CN112110845B

CN112110845B - 巴多昔芬及其类似物的合成方法

Info

Publication number: CN112110845B
Application number: CN201910544283.9A
Authority: CN
Inventors: 尚亚平; 黄世俊; 娄鑫; 涂桦; 张敏; 苏伟平
Original assignee: Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Current assignee: Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2022-06-10
Anticipated expiration: 2039-06-21
Also published as: CN112110845A

Abstract

本发明提供了一种巴多昔芬及其类似物的合成方法，以简单易得的初始原料作为合成路线的开端，无需预先制备氨基上具有例如‑Ac、‑NO、‑NH₂等导向基团的N‑取代的苯胺类化合物，反应过程中所用的氧化剂具有双重作用，既具有氧化作用，又可以实现原位形成‑NO导向基团，避免了使用过量的金属化合物作为氧化剂，降低了合成成本和后处理难度，满足了绿色化学的需求；反应温度相对温和，有利于大规模试验，且得到的产物纯度高。本发明实现了一种易操作、原子经济性好、高选择性、环境友好、新颖的、可实用性的合成巴多昔芬及其类似物的方法，提供了适用于与巴多昔芬具有一类核心的结构合成，利于先导化合物的研发。

Description

巴多昔芬及其类似物的合成方法

技术领域

本发明属于有机和药物合成化学领域，具体涉及巴多昔芬及其类似物的合成方法。

背景技术

巴多昔芬(Bazedoxifene)的化学名为1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚，其与乙酸反应形成的盐即醋酸巴多昔芬，是一种选择性雌激素受体调节剂，可以用于预防和治疗绝经期后骨质疏松，从而降低绝经期妇女的椎骨骨折风险，同时，有潜在的用于治疗乳腺癌的价值。该药由惠氏(Wyeth)公司于1997研发，后转让给辉瑞制药(Pfizer)。2009年4月，该药通过了欧盟药监局(EMEA)的批准，在西班牙和意大利上市(商品名：Conbriza)；2010年7月，该药在日本上市；2013年，该药在美国上市。

现有的合成巴多昔芬的方法可以分为两大类型：

第一类：通过对3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚的取代反应得到巴多昔芬的前驱体，最后利用钯碳还原的到巴多昔芬。具体合成路线主要有如下三种(参考专利US6005102，EP1025077，WO9919293，CH107793344A，US2012330008)：

(1)

该方法使用对羟基苯甲醛1与2-(环己亚氨基)乙基氯盐酸盐2作为起始原料，氢化钠作为碱，发生亲核取代反应，形成中间体3，再经过硼氢化钠还原和二氯亚砜生成中间体5，然后与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6在大量氢化钠作用下合成巴多昔芬前驱体7,最后经过钯碳还原，得到化合物巴多昔芬8。该合成路线的局限性体现在：反应过程中使用大剂量的氢化钠，因此产生大量的氢气会产生一定的安全隐患；其次，二氯亚砜的使用，会对环境和人的呼吸系统造成不利的影响。

(2)

该方法使用4-羟甲基苯酚9和溴乙酸乙酯10作为起始原料，在碳酸钾作用下，形成中间体苄醇化合物11，利用二氯亚砜得到苄氯化合物12，再与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6在大量氢化钠作用下合成中间体13，然后加入四氢铝锂得到氢化产物14，之后加入四溴化碳和三苯基膦得到溴化的烷基产物15，再加入六亚甲基亚胺16生成巴多昔芬前驱体7，最后钯碳还原得到巴多昔芬产物8。该合成路线的局限性体现在：反应中依然使用了对环境不友好的二氯亚砜以及会产生一定安全隐患的氢化钠。

(3)

该方法使用对羟基苯甲醛1和1-(氯乙酰基)高哌啶17作为反应起始原料，首先通过取代反应得到中间体化合物18，再经过硼氢化钠氢化反应和二氯亚砜氯化反应，得到中间体化合物19，随后与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6反应得到巴多昔芬前驱体7,最后在钯碳还原的条件下得到产物巴多昔芬8。该合成路线的局限性体现在：该反应在硼氢化钠还原过程中使用的三氟化硼乙醚络合物遇水或者潮湿空气会发生剧烈反应，产生毒性强的挥发性氟化氢气体，因此，该反应增加了反应操作难度，同时存在一定的安全隐患；其次，在形成苄氯的反应中，依然选择不利于环境友好的二氯亚砜，因此，需要进一步改进合成路线。

第二类：以N-苄基取代的苯胺化合物为基础，实现对巴多昔芬的合成。具体合成路线如下(参考专利：ZL00816941)：

该方法使用六亚甲基亚胺16和1,2-二溴乙烷20作为起始原料，得到2-(环己亚氨基)乙基溴，再与对羟基苯甲醛反应生成中间体化合物3，加入对苄氧基苯胺22得到重要的N-苄基取代的苯胺化合物23，随后与α-溴代苯丙酮化合物24发生缩合、取代环化反应得到巴多昔芬前驱体7,最后经过钯碳还原反应得到巴多昔芬产物8。该合成路线的局限性体现在：六亚甲基亚胺对1,2-二溴乙烷的取代反应很难控制，反应容易得到一取代产物和二取代产物的混合物，提高了反应后处理的难度。

综上所述，现有的合成巴多昔芬的合成路线存在一定的局限性，因此，需要发展高效、易操作的合成路线，以满足巴多昔芬的合成需要。

发明内容

本发明提供一种巴多昔芬及其类似物的合成方法，所述方法包括式(III)所示化合物的合成，其包括如下步骤：

N-取代的苯胺类化合物(I)与甲基苯基炔烃类化合物(II)在催化剂作用下发生氧化环合反应，得到式(III)化合物。

其中，PG₁、PG₂相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基；

R₁选自无取代或任选被一个或多个Rs取代的如下基团：烷基、环烷基、烷基芳基；所述Rs选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基中的任意一种或多种；

所述氧化在氧化剂与助氧化剂的共同作用下实现。

根据本发明的实施方案，所述羟基保护基可以选自取代或未取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、磺酰基、烷基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、由无机酸通过除去OH基团得到的基团、硫膦基、硅烷基。

根据本发明的实施方案，PG₁、PG₂相同或不同，彼此独立地选自取代或未取代的芳基、酰基；

作为实例，PG₁、PG₂相同或不同，可以彼此独立地选自苄基(Bn)、乙酰基(Ac)。

根据本发明的实施方案，R₁可以为取代或未取代的乙基、对甲氧基苄基，所述取代基可以为CH₂Cl。

根据本发明的实施方案，所述氧化剂可以为非金属过氧化物、亚硝酰类化合物、亚硝酸类化合物中的任一种或其组合，优选亚硝酰类化合物、亚硝酸类化合物中的任一种或其组合，例如亚硝酸异戊酯。

根据本发明的实施方案，所述助氧化剂可以为三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、醋酸银等的任一种或其组合。

根据本发明的实施方案，所述催化剂包括金属催化剂与有机酸类催化剂。

根据本发明的实施方案，所述金属催化剂为铑催化剂或钌催化剂，例如可以为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(三价)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合钌。

根据本发明的实施方案，所述有机酸类催化剂优选为特戊酸、对叔丁基苯甲酸中的任意一种或其组合。

根据本发明的实施方案，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比可以为1:(1～5)，优选为1:(1～2.5)，例如1:1.5；式(I)化合物与所述金属催化剂的摩尔比可以为1:(0.01～0.1)，优选为1:(0.01～0.05)，例如1:0.025；式(I)化合物与所述氧化剂的摩尔比可以为1:(0.5～2)，优选为1:(0.5～1.5)，例如1:1；式(I)化合物与所述助氧化剂的摩尔比可以为1:(0.05～0.5)，优选为1:(0.05～0.2)，例如1:0.1；式(I)化合物与所述有机酸类催化剂的摩尔比可以为1:(0.1～1)，优选为1:(0.3～0.7)，例如1:0.5。

根据本发明的实施方案，所述氧化环合反应溶剂可以为包括例如选自下列的一种、两种或多种的混合物：碳氢化合物类溶剂，例如甲苯、均三甲苯、己烷、环己烷；卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯；醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；醇类溶剂，例如甲醇、叔戊醇；或者其它溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或者吡啶等。

根据本发明的实施方案，所述氧化环合反应温度为25℃～100℃，例如40℃，90℃；

反应时间为6～48h，例如12h，24h。

任选地，所述巴多昔芬及其类似物的合成方法还包括式(III)化合物脱除羟基保护基的步骤。

根据本发明的实施方案，所述脱除羟基保护基的步骤，可以为钯碳催化氢化。

根据本发明示例性的实施方案，所述脱除羟基保护基的步骤中，所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的任一种；反应温度为40℃～90℃；当采用钯碳催化氢化时，式(III)化合物与所述钯碳催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5)，优选为1:(0.1～0.2)。

当所述R₁为

(其中*端为与-NH-相连的一端)，PG₁、PG₂均为苄基时，本发明更具体地提供巴多昔芬的合成，可以采用上述巴多昔芬及其类似物的合成方法。

优选地，所述巴多昔芬的合成还包括式(III)化合物与环状亚胺类化合物发生亲核取代的步骤。

根据本发明，所述环状亚胺类化合物可以为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺中的任一种。

优选地，所述巴多昔芬的合成具体步骤如下：

(1)N-取代的苯胺类化合物30与甲基苯基炔烃类化合物31在催化剂作用下发生氧化环合反应，得到巴多昔芬前驱体化合物32；

(2)巴多昔芬前驱体化合物32与六亚甲基亚胺16发生亲核取代反应，生成巴多昔芬前驱体化合物7；

(3)将步骤(2)得到的所述巴多昔芬前驱体化合物7脱除苄基保护基，得到巴多昔芬8

根据本发明的实施方案，所述步骤(1)-(3)的反应条件如前述式(III)化合物的合成中所定义。

当所述R₁为乙基，PG₁、PG₂均为乙酰基时，本发明更具体地提供巴多昔芬类似物秦哚昔芬的合成，可以采用上述巴多昔芬及其类似物的合成方法。

优选地，所述秦哚昔芬的合成具体步骤如下：

N-取代的苯胺类化合物33与甲基苯基炔烃类化合物34在催化剂作用下，发生氧化环合反应，得到秦哚昔芬35。

本发明的有益效果：

本发明改善了现有合成路线中的缺点，以简单易得的初始原料作为合成路线的开端，无需预先制备氨基上具有例如-Ac、-NO、-NH₂等导向基团的N-取代的苯胺类化合物，因此，总体上优化了反应路线，减少了反应步骤，提高了反应效率；反应过程中所用的氧化剂具有双重作用，既具有氧化作用，又可以实现原位形成-NO导向基团，避免了使用过量的金属化合物作为氧化剂，降低了合成成本和后处理难度，满足了绿色化学的需求；反应温度相对温和，有利于大规模试验，且得到的产物纯度高。本发明实现了一种易操作、原子经济性好、高选择性、环境友好、新颖的、可实用性的合成巴多昔芬及其类似物的方法，提供了适用于与巴多昔芬具有一类核心的结构合成，利于先导化合物的研发。

附图说明

图1为巴多昔芬前驱体化合物32的核磁谱图

图2为巴多昔芬前驱体化合物7的核磁谱图

图3为秦哚昔芬35的核磁谱图

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

N-苄基取代的苯胺化合物30(0.1mmol)，甲基苯基炔烃化合物31(0.15mmol)，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(三价)二聚体(2.5mol％，0.0016g)，AgSbF₆(10mol％，0.0035g)，特戊酸(50mol％，0.0051g),亚硝基异戊酯(0.1mmol,20uL),DCM(1.0mL)。90℃，24h。反应结束后，冷却到室温，经过过滤、旋蒸、柱层析用可得到黄色固体的巴多昔芬前驱体化合物32(47％，纯度大于95％)。

化合物32：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,2H),7.44–7.32(m,6H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.93–6.84(m,3H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.10(s,2H),4.17(t,J＝5.9Hz,2H),3.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.25(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.7,157.3,153.4,138.5,137.9,136.9,132.2,131.8,131.6,129.2,128.8,128.7,128.2,127.9,127.8,127.7,127.5,124.7,114.9,114.8,112.4,111.0,108.6,102.5,71.1,70.2,68.1,47.2,42.1,9.7.HRMS(ESI)理论值C₃₈H₃₅ClNO₃([M+H]+):588.2300,实测值:588.2301.

实施例2

巴多昔芬前驱体化合物32(0.2mmol)与六亚甲基亚胺16(0.4mmol)在乙腈溶液中回流，发生亲核取代反应，生成巴多昔芬前驱体化合物7(92％)；

化合物7：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.46(m,4H),7.45–7.37(m,4H),7.37–7.32(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,3H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74(s,4H),5.16(s,2H),5.15(s,2H),5.12(s,2H),3.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(m,4H),2.16(s,3H),1.58–1.46(m,8H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ158.1,156.6,152.6,137.8,136.9,131.5,131.3,128.8,128.5,128.4,128.0,127.9,127.7,127.6,127.4,123.8,111.9,111.2,107.6,102.1,69.8,69.4,55.1,54.4,46.1,3.10,9.5.HRMS(ESI)理论值C₄₄H₄₇N₂O₃([M+H]+):651.3581,实测值:651.3582.

实施例3

巴多昔芬前驱体化合物7(0.4mmol)在催化剂Pd/C(10mol％),H₂作用下，室温反应12小时，溶剂为无水乙醇，得到巴多昔芬化合物8(85％)。

实施例4

N-乙基取代的苯胺化合物33(0.2mmol)，甲基苯基炔烃化合物34(0.3mmol)，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(三价)二聚体(2.5mol％，0.0031g)，AgSbF₆(10mol％，0.0069g)，对叔丁基苯甲酸(50mol％，0.0534g),亚硝基异戊酯(0.2mmol,40μL)，DCM(1.0mL)，40℃，24h。反应结束后，冷却到室温，经过过滤、旋蒸、柱层析用可得到黄色固体的秦哚昔芬35(53％，纯度为98％以上)。

秦哚昔芬35：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),2.31(s,6H),2.18(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.6,169.4,150.5,144.1,137.5,134.0,131.5,129.8,128.9,121.7,115.7,111.1,110.0,109.4,38.9,21.3,15.5,9.3.

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种巴多昔芬及其类似物的合成方法，所述方法包括式(III)所示化合物的合成，其包括如下步骤：

N-取代的苯胺类化合物(I)与甲基苯基炔烃类化合物(II)在催化剂作用下发生氧化环合反应，得到式(III)化合物；

其中，PG₁、PG₂相同或不同，彼此独立地选自苄基(Bn)、乙酰基(Ac)；

R₁选自乙基或CH₂Cl取代的对甲氧基苄基；所述氧化在氧化剂与助氧化剂的共同作用下实现，所述氧化剂为亚硝酸异戊酯；

所述助氧化剂为三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、醋酸银中任一种或其组合；

所述催化剂由金属催化剂与有机酸类催化剂组成；其中，所述金属催化剂为铑催化剂或钌催化剂，所述有机酸类催化剂为特戊酸、对叔丁基苯甲酸中的任意一种或其组合；

所述氧化环合反应溶剂选自卤代烃类溶剂。

2.根据权利要求1所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(三价)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合钌。

3.根据权利要求1所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，所述式(I)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为1:(1～5)；

所述式(I)化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.1)；

所述式(I)化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:(0.5～2)；

所述式(I)化合物与所述助氧化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5)；

所述式(I)化合物与所述有机酸类催化剂的摩尔比为1:(0.1～1)。

4.根据权利要求1所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，

所述式(I)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为1:(1～2.5)；

所述式(I)化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.05)；

所述式(I)化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)；

所述式(I)化合物与所述助氧化剂的摩尔比为1:(0.05～0.2)；

所述式(I)化合物与所述有机酸类催化剂的摩尔比为1:(0.3～0.7)。

5.根据权利要求1所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，所述氧化环合反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯；

所述氧化环合反应温度为25℃～100℃；

反应时间为6～48h。

6.根据权利要求1所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，所述巴多昔芬及其类似物的合成方法还包括式(III)化合物脱除羟基保护基的反应的步骤；

所述脱除羟基保护基的反应的步骤中，所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的任一种；反应温度为40℃～90℃。

7.根据权利要求6所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，所述脱除羟基保护基的反应的步骤为钯碳催化氢化；式(III)化合物与所述钯碳催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5)。

8.根据权利要求7所述的巴多昔芬及其类似物的合成方法，其特征在于，式(III)化合物与所述钯碳催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.2)。

9.一种巴多昔芬的合成方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：

(1)N-取代的苯胺类化合物(30)与甲基苯基炔烃类化合物(31)在催化剂作用下发生氧化环合反应，得到巴多昔芬前驱体化合物(32)；

所述氧化在氧化剂与助氧化剂的共同作用下实现，所述氧化剂为亚硝酸异戊酯；所述助氧化剂为三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、醋酸银中任一种或其组合；所述催化剂由金属催化剂与有机酸类催化剂组成；其中，所述金属催化剂为铑催化剂或钌催化剂，所述有机酸类催化剂为特戊酸、对叔丁基苯甲酸中的任意一种或其组合；所述氧化环合反应溶剂选自卤代烃类溶剂；

(2)巴多昔芬前驱体化合物(32)与六亚甲基亚胺(16)发生亲核取代反应，生成巴多昔芬前驱体化合物(7)；

(3)将步骤(2)得到的所述巴多昔芬前驱体化合物(7)脱除苄基保护基，得到巴多昔芬(8)

10.一种秦哚昔芬的合成方法，其特征在于，合成具体步骤如下：

N-取代的苯胺类化合物(33)与甲基苯基炔烃类化合物(34)在催化剂作用下，发生氧化环合反应，得到秦哚昔芬(35)

所述氧化在氧化剂与助氧化剂的共同作用下实现，所述氧化剂为亚硝酸异戊酯；所述助氧化剂为三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、醋酸银中任一种或其组合；所述催化剂由金属催化剂与有机酸类催化剂组成；其中，所述金属催化剂为铑催化剂或钌催化剂，所述有机酸类催化剂为特戊酸、对叔丁基苯甲酸中的任意一种或其组合；所述氧化环合反应溶剂选自卤代烃类溶剂。