CN113214250B - 一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种稠合六氢‑1,6‑萘啶类化合物的合成方法。在反应器中，加入氮杂芳烃盐类化合物、仲芳胺类化合物、醛聚合物、添加剂和溶剂，在保护氛围中加热搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，得粗产物，粗产物经柱层析纯化得到所述稠合六氢‑1,6‑萘啶类化合物。本发明的方法具有合成步骤简单、操作安全、合成方法对功能团兼容性好、化学选择性和原子经济性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法。
背景技术
稠合六氢-1,6-萘啶类化合物是一类以吡啶结构为核心单元的化合物，这种特殊结构单元的N-杂芳烃类化合物具有新颖的物理及化学性质或生物医学活性。稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的结构基序经常出现在天然生物碱和生物医学分子中，如常见的麻醉药、用于治疗EP1受体疾病的生物活性物质、PXR激动剂和抗癌药等。
一般情况下，将不同的取代基引入N-杂芳烃要在高温条件及强酸存在情况下利用的亲电取代反应实现(例如硝化和磺化)，同时在进一步构建稠合的氮杂芳烃化合物时由于高的热力学稳定性和动力学惰性，此类化合物通常难以实现高效合成。新合成方法的开发显得十分必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：一种能够高效合成稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法。
为了解决上述第一个技术问题，本发明采用的技术方案为：包括以下步骤：
使所述化合物1与化合物2在金属催化剂下，反应得到稠合六氢-1,6-萘啶类化合物；
所述化合物1是指具有式(1)结构的氮杂芳烃盐类化合物；
所述化合物2是指具有式(2)结构的仲芳胺类化合物；
所述稠合六氢-1,6-萘啶类化合物具有以下结构：
R1至R4独立地选自烷基、烷氧基、苯基、硝基、腈基、三氟甲基、酯基、卤素或氢。
进一步地，所述金属催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)([Ru(p-cymene)Cl2]2)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(Ⅲ)二聚体([Cp*IrCl2]2)、十二羰基三钌(Ru3(CO)12)中的至少一种，优选为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)。
进一步地，所述反应中还添加有醛聚合物和添加剂。
进一步地，所述添加剂为碳酸钾、叔丁醇钾、甲氧基镁中的至少一种，优选为甲氧基镁，所述甲氧基镁主要起碱的作用，在碱性体系中能够促进氢转移反应中多聚甲醛和甲醇体系脱氢。
进一步地，所述反应过程中使用醇类化合物作为溶剂，优选为甲醇。
进一步地，所述化合物1与化合物2及醛聚合物的摩尔比为1：(1～3)：(5～20)，优选醛聚合物为多聚甲醛。
进一步地，所述反应在保护氛围下进行。
进一步地，所述保护氛围为氮气或氩气中的至少一种。
进一步地，所述化合物1通过如下步骤制备而得：使喹啉类化合物与溴苯类化合物反应制备而得。
进一步地，所述喹啉类化合物与溴苯类化合物反应过程中以酮类化合物为溶剂。
进一步地，所述方法还包括通过柱层析进行纯化的步骤。
进一步地，所述的柱层析所用的洗脱液为含有醚类化合物与酯类化合物的混合溶液，醚类化合物优选为石油醚，脂类化合物优选为乙酸乙酯。
进一步地，所述醚类化合物与酯类化合物的体积比为(10～50):1。
进一步地，上述合成方法所涉及的反应方程式如下所示：
本发明的有益效果在于：本发明在金属催化剂作用下，通过氢转移偶联策略脱芳香基syn-2,3-双官能化的方式，以氮杂芳烃盐类化合物与仲苯胺及醛聚合物为原料一步合成稠合六氢-1,6-萘啶类化合物，可以减少化学废弃物的排放，符合当今绿色化学发展的潮流，具有良好的步骤经济性，提高了生产效率同时还具有合成步骤简单、操作简便、合成方法对官能团兼容性好、化学选择性以及原子经济性高等优点。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1所得产物的氢谱图。
图2为实施例1所得产物的碳谱图。
图3为实施例2所得产物的氢谱图。
图4为实施例2所得产物的碳谱图。
图5为实施例3所得产物的氢谱图。
图6为实施例3所得产物的碳谱图。
图7为实施例4所得产物的氢谱图。
图8为实施例4所得产物的碳谱图。
图9为实施例4所得产物的氟谱图。
图10为实施例5所得产物的氢谱图。
图11为实施例5所得产物的碳谱图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
实施例1
在Schlenk管中加入0.2mmol的N-苄溴喹啉盐，0.2mmol的N-乙基苯胺，1mol％(初始浓度)的[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化剂，2.0mmol多聚甲醛，0.15mmol叔丁醇钠，1mL甲醇作溶剂，在55℃，N2条件下以250rpm/min搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过薄层色谱(TLC)柱层析分离纯化，得到目标产物，所述目标产物的产率为91％，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等表征方法所确证。
所得产物的氢谱图如图1所示；所得产物的碳谱图如图2所示。
实施例2
在Schlenk管中加入0.2mmol的6-Br-N-苄溴喹啉盐，0.2mmol的N-乙基苯胺，1mol％(初始浓度)的[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化剂，2.0mmol多聚甲醛，0.15mmol叔丁醇钠，1mL甲醇作溶剂，在55℃，N2条件下以250rpm/min搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所述目标产物的产率为44％，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等表征方法所确证。
所得产物的氢谱图如图3所示；所得产物的碳谱图如图4所示。
实施例3
在Schlenk管中加入0.2mmol的6-Cl-N-苄溴喹啉盐，0.2mmol的N-乙基苯胺，1mol％(初始浓度)的[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化剂，2.0mmol多聚甲醛，0.15mmol叔丁醇钠，1mL甲醇作溶剂，在55℃，N2条件下以250rpm/min搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所述目标产物的产率为40％，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等表征方法所确证。
所得产物的氢谱图如图5所示；所得产物的碳谱图如图6所示。
实施例4
在Schlenk管中加入0.2mmol的6-F-N-苄溴喹啉盐，0.2mmol的N-乙基苯胺，1mol％(初始浓度)的[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化剂，2.0mmol多聚甲醛，0.15mmol叔丁醇钠，1mL甲醇作溶剂，在55℃，N2条件下以250rpm/min搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所述目标产物的产率为87％，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等表征方法所确证。
所得产物的氢谱图如图7所示；所得产物的碳谱图如图8所示；所得产物的氟谱图如图9所示。
实施例5
在Schlenk管中加入0.2mmol的6-甲氧基-N-苄溴喹啉盐，0.2mmol的N-乙基苯胺，1mol％(初始浓度)的[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化剂，2.0mmol多聚甲醛，0.15mmol叔丁醇钠，1mL甲醇作溶剂，在55℃，N2条件下以250rpm/min搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所述目标产物的产率为64％，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等表征方法所确证。
所得产物的氢谱图如图10所示；所得产物的碳谱图如图11所示。
结构表征和性能测试：
图1氢谱图与图2碳谱图，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.13(m,5H),7.05(t,J＝6.9Hz,1H),6.99–6.88(m,3H),6.60–6.53(m,3H),6.49(t,J＝7.3Hz,1H),4.92(d,J＝17.2Hz,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),3.47(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),2.86(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.68(dd,J＝16.3,8.4Hz,1H),2.61–2.49(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.79,143.67,139.53,129.58,128.82,128.62,128.49,127.21,126.63,126.58,121.91,120.84,116.37,115.16,112.30,110.22,58.48,53.84,50.50,44.68,29.97,29.71,11.10.
实施例1所得产物的高分辨质谱HRMS(ESI):Calcd.for C25H27N2[M+H]+:355.2169；found:355.2172.
根据以上数据推断实施例1所得产物的结构如下式所示：
图3氢谱图与图4碳谱图，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.22(m,2H),7.21–7.16(m,3H),7.10–7.05(m,1H),7.04–6.98(m,2H),6.92(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(t,J＝7.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.89(d,J＝17.2Hz,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),3.50(dd,J＝11.2,5.0Hz,1H),3.33(q,J＝7.0Hz,1H),3.23(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.81(dd,J＝16.6,5.4Hz,1H),2.66(dd,J＝16.6,8.8Hz,1H),2.57–2.50(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.60,142.56,138.80,131.90,129.76,128.74,128.56,128.53,126.81,126.44,123.09,121.34,115.23,113.82,110.31,108.08,58.52,53.98,50.34,44.64,29.66,29.36,11.03.
实施例2所得产物的高分辨质谱HRMS(ESI):Calcd.for C25H26BrN2[M+H]+:433.1274；found:433.1269.
根据以上数据推断实施例2所得产物得结构如下式所示：
图5氢谱图与图6碳谱图，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.16(m,2H),7.14–7.09(m,1H),7.00(t,J＝8.6,7.4,1.7Hz,1H),6.87–6.79(m,2H),6.51–6.47(m,0H),6.46–6.35(m,1H),4.83(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(d,J＝3.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.2Hz,1H),3.43(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.27(q,J＝7.0Hz,1H),3.16(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.74(dd,J＝16.6,5.4Hz,1H),2.59(dd,J＝16.6,8.8Hz,1H),2.51–2.38(m,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.62,142.12,138.90,129.09,128.71,128.55,126.86,126.79,126.45,122.56,121.39,120.90,115.21,113.35,110.29,58.51,54.06,50.36,44.64,29.67,29.39,11.02.
实施例3所得产物的高分辨质谱HRMS(ESI):Calcd.for C25H26ClN2[M+H]+:389.1779；found:389.1772.
根据以上数据推断实施例3所得产物得结构如下式所示：
图7氢谱图、图8碳谱图与图9氟谱图，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.16(m,5H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.52–6.41(m,2H),4.87(d,J＝17.0Hz,1H),4.47(d,J＝3.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.0Hz,1H),3.50(dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.83(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.67(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),2.59–2.49(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.02,154.15,143.71,139.95,139.42,128.67,128.54,127.70(d,J＝237.0Hz),126.59,122.52(d,J＝6.4Hz),121.62,115.83(d,J＝22.68Hz),115.17,113.35(d,J＝21.42Hz),113.36(d,J＝7.56Hz),110.22,58.42,54.72,50.48,44.67,29.56,29.54,11.05.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-129.45(s).
实施例4所得产物的高分辨质谱HRMS(ESI):Calcd.for C25H26FN2[M+H]+:373.2075；found:373.2068.
根据以上数据推断实施例4所得产物得结构如下式所示：
图10氢谱图与图11碳谱图，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝5.4Hz,4H),7.17(q,J＝5.6,4.6Hz,1H),7.06(t,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.59–6.51(m,4H),6.48(t,J＝7.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.0Hz,1H),4.42(d,J＝3.4Hz,1H),4.38(d,J＝16.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.46(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.34(q,J＝7.0,3.6Hz,2H),3.29(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),2.87(dd,J＝16.6,5.6Hz,1H),2.67(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H),2.57–2.49(m,1H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.21,143.82,140.01,138.14,128.94,128.52,128.44,126.71,126.59,122.49,121.92,115.32,115.06,114.06,112.64,110.09,58.20,55.64,54.72,50.52,44.68,29.71,29.62,11.07.
实施例5所得产物的高分辨质谱HRMS(ESI):Calcd.for C26H29N2O[M+H]+:385.2274；found:385.2269.
根据以上数据推断实施例5所得产物得结构如下式所示：
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (4)
1.一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
使化合物1与化合物2在金属催化剂作用下，反应得到稠合六氢-1,6-萘啶类化合物；
其中，所述化合物1是指具有式（1）结构的氮杂芳烃盐类化合物；
所述化合物2是指具有式（2）结构的仲芳胺类化合物；
所述稠合六氢-1,6-萘啶类化合物具有以下结构：
R1至R4独立地选自烷基、烷氧基、苯基、硝基、腈基、三氟甲基、酯基、卤素或氢；
所述金属催化剂为[Ru(p-cymene)Cl2]2；
所述反应中还添加有醛聚合物和添加剂；
所述反应在保护氛围下进行；
所述添加剂为叔丁醇钠。
2.根据权利要求1所述的一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应过程中使用醇类化合物作为溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2及醛聚合物的摩尔比为1：（1~3）：（5~20）。
4.根据权利要求1所述的一种稠合六氢-1,6-萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述保护氛围为氮气或氩气中的至少一种。
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| Synthesis and Fluorescence Properties of 1,1-Dimethyl-1,4-Dihydrodibenzo[b,h][1,6]naphthyridinium Iodides: Turn-on Type Detection of DNA;Kentaro Okuma等;《Eur. J. Org. Chem.》;20171231;6885-6888 * |
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