CN107721983B - 一种合成喹唑啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成喹唑啉衍生物的方法，其包括：提供包含脒类化合物、二炔类化合物、催化剂、氧化剂、添加剂、碱和溶剂的混合反应体系；使所述混合反应体系于室温～100℃反应12～48h，经由C‑H活化反应引发，依次进行5‑exo‑环化反应、[5+1]环化反应，获得喹唑啉衍生物。本发明首次使用二炔作为C1合成子，引发C‑H活化反应、5‑exo‑环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应，成功实现一步构建两个环；本发明方法对水和空气稳定不敏感，操作简单，反应条件温和，反应效率高，底物的适用范围广，原子利用率高，反应区域选择性和化学选择性高，所制备的喹唑啉衍生物结构新颖，具有潜在的应用价值。

Description

一种合成喹唑啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及一种使用二炔作为C1合成子，Rh(III)催化C-H活化、[5+1]环化、5-exo-环化反应三步串联反应合成喹唑啉衍生物的新方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
C1合成子种类有限，目前报道的有重氮化合物、异腈、烯、醛、连烯，而炔烃作为C1合成子的研究还很欠缺。炔在C-H活化反应中，往往会经历[n+2]环化反应，仅有的几例报道显示炔可以作为C1合成子，但往往存在原子利用率低，制备复杂、底物范围受限的问题。
例如：根据文献1【J.Am.Chem.Soc.2015,137,4908–4911；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10613–10617；Org.Lett.2017,19,2781-2784】所述，使用单炔作为C1合成子[4+1]环化反应制备杂环衍生物，合成路线如下：
Figure BDA0001455367560000011
该方法使用的炔结构简单，但是反应过程中炔键断裂，炔的原子利用率只有50％。反应经历[4+1]环化过程，仅能构建一个含氮杂环。
根据文献2【J.Am.Chem.Soc.,2017,139,1762–1765】所述，使用二氟取代的炔作为C1合成子，经历[4+1]环加成反应制备得到异吲哚啉酮环，合成路线如下：
Figure BDA0001455367560000021
该方法使用的炔烃结构特殊，制备相对复杂，且反应的原子利用率低，反应过程会消除两分子的氟化氢。反应经历[4+1]环化过程，仅能构建一个含氮杂环。
根据文献3【ACS Catal.,2017,7,2494–2499】所述，使用[RuCl2(p-cymene)]2催化剂，CsOAc作为碱，以炔丙基醇为C1合成子，经历[4+1]环加成反应制备得到异吲哚啉酮环，合成路线如下：
Figure BDA0001455367560000022
该方法使用炔丙基醇作为C1合成子，炔丙位的醇羟基对反应至关重要，反应经历[4+1]环化过程，仅能构建一个含氮杂环。
根据文献5【Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9931-9935】所述，1,3-烯炔可以作为C1合成子，经过铑物种的1，4-迁移实现[5+1]环化反应，进而制备含氧杂环化合物，合成路线如下：
Figure BDA0001455367560000023
该方法使用1,3-烯炔作为C1合成子，制备复杂，而且1,3-烯炔化合物中必须存在烯丙位的顺势氢，因此限制了其应用范围。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种合成喹唑啉衍生物的方法，以克服现有技术的不足。
本发明实施例提供了一类二炔类化合物作为C1合成子在C-H活化反应中的应用。
本发明实施例还提供了一类二炔类化合物作为C1合成子在合成喹唑啉衍生物中的应用。
优选的，所述二炔类化合物的结构式为
Figure BDA0001455367560000031
其中X包括C(CO2R)2-、C(CN)2-、NTs-、NCOPh-或O原子，其中，R包括甲基、乙基、(CH3)2CH-或苯基。
在一些实施例中，所述应用包括：采用二炔类化合物作为C1合成子，经C-H活化反应、5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应合成喹唑啉衍生物中的应用。
本发明实施例还提供了一种合成喹唑啉衍生物的方法，其包括：使包含脒类化合物、二炔类化合物、催化剂和溶剂的混合反应体系于室温～100℃反应12～48h，获得喹唑啉衍生物。
在一些实施例中，所述方法具体包括：将脒类化合物、二炔类化合物、催化剂、氧化剂、添加剂、碱和溶剂混合均匀，形成混合反应体系，并于室温～100℃反应12～48h，经由C-H活化反应引发，依次进行5-exo-环化反应、[5+1]环化反应，获得喹唑啉衍生物。
较之现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的合成喹唑啉衍生物的方法首次使用二炔作为C1合成子，经由C-H活化过程，实现C-H活化反应，引发C-H活化反应、5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应，成功实现一步构建两个环的方法，一步构建出一个五元环和一个含氮六元喹唑啉环。因此，本发明实现了二炔与脒的串联环化反应，高产率地制备多种多取代的喹唑啉衍生物，进而合成了多种高度官能团化的喹唑啉衍生物。
2)本发明提供的合成喹唑啉衍生物的方法首次使用二炔作为C1合成子用于C-H活化反应中，炔在C-H活化反应中往往会引发[n+2]环化反应，而该方法使用二炔作为C1合成子，经历[n+1]环化反应，为扩充有限的C1合成子种类提供了支持。
3)本发明提供的合成喹唑啉衍生物的方法选择的催化剂体系同时满足C-H活化反应、[5+1]环化反应、5-exo-环化反应的需求，大大提高反应的原子利用率，简化反应步骤，充分体现了汇聚合成方法的优势。
4)本发明提供的合成喹唑啉衍生物的方法对水和空气稳定不敏感，反应无需惰性气体保护，无需在惰性气体中进行，操作简单，反应条件温和，反应效率高，底物的适用范围广，原子利用率高，反应区域选择性和化学选择性高，多种官能团都适用于此反应条件。对于多种杂环类的底物，该方法也能取得很好的反应效果。
5)本发明制备的喹唑啉衍生物结构新颖，具有潜在的应用价值。动力学研究与密度泛函理论研究表明：反应过程中关键的步骤是C-H活化过程及Rh(V)中间体的形成步骤。
附图说明
图1是本发明一典型实施例中合成喹唑啉衍生物的方法的化学反应原理示意图。
图2是本发明实施例1-8所获喹唑啉衍生物3aa的核磁共振图谱之氢谱。
图3是本发明实施例1-8所获喹唑啉衍生物3aa的核磁共振图谱之碳谱。
图4是本发明实施例9所获喹唑啉衍生物3ba的核磁共振图谱之氢谱。
图5是本发明实施例9所获喹唑啉衍生物3ba的核磁共振图谱之碳谱。
图6是本发明实施例9所获喹唑啉衍生物3ba的核磁共振图谱之氟谱。
图7是本发明实施例10所获喹唑啉衍生物3ab的核磁共振图谱之氢谱。
图8是本发明实施例10所获喹唑啉衍生物3ab的核磁共振图谱之碳谱。
图9是本发明实施例11所获喹唑啉衍生物3ac的核磁共振图谱之氢谱。
图10是本发明实施例11所获喹唑啉衍生物3ac的核磁共振图谱之碳谱。
图11是本发明实施例12所获喹唑啉衍生物3ca的核磁共振图谱之氢谱。
图12是本发明实施例12所获喹唑啉衍生物3ca的核磁共振图谱之碳谱。
图13是本发明实施例13所获喹唑啉衍生物3da的核磁共振图谱之氢谱。
图14是本发明实施例13所获喹唑啉衍生物3da的核磁共振图谱之碳谱。
图15是本发明实施例1-8所获喹唑啉衍生物3aa的高分辨质谱图。
图16是本发明实施例9所获喹唑啉衍生物3ba的高分辨质谱图。
图17是本发明实施例10所获喹唑啉衍生物3ab的高分辨质谱图。
图18是本发明实施例11所获喹唑啉衍生物3ac的高分辨质谱图。
图19是本发明实施例12所获喹唑啉衍生物3ca的高分辨质谱图。
图20是本发明实施例13所获喹唑啉衍生物3da的高分辨质谱图。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是一类Rh(III)催化C-H活化、[5+1]环化、5-exo-环化串联反应合成喹唑啉衍生物的新方法，实现C-H活化反应，5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应，一步构建出一个含五元环和一个含氮六元喹唑啉环。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了一类二炔类化合物作为C1合成子在C-H活化反应中的应用。
优选的，所述二炔类化合物的结构式为
Figure BDA0001455367560000051
其中X包括C(CO2R)2-、C(CN)2-、NTs-、NCOPh-或O原子，其中，R包括甲基、乙基、(CH3)2CH-或苯基。
具体的，本发明实施例还提供了一类二炔类化合物作为C1合成子在合成喹唑啉衍生物中的应用。
优选的，所述二炔类化合物的结构式为
Figure BDA0001455367560000052
其中X包括C(CO2R)2-、C(CN)2-、NTs-、NCOPh-或O原子，其中，R包括甲基、乙基、(CH3)2CH-或苯基。
在一些实施例中，所述应用包括：采用二炔类化合物作为C1合成子，经C-H活化反应、5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应合成喹唑啉衍生物中的应用。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种合成喹唑啉衍生物的方法，其包括：使包含脒类化合物、二炔类化合物、催化剂和溶剂的混合反应体系于室温～100℃反应12～48h，获得喹唑啉衍生物。
在一些实施例中，如图1所示，所述方法具体包括：将脒类化合物、二炔类化合物、催化剂、氧化剂、添加剂、碱和溶剂混合均匀，形成混合反应体系，并于室温～100℃反应12～48h，经由C-H活化反应引发，依次发生5-exo-环化反应、[5+1]环化反应，获得喹唑啉衍生物。
在一些实施例中，所述脒类化合物与催化剂的摩尔比为10～100：1。
在一些实施例中，所述二炔类化合物与催化剂的摩尔比为10～100：1。
在一些实施例中，所述脒类化合物与二炔类化合物的摩尔比为0.8～50：1。
在一些实施例中，所述脒类化合物或二炔类化合物在所述混合反应体系中的浓度为0.1～1mol/L。
优选的，所述催化剂包括商业易得的[Cp*RhCl2]2，但不限于此。
优选的，所述氧化剂包括Ag2CO3，但不限于此。
优选的，所述添加剂包括2,6-二甲基苯甲酸等酸性添加剂，但不限于此。
优选的，所述碱包括Li2CO3，但不限于此。
优选的，反应的溶剂范围较广，可以是N,N,-二甲基甲酰胺、N,N,-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、1,2二氯乙烷也可以是其他的酰胺类溶剂、醇类溶剂或者是混合溶剂。
优选的，所述喹唑啉衍生物包括一个喹唑啉环和一个五元环。
例如，在一些优选实施案例之中，所述方法的化学反应式可以是：
Figure BDA0001455367560000061
其中，X包括C(CO2R)2-、C(CN)2-、NTs-、NCOPh-或O原子等，其中R包括甲基、乙基、(CH3)2CH-或苯基，R′包括氢原子、甲基、乙基、Cl-、F-、Br-、I-、CF3-或-OMe等，R″包括氢原子、甲基、乙基、Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、-OMe、苯基或CO2Et-等。
在一些实施例中，所述方法还包括：反应结束后，将所述混合反应体系冷却至室温，除去溶剂，分离，获得喹唑啉衍生物。
优选的，所述方法的产率为50～90％。
其中，在一更为优选的实施方案之中，本发明的方法可以具体包括如下步骤：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2、Ag2CO3、2,6-二甲基苯甲酸、Li2CO3、脒类化合物2、二炔类化合物1、溶剂和H2O，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物3。
本发明首次使用二炔作为C1合成子用于C-H活化反应中。炔在C-H活化反应中往往会引发[n+2]环化反应，而该方法使用二炔作为C1合成子，经历[n+1]环化反应，为扩充有限的C1合成子种类提供了支持。另外，该方法经历串联过程，经由C-H活化反应引发，依次发生5-exo-环化反应、[5+1]环化反应，是高效地汇聚合成方法。而且，本发明反应的底物适用范围广，多种官能团都适用于此反应条件。对于多种杂环类的底物，该方法也能取得很好的反应效果。
藉由上述技术方案，本发明首次使用二炔作为C1合成子，引发C-H活化反应、5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应，成功实现一步构建两个环；本发明对水和空气稳定不敏感，操作简单，反应条件温和，反应效率高，底物的适用范围广，原子利用率高，反应区域选择性和化学选择性高，所制备的喹唑啉衍生物结构新颖，具有潜在的应用价值。
下面结合若干优选实施例及附图对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例1
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000071
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达78％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
本实施例所获喹唑啉产物3aa的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64–8.48(m,2H),8.11(d,J＝8.5,1H),7.92–7.79(m,3H),7.66(dd,J＝8.3,0.8,1H),7.56–7.47(m,4H),7.38(d,J＝8.0,2H),4.74(td,J＝4.0,2.0,2H),4.39(t,J＝3.5,2H),2.47(s,3H),1.63(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝163.1,160.3,151.6,143.8,137.73,136.7,134.17,134.15,130.8,129.9,129.3,128.8,128.6,128.6,127.7,127.2,126.1,121.5,60.0,58.4,21.6,13.7.HRMS Calculated forC26H23N3O2S 441.1511,found 441.1523.
本实施例所获喹唑啉产物3aa的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C<sub>26</sub>H<sub>23</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 441.1523 441.1511 -2.74 C<sub>26</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 94.27
实施例2
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000081
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(2.0mg,0.0033mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.33mmol)、二炔类化合物2a(0.33mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达32％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例3
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000082
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(7.8mg,0.0125mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达74％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例4
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000091
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(7.8mg,0.0125mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.125mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达42％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例5
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000092
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.25mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达44％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例6
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000101
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.1mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，室温反应48小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达15％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例7
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000102
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(6.25mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至40℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图3所示，其质谱图参见图15所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达50％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例8
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000111
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至100℃，反应12小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3aa)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图2-图4所示。所述喹唑啉产物3aa为白色固体，产率最高可达46％，熔点为195.0～195.7℃，展开剂为石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝100：10：10。
实施例9
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000112
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1b(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3ba)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图4-图6和图9所示，产率最高可达90％。
本实施例所获喹唑啉产物3ba的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54(dd,J＝6.6,3.2,2H),8.16(dd,J＝9.2,5.2,1H),7.87–7.79(m,2H),7.72–7.61(m,1H),7.57–7.47(m,3H),7.39(d,J＝8.0,2H),7.15(dd,J＝8.7,2.8,1H),4.72(td,J＝4.0,2.0,2H),4.40(t,J＝3.5,2H),2.47(s,3H),1.64(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ＝161.35(dd,J＝295.4,4.2Hz),161.7,159.2,148.6,144.0,137.2(d,J＝6.3Hz),134.0,131.89(d,J＝8.6Hz),130.9,130.0,128.7,128.54,128.49,127.6,124.7(d,J＝25.9Hz),121.9(d,J＝9.0Hz),109.4(d,J＝23.0Hz),100.0,60.0,58.3,21.6,13.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-109.99.HRMS Calculated for C26H22FN3O2S,459.1417,found 459.1422.
本实施例所获喹唑啉产物3ba的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 459.1422 459.1417 -1.1 C<sub>26</sub>H<sub>23</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 97.72
实施例10
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000121
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.5mmol)、二炔类化合物2b(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3ab)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图7-图8、图17所示，产率最高可达50％。
本实施例所获喹唑啉产物3ab的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.62(dd,J＝7.9,1.7,2H),8.13(d,J＝8.4,1H),7.99–7.93(m,1H),7.87(ddd,J＝8.4,7.0,1.4,1H),7.60–7.48(m,4H),3.82(s,6H),3.72–3.66(m,2H),3.34(d,J＝1.0,2H),1.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝172.4,164.7,153.8,138.9,133.7,131.2,130.6,129.8,129.0,128.7,128.6,127.0,126.8,122.0,110.0,57.9,53.1,46.9,45.1,40.7,15.7.HRMS Calculated for C24H22N2O4 402.1580,found402.1585.
本实施例所获喹唑啉产物3ab的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 402.1585 402.158 -1.36 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 96.77
实施例11
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000131
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1a(0.5mmol)、二炔类化合物2c(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3ac)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图9-图10、图18所示，产率最高可达73％。
本实施例所获喹唑啉产物3ac的核磁数据如下：
4-(4-methyl-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-phenylquinazoline(3ac).Colorlessoil(isolated yield 73％).Petroleum ether/ethyl acetate＝10:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67–8.58(m,2H),8.17(d,J＝8.5,1H),7.97(dd,J＝8.3,0.8,1H),7.91(ddd,J＝8.4,6.9,1.4,1H),7.60(ddd,J＝8.2,6.9,1.1,1H),7.56–7.49(m,3H),5.33–5.25(m,2H),4.96–4.90(m,2H),1.81–1.72(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝163.9,160.3,151.4,138.7,137.8,134.1,130.7,129.9,129.1,128.7,128.6,127.1,126.4,121.8,80.9,79.3,12.1.HRMS Calculated for C19H16N2O,288.1263,found 288.1300.
本实施例所获喹唑啉产物3ac的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O 288.13 288.1263 0.92 C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>N<sub>2</sub>O 97.7
实施例12
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000141
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1c(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3ca)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图11-图12、图19所示，产率最高可达73％。
本实施例所获喹唑啉产物3ca的核磁数据如下：
2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-(4-methyl-1-tosyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)quinazoline(3ca).White solid(isolated yield 46％).mp 225.8–226.6℃.Petroleum ether/ethyl acetate/CH2Cl2＝100:10:10.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.63(d,J＝8.3,2H),8.13(d,J＝8.4,1H),7.93–7.82(m,3H),7.76(d,J＝8.3,2H),7.73–7.64(m,3H),7.57–7.44(m,3H),7.39(dd,J＝7.6,3.9,3H),4.75(s,2H),4.40(s,2H),2.47(s,3H),1.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝163.2,160.1,151.6,143.8,143.4,140.6,136.8,136.7,134.2,134.2,129.9,129.3,129.1,128.9,128.8,127.7,127.7,127.3,127.2,127.1,126.1,121.5,60.0,58.4,21.6,13.7.HRMS Calculated for C32H27N3O2S517.1824,found517.1814.
本实施例所获喹唑啉产物3ca的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C<sub>32</sub>H<sub>27</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 517.1814 517.1824 1.84 C<sub>32</sub>H<sub>28</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S 97.21
实施例13
本实施例的反应合成步骤及产物结构式如下：
Figure BDA0001455367560000142
本实施例的具体操作步骤如下：
于反应容器内加入[Cp*RhCl2]2(3.9mg,0.0063mmol)、Ag2CO3(3.5mg,10mol％)、2,6-二甲基苯甲酸(1equiv)、Li2CO3(0.8equiv)、脒类化合物1d(0.5mmol)、二炔类化合物2a(0.125mmol)、DMF/EtOH/NMP(2:1:2)(6mL)和H2O(4equiv)，升温至80℃，反应21小时。将反应液冷却至室温，减压除去溶剂后，柱层析分离得到相应的喹唑啉衍生物(即喹唑啉产物3da)，通过核磁和单晶方法确定其结构，参见图13-图14、图20所示，产率最高可达73％。
本实施例所获喹唑啉产物3da的核磁数据如下：
4-(4-methyl-1-tosyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-2-(pyridin-4-yl)quinazoline(3da).White solid(isolated yield 68％).mp 204.3–204.9℃.Petroleumether/ethyl acetate/CH2Cl2＝100:30:10.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝8.81(dd,J＝4.5,1.6,2H),8.42(dd,J＝4.5,1.6,2H),8.15(d,J＝8.4,1H),7.95(ddd,J＝8.4,6.9,1.4,1H),7.84(d,J＝8.2,2H),7.72(dd,J＝8.3,0.7,1H),7.62(ddd,J＝8.2,6.9,1.1,1H),7.40(d,J＝8.0,2H),4.74(td,J＝4.0,2.0,2H),4.41(t,J＝3.6,2H),2.48(s,3H),1.64(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ＝163.5,158.0,151.5,150.2,145.4,143.9,137.4,134.6,134.1,130.0,129.6,128.4,128.3,127.6,126.2,122.4,122.1,60.0 58.2,21.6,13.8.HRMSCalculated for C25H22N4O2S 442.1463,found 442.1476.
本实施例所获喹唑啉产物3da的质谱分析结果如下：
化学式 分子量 Tgt质量 偏差(ppm) 加氢离子分子式 得分
C25H22N4O2S 442.1476 442.1463 -2.73 C25H23N4O2S 93.25
综上所述，本发明首次使用二炔作为C1合成子，引发C-H活化反应、5-exo-环化反应、[5+1]环化反应三步串联反应，成功实现一步构建两个环；本发明对水和空气稳定不敏感，操作简单，反应条件温和，反应效率高，底物的适用范围广，原子利用率高，反应区域选择性和化学选择性高，所制备的喹唑啉衍生物结构新颖，具有潜在的应用价值。
此外，本案发明人还参照实施例1-实施例13的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，亦可达成相应的效果，并同样制得了多种高度官能团化的喹唑啉衍生物。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种合成喹唑啉衍生物的方法，其特征在于包括：将脒类化合物、二炔类化合物、催化剂、氧化剂、添加剂、碱和溶剂混合均匀，形成混合反应体系，并于室温~100℃反应12~48h，经由C-H活化反应引发，依次进行5-exo-环化反应、[5+1]环化反应，获得喹唑啉衍生物；并且所述方法的化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，X为C(CO2Me)2、NTs或O原子，R′为H或F，R′′为H或苯基；
所述催化剂为[Cp*RhCl2]2，所述氧化剂为Ag2CO3，所述添加剂为2,6-二甲基苯甲酸，所述溶剂选自酰胺类溶剂、醇类溶剂和1,2二氯乙烷中的任意一种或两种以上的组合，所述碱为Li2CO3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述脒类化合物与催化剂的摩尔比为10~100：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述二炔类化合物与催化剂的摩尔比为10~100：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述脒类化合物与二炔类化合物的摩尔比为0.8~50：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述脒类化合物或二炔类化合物在所述混合反应体系中的浓度为0.1~1mol/L。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酰胺类溶剂选自N,N,-二甲基甲酰胺和/或N,N,-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为乙醇。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括：反应结束后，将所述混合反应体系冷却至室温，除去溶剂，分离，获得喹唑啉衍生物。
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Catalytic 1,4-Rhodium(III) Migration Enables 1,3-Enynes to Function as One-Carbon Oxidative Annulation Partners in C-H Functionalizations;David J. Burns, et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20140722;第53卷;第9931-9935 *
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水相[Rh(COD)Cl]2/BINAP催化二炔与腈[2+2+2]环加成反应合成吡啶衍生物;徐粉等;《新疆大学学报(自然科学版)》;20160831;第33卷(第3期);第323-326页 *

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