CN109232361B - 一种c3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种C3‑羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：在密闭封管中，加入N‑取代吲哚化合物，重氮化合物，催化剂和有机溶剂，120℃下反应12 h，生成C3‑羰乙酰吲哚衍生物；所述N‑取代吲哚类化合物与重氮的摩尔比为1：1.25；所述催化剂的比例为20%。本发明的方法简便、高效，所用到的原料廉价易得且无毒，本制备方法对空气和水都不敏感。另外整个实验操作过程简单易行，步骤简便，产物易纯化。

Description

一种C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及吲哚衍生物的合成领域，具体涉及一种C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是众多天然产物以及药物分子的重要骨架，发展其高效制备反应是有机合成化学颇受关注的研究领域之一。其中,功能酰基化吲哚易于通过化学合成转变为结构多样性的杂环化合物，如何快速构建功能性酰基化吲哚近年来备受关注。
目前报道的结构简单3-酰基吲哚衍生物的合成方法主要有：一是通过吲哚作为亲核试剂和各种酰化试剂通过付克酰基化反应得到3-酰基化产物。如(1)以酰氯做酰基化试剂,但这类酰基化试剂局限于结构简单的芳基卤或者烷基卤(Morizur,V.；Hector,D.；Olivero,S.；Desmurs,J.R.；
Figure GDA0001891618620000011
E.Metal sulfonate polymers as catalysts forthe heterogeneous acylation of aromatic derivatives.[J]Eur.J.Org.Chem.2016,3126；Okauchi,T.；Itonaga,M.；Minami,T.；Owa,T.；Kitoh,K.；Yoshino,H.A generalmethod for acylation of indoles at the 3-position with acyl chlorides in thepresence of dialkylaluminum chloride.[J]Org.Lett.2000,2,1485)；(2)以1,3-二酮类化合物作酰基化试剂(Xing,Q.；Li,P.；Lv,H.；Lang,R.；Xia,C.；Li,F.Acid-catalyzedacylation reaction via C–C bond cleavage:a facile and mechanistically definedapproach to synthesize 3-acylindoles.[J]Chem.Commun.2014,50,12181.；Gu,L.；Jin,C.；Liu,J.；Zhang,H.；Yuan,M.；Li,G.Acylation of indoles via photoredoxcatalysis:a route to 3-acylindoles.[J]Green Chem.2016,18,1201)。
二是通过有机金属试剂，在一定条件下利用吲哚和其它偶联试剂得到酰基化产物。如(1)以氰基做酰基源(Ma,Y.；You,J.；Song,F.Facile access to 3-acylindolesthrough palladium-catalyzed addition of indoles to nitriles:The one-potsynthesis of indenoindolones.[J]Chem.–Eur.J.2013,19,1189)；(2)CO做酰基源(Liu,J.；Li,H.；Dühren,R.；Liu,J.；Spannenberg,A.；Franke,R.；Jackstell,R.；Beller,M.Markovnikov-selective palladium catalyst for carbonylation of alkynes withheteroarenes.[J]Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,11976)；(3)以烯基醇试剂作为酰基源(Li,Y.；Xue,D.；Lu,W.；Fan,X.；Wang,C.；Xiao,J.3-Acylindoles via palladium-catalyzed regioselective arylation of electron-rich olefins withindoles.RSC.Adv.,2013,3,11463.)。
发明内容
为了克服现有技术繁琐和产率低的不足，本发明的目的在于提供一种简便、高效的C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，该方法所用到的原料廉价易得且无毒，整个操作过程简单易行。
本发明的目的通过下述技术方案实现。
一种C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
取N-取代吲哚化合物，重氮化合物和催化剂于反应管中，加入有机溶剂密闭，在80-140℃下反应，生成C3-羰乙酰吲哚衍生物；
所述N-取代吲哚化合物的结构如式A所示，所述重氮化合物的结构如式B所示，所述C3-羰乙酰吲哚衍生物的结构如式C所示；
Figure GDA0001891618620000021
在式A和式C中，R1为Me、Et、Ph、Bn中的一种；R2为H、Me、Ph中的一种；在式B和C中，R3为Me、Et、Ph、4-MeOC6H4、4-MeC6H4、3-MeC6H4、2-MeC6H4、4-F-C6H4、4-Cl-C6H4、4-Br-C6H4、4-CF3-C6H4、2-萘基中的一种；R4为Me、EtO、Ph中的一种。
优选的，所述N-取代吲哚类化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1-1:3。
进一步优选的，所述N-取代吲哚类化合物与重氮化合物的摩尔比为1：1.25。
优选的，所述的催化剂为醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮钴(II)、三氟甲磺酸钪(III)、碳酸钠、醋酸铯、醋酸锌、三氟甲磺酸铼(III)中的一种。
进一步优选的，所述的催化剂为醋酸锌。
优选的，所述催化剂的用量为N-取代吲哚类化合物摩尔用量的10-30％。
优选的，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
优选的，所述反应的时间为8-24h。
优选的，所述反应的温度为120℃，时间为12h。
优选的，反应结束后，采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
所述N-取代吲哚类化合物A已有文献报道(Chen X.；Zheng G.；Li Y.；etal.Rhodium-Catalyzed Site-Selective Coupling of Indoles with Diazo Esters:C4-Alkylation versus C2-Annulation[J].Org.Lett.,2017,19,6184)。
所述重氮B已有文献报道(Chen X.；Hu X.；Bai S.；et al.Rh(III)-Catalyzed[4+2]Annulation of Indoles with Diazo Compounds:Access to Pyrimido[1,6-a]indole-1(2H)-ones[J].Org.Lett.,2015,18,192)。
优选的，上述过程中发生的化学反应如下所示：
Figure GDA0001891618620000031
本发明相对于现有技术具有如下的效果及优点：
本发明的方法简便、高效，所用到的原料简单易得且无毒，在反应过程中对水和空气都不敏感。另外整个操作过程简单易行，步骤简便，产物易纯化。
附图说明
图1是化合物1的氢谱图。
图2是化合物1的碳谱图。
图3是化合物2的氢谱图。
图4是化合物2的碳谱图。
图5是化合物3的氢谱图。
图6是化合物3的碳谱图。
图7是化合物4的氢谱图。
图8是化合物4的碳谱图。
图9是化合物5的氢谱图。
图10是化合物5的碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在密封管中加入N-甲基吲哚(26.2mg，0.2mmol)，α-重氮-β-酮酸酯(54.5mg，0.25mmol)，醋酸锌催化剂(7.28mg，0.04mmol),无水1,2-二氯乙烷1mL，混合液在120℃搅拌反应12h后，停止加热，冷却到室温后，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品54.6mg，产率为：85％。
本实施例所得产品的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36–8.31(m,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.28–7.16(m,6H),5.31(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).氢谱图见图1。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.4,169.1,137.4,136.1,134.4,129.4,128.6,127.8,126.7,123.7,122.9,122.8,115.2,109.6,62.1,61.6,33.6,14.1.碳谱图见图2。
GC-MS(ESI):m/z＝322.1[M]+.
根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
Figure GDA0001891618620000041
实施例2
C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在密封管中加入N-苯基吲哚(38.6mg，0.2mmol)，α-重氮-β-酮酸酯(54.5mg，0.25mmol)，醋酸锌催化剂(7.28mg，0.04mmol),无水1,2-二氯乙烷1mL，混合液在120℃搅拌反应12h后，停止加热，冷却到室温后，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品66.6mg，产率为：87％。
本实施例所得产品的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.51–7.42(m,4H),7.38(dt,J＝15.9,7.8Hz,4H),7.30–7.19(m,5H),5.37(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).氢谱图见图3。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.9,169.0,138.1,137.0,134.9,134.1,129.9,129.4,128.6,128.2,127.9,127.0,125.0,124.3,123.4,123.0,116.9,110.8,62.2,61.6,14.1.碳谱图见图4。
High Resolution MS：计算值C25H22NO3:384.1600,发现:384.1574.
根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
Figure GDA0001891618620000051
实施例3
C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在密封管中加入N-甲基吲哚(26.2mg，0.2mmol)，对甲氧基-α-重氮-β-酮酸酯(62,0mg，0.25mmol)，醋酸锌催化剂(7.28mg，0.04mmol),无水1,2-二氯乙烷1mL，混合液在120℃搅拌反应12h后，停止加热，冷却到室温后，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品49.1mg，产率为：70％。
本实施例所得产品的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.22–7.14(m,3H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(d,J＝6.7Hz,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).氢谱图见图5。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.8,169.5,159.2,137.3,136.1,130.5,126.7,126.6,123.7,122.9,122.7,115.1,114.1,109.6,61.5,61.2,55.2,33.6,14.1.碳谱图见图6。
GC-MS(ESI):m/z＝351.1[M]+.
根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
Figure GDA0001891618620000061
实施例4
C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在密封管中加入N-甲基吲哚(26.2mg，0.2mmol)，4-三氟甲基-α-重氮-β-酮酸酯(71.5mg，0.25mmol)，醋酸锌催化剂(7.28mg，0.04mmol),无水1,2-二氯乙烷1mL，混合液在120℃搅拌反应12h后，停止加热，冷却到室温后，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品68.5mg，产率为：88％。
本实施例所得产品的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.41(m,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.32(m,3H),5.49(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).氢谱图见图7。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.2,168.5,138.1,137.5,136.1,130.2,129.9,126.6,125.5(q,J＝11.3Hz,3JCF),123.1,122.7(d,J＝4.1Hz,3JCF),115.1,109.7,61.9,61.5,33.7,14.0.碳谱图见图8。
High Resolution MS：C21H19F3NO3计算值[M+H]+:390.1317,发现:390.1277.
根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
Figure GDA0001891618620000062
实施例5
C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在密封管中加入N-甲基吲哚(26.2mg，0.2mmol)，二苯甲酰重氮(62.5mg，0.25mmol)，醋酸锌催化剂(7.28mg，0.04mmol),无水1,2-二氯乙烷1mL，混合液在120℃搅拌反应12h后，停止加热，冷却到室温后，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品48.7mg，产率为：69％。
本实施例所得产品的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–8.27(m,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.35–7.26(m,4H),7.25–7.20(m,4H),6.28(s,1H),3.70(s,3H).氢谱图见图9。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.3,188.4,137.4,136.5,136.0,134.7,133.2,129.7,128.7,128.7,127.7,126.8,123.8,123.0,122.8,115.5,109.6,64.8,33.7.碳谱图见图10。
High Resolution MS：C24H20NO3计算值[M+H]+:354.1494,发现:354.1469.
根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
Figure GDA0001891618620000071
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种C3-羰乙酰吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
取N-取代吲哚类化合物，重氮化合物和催化剂于反应管中，加入有机溶剂密闭，在80-140℃下反应，生成C3-羰乙酰吲哚衍生物；
所述N-取代吲哚类化合物的结构如式A所示，所述重氮化合物的结构如式B所示，所述C3-羰乙酰吲哚衍生物的结构如式C所示；
Figure FDA0003073832140000011
在式A和式C中，R1为Me、Et、Ph、Bn中的一种；R2为H、Me、Ph中的一种；在式B和C中，R3为Me、Et、Ph、4-MeOC6H4、4-MeC6H4、3-MeC6H4、2-MeC6H4、4-F-C6H4、4-Cl-C6H4、4-Br-C6H4、4-CF3-C6H4、2-萘基中的一种；R4为Me、EtO、Ph中的一种；
所述的催化剂为醋酸锌。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-取代吲哚化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1-1:3。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述N-取代吲哚化合物与重氮化合物的摩尔比为1：1.25。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为N-取代吲哚化合物摩尔用量的10-30％。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为8-24h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为120℃，时间为12h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
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