合并滤液后减压高真空旋干，加入70毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干(如不能旋干，可以加入甲苯后再次高真空旋蒸)，加入25毫升甲基叔丁基醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体3.86克，收率92％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：7.29(d，2H)，7.24(t，2H)，7.10(t，1H)，6.45(d，1H)，6.20-6.13(m，1H)；
实施例6：
反式4-氟苯乙烯基三氟硼酸钾(3，R＝4-F-Ph)的合成：在充分干燥过的250毫升三口瓶内，将0.05摩尔硼化试剂1(10.6克)，4-氟苯硼酸(0.065摩尔，9.1克)和160毫升甲苯加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将无水醋酸钾(0.15摩尔，14.7克)，PdCl2(CH3CN)2(0.13克，1％摩尔)和Cy3P-HBF4(0.368克，2％摩尔)氮气保护下加入，45℃反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，50毫升甲苯冲洗。合并滤液后减压旋干，加入160毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入110毫升乙醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体9.46克，收率83％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：7.34-7.30(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，6.43(d，1H)，6.12-6.07(m，1H)；
实施例7：
反式3-吡啶乙烯基三氟硼酸钾(3，R＝3-吡啶)的合成：在充分干燥过的100毫升三口瓶内，将0.02摩尔硼化试剂1(4.26克)，3-吡啶硼酸频那醇酯(0.022摩尔，4.51克)和60毫升二氧六环加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将无水醋酸钾(0.04摩尔，0.33克)和Pd(PPh3)4(0.69克，3％摩尔)氮气保护下加入，60℃反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，10毫升二氧六环冲洗。合并滤液后减压高真空旋干，加入70毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入40毫升乙醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体3.67克，收率87％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：8.47(s，1H)，8.31(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.33(m，1H)；
实施例8：
反式2-甲苯乙烯基三氟硼酸钾(3，R＝2-甲苯)的合成：在充分干燥过的100毫升三口瓶内，将0.02摩尔硼化试剂1(4.26克)，2-甲基苯硼酸辛戊二醇酯(0.028摩尔，5.71克)和70毫升DMSO加入，搅拌均匀后，插通气管至溶液液面下，氮气鼓泡除氧约10-20分钟。随后将无水醋酸钾(0.04摩尔，0.33克)，醋酸钯(0.045克，1％摩尔)和SPhos(0.16克，2％摩尔)氮气保护下加入，80℃反应过夜。检测反应结束后，硅藻土过滤，10毫升DMSO冲洗。合并滤液后减压高真空旋干，加入80毫升丙酮，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干(如不能旋干，可以加入甲苯后再次高真空旋蒸)，加入30毫升甲基叔丁基醚打浆，过滤烘干，得到类白色片状固体3.36克，收率75％。HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：7.38(d，1H)，7.11-6.99(m，3H)，6.68(d，1H)，6.06(m，1H)，2.25(s，3H)。
Claims (10)
1.乙烯基硼化试剂的应用，其特征在于：利用乙烯基硼化试剂中三氟硼酸钾基团在无水条件下不会发生自身偶联的特点，与有机硼酸/酯在金属钯存在下进行Suzuki偶联后得到反式烯基三氟硼酸钾。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是：将乙烯基硼化试剂先与有机硼酸/酯在溶剂中混合，然后采用氮气鼓泡除氧，随后将无机碱和催化剂氮气保护下加入，20～80℃反应过夜，检测反应结束后，用硅藻土过滤，减压旋干反应液，加入丙酮后，过滤掉不溶性固体，滤液再次旋干，加入乙醚或甲基叔丁基醚打浆后得到化合物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征是：所述乙烯基硼化试剂、有机硼酸/酯、钯催化剂、无机碱的摩尔比为1∶1-1.5∶0.01-0.03∶1.5-3。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是：所述有机硼酸/酯包括甲基硼酸/酯，乙基硼酸/酯，环丙基硼酸/酯、4-甲氧基苯基硼酸/酯，4-三氟甲基苯基硼酸/酯，吡啶基硼酸/酯，噻吩基硼酸/酯，呋喃基硼酸/酯；其中，有机硼酸酯可以为频那醇有机硼酸酯或新戊二醇有机硼酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是：所述钯催化剂包括制备好的Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)，或者原位产生的PdCl2(CH3CN)2，Pd(0Ac)2，Pd2dba3与PPh3，dppf，XPhos，S-Phos，Cy3P-HBF4，t-Bu3P-HBF4催化剂前体与含磷配体两者之间的任意组合。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征是：所述溶剂包括THF，甲苯，DMF，DMSO，二氧六环。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征是：所述无机碱为无水氟化钾，碳酸铯或醋酸钾。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，乙烯基硼化试剂的制备方法为，乙炔与三溴化硼先加成为反式溴乙烯二溴化硼，再用氟化钾或氟氢化钾反应后，产物经过纯化后得到乙烯基硼化试剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：将三溴化硼先加入二氯甲烷溶液中，控制温度在-10～0℃下缓慢通入乙炔气体，中控反应结束后，加氟化钾水溶液于反应体系中或者先采用10％盐酸水溶液调PH值至1～3，随后再加入氟氢化钾室温反应，反应混和物40～50℃旋蒸，得到的粗品加入丙酮搅拌，过滤掉不溶性固体，滤液旋干后，加入乙醚或甲基叔丁基醚打浆后得到产品。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征是：所述三溴化硼、乙炔、氟化钾的摩尔比为1∶1-1.5∶3-3.5。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Leng Yanguo Document name: Notification of Acceptance of Patent Application |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: CANGZHOU PURUI ORIENT TECHNOLOGY CO., LTD. Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: CANGZHOU PURUI ORIENT TECHNOLOGY CO., LTD. Document name: Notification of Publication of the Application for Invention |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: CANGZHOU PURUI ORIENT TECHNOLOGY CO., LTD. Document name: Notification of Patent Invention Entering into Substantive Examination Stage |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Leng Yanguo Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |