CN108484580A - 一种3-酰氧基吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种3‑酰氧基吲哚类化合物的制备方法，以吲哚衍生物为底物、以金属Co为催化剂、过氧酸叔丁基酯为氧化剂以及酰氧基来源，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3‑酰氧化吲哚化合物。式中，吲哚衍生物选自R1为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基、嘧啶、吡啶或苄基，R2为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基；氧酸叔丁基酯选自R3为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或杂环；Co催化剂选自CoF2、Co(acac)3、CoC2O4·4H2O、CoCl2、CoBr2、Co(OAc)2或Co(acac)2中的一种；有机溶剂选自1,2‑二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正丁醚、乙醚、异丙醇、1,4‑二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚等中的一种或两种混合溶剂。

Description

一种3-酰氧基吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-酰氧基吲哚类化合物的制备方法，属于有机合成化学领域。
背景技术
吲哚是一类重要的核心骨架，广泛存在于天然产物、药物以及功能分子中。其中，3-酰氧基吲哚类化合物是一种药物化学中常见的结构单元。它们被用于检测组织切片和血浆中的乙酰胆碱酶。并且，它们也被用于发展环氧合酶-2抑制剂和做为Mcl-1抑制剂应用于在新的抗肿瘤剂中。因此，发展一种高效的、区域选择性的C3-酰氧基吲哚的合成方法是当前所需要的。
迄今为止，还没有关于3-酰氧基吲哚类化合物的合成方法，仅有两种合成3-乙酰氧基吲哚的方法的报道：
方法一，在Pd(OAc)2、碱和PhI(OAc)2条件下实现吲哚C3位的乙酰化。方法二，在AcOH/H2O和PhI(OAc)2条件下实现3-乙酰氧基吲哚的合成。两种方法都局限于吲哚C3位的乙酰化，不能实现其它3-酰氧基吲哚类化合物的合成。[参见：(a)Liu,Q.et al.Chem.–Eur.J.,2011,17,2353；(b)Choy,P.Y.et al.J.Org.Chem.,2011,76,80；(c)Mutule,I.etal,J.Org.Chem.,2009,74,7195；(d)Lubriks,D.et al.Org.Lett.,2011,13,4324.(e)Soni,V.et al.RSC Adv.,2015,5,57472.]。目前所报道的酰氧基化反应大部分都依赖于贵金属，如Pd,Rh,和Ru.对于使用价格更加廉价的、毒性更低的第一排的过渡金属的酰氧基化反应，还仍然有待开发。作为第一排过渡金属的Co,具有独特的催化活性和官能团耐受性，受化学家的关注。[参见：(f)Maji,A.et al,Chem.Sci.,2016,7,3147；(g)Li,S.et al,Nat.Commun.,2016,7,10443；(h)Ueno,R.et al,Org.Lett.,2018,20,1062；(c)Zhang,M.etal,Org.Chem.Front.,2018,5,749.]
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种3-乙酰氧基吲哚类化合物的制备方法。该方法具有原料易得、条件温和、转化率高、产率高、后处理简单、环境友好等优点。本发明采取的技术方案是：以吲哚衍生物为底物、以金属Co为催化剂、过氧酸叔丁基酯为氧化剂以及酰氧基来源，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-酰氧化吲哚化合物，反应式如下：
式中，所述的吲哚衍生物选自，R1为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基、嘧啶、吡啶或苄基，R2为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基；
所述过氧酸叔丁基酯选自R3为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或杂环；
所述的Co催化剂选自CoF2、Co(acac)3、CoC2O4·4H2O、CoCl2、CoBr2、Co(OAc)2或Co(acac)2中的一种；
所述的有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正丁醚、乙醚、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或苯中的一种或两种混合溶剂。
1.所述的一种3-酰氧基吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)空气环境下，将上述吲哚衍生物、溶剂过氧酸叔丁基酯、Co催化剂依次加入到25mL的Schlenk瓶中，然后再加入精制过的有机溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在70-120℃,反应试剂控制在10-24小时，所述的吲哚衍生物与过氧酸叔丁基酯的摩尔比为1:1.5-4、所述吲哚衍生物与Co催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2、所述有机溶剂加入量为吲哚衍生物的30-100倍；
(b)反应结束后，加入乙酸乙酯稀释后过滤，减压除去有机溶剂；
(c)使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列3-酰氧化吲哚化合物。
本发明有益效果是：一种3-酰氧基吲哚类化合物的制备方法，是以吲哚衍生物为底物、以金属Co为催化剂、过氧酸叔丁基酯为氧化剂以及酰氧基来源，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-酰氧化吲哚化合物。目前，已有的技术仅限于3-乙酰氧基吲哚类化合物的制备，与已有技术相比，本发明主要提供了一种简单高效的3-酰氧基吲哚类化合物合成方法，该方法具有原料易得、催化剂廉价、条件温和、转化率高、产率高、后处理简单、环境友好等优点。3-酰氧基吲哚类化合物是一类重要的骨架结构，在有机合成、药物化学领域有着广泛的用途。
附图说明
图1为化合物1a的1H-NMR。
图2为化合物1a的13C-NMR。
图3为化合物1b的1H-NMR。
图4为化合物1b的13C-NMR。
图5为化合物1c的1H-NMR。
图6为化合物1c的13C-NMR。
图7为化合物1d的1H-NMR。
图8为化合物1d的13C-NMR。
图9为化合物1e的1H-NMR。
图10为化合物1e的13C-NMR。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1a)的合成
空气条件下，将吲哚(0.5mmol,118mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),溴苯(3mL),and Co(acac)2(25mg,20mol％)，依次加入25mL schlenk瓶中。然后置于110℃油浴搅拌22小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1a)，白色固体,131mg,83％yield,m.p.159.5–161.2℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝8.5Hz,1H),8.69(dt,J＝4.8,0.8Hz,2H),8.61(s,1H),8.32–8.26(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.07–7.00(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.73,158.08,157.78,133.60,133.57,132.86,130.16,129.39,128.64,124.65,124.19,122.20,117.53,116.46,116.04,114.69；HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H14N3O2[M+H]+:316.1081,found 316.1079.
实施例2：4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1b)的合成
空气条件下，将吲哚(0.5mmol,125mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),溴苯(3mL),and Co(acac)2(25mg,20mol％)，依次加入25mL schlenk瓶中。然后置于110℃油浴搅拌22小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1b)，白色固体,102mg,62％产率,m.p.115.7–117.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.4Hz,2H),8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.26(dt,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.69–7.62(m,1H),7.54(td,J＝7.5,1.5Hz,2H),7.30–7.21(m,1H),7.05–6.97(m,2H),2.72(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.37,158.03,157.68,134.47,133.53,133.13,130.08,129.47,129.31,128.70,124.51,123.88,122.82,116.03,115.02,114.04,19.54；HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H16N3O2[M+H]+:330.1237,found 330.1238.
实施例3：4-氯-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1c)的合成
空气条件下，将吲哚(0.5mmol,135mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),溴苯(3mL),and Co(acac)2(25mg,20mol％)，依次加入25mL schlenk瓶中。然后置于110℃油浴搅拌22小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到4-氯-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基苯甲酸酯(1c)，白色固体,104mg,60％产率,m.p.210.0–211.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.1Hz,2H),8.58(d,J＝1.1Hz,1H),8.32(dt,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.64(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.2,6.6,1.1Hz,2H),7.29–7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.07(td,J＝4.8,1.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.70,158.14,157.35,134.32,133.57,132.43,130.39,129.32,128.62,125.01,124.30,123.36,121.35,116.66,116.59,115.10,109.99；HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H13ClN3O2[M+H]+:350.0691,found350.0692.
实施例4：1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基3-甲基苯甲酸酯(1d)的合成
空气条件下，将吲哚(0.5mmol,164mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),溴苯(3mL),and Co(acac)2(25mg,20mol％)，依次加入25mL schlenk瓶中。然后置于110℃油浴搅拌22小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基3-甲基苯甲酸酯(1d)，白色固体,96mg,58％产率,m.p.122.6–123.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.4Hz,2H),8.59(d,J＝1.4Hz,1H),8.10(dd,J＝4.0,2.0Hz,2H),7.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.48–7.36(m,3H),7.31–7.25(m,1H),7.00(td,J＝4.8,1.5Hz,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.93,158.06,157.74,138.47,134.37,133.62,132.86,130.66,129.27,128.53,127.32,124.62,124.22,122.18,117.56,116.47,116.03,114.69,21.37.HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H16N3O2[M+H]+:330.1237,found 330.1238.
实施例5：1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基4-甲氧基苯甲酸酯(1e)的合成
空气条件下，将吲哚(0.5mmol,173mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),溴苯(3mL),and Co(acac)2(25mg,20mol％)，依次加入25mL schlenk瓶中。然后置于110℃油浴搅拌22小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基4-甲氧基苯甲酸酯(1e)，白色固体,89mg,52％产率,m.p.124.7–126.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.67(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(s,1H),8.28–8.16(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.34(m,1H),7.31–7.20(m,1H),7.05–6.94(m,3H),3.89(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.86,163.50,158.06,157.77,133.65,132.87,132.28,124.57,124.33,122.13,121.66,117.55,116.43,115.98,114.63,113.89,55.52.HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H16N3O3[M+H]+:346.1186,found 346.1183.

Claims (2)

1.一种3-酰氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：以吲哚衍生物为底物、以金属Co为催化剂、过氧酸叔丁基酯为氧化剂以及酰氧基来源，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-酰氧化吲哚化合物，反应式如下：
式中，所述的吲哚衍生物选自，R1为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基、嘧啶、吡啶或苄基，R2为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基；
所述过氧酸叔丁基酯选自R3为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或杂环；
所述的Co催化剂选自CoF2、Co(acac)3、CoC2O4·4H2O、CoCl2、CoBr2、Co(OAc)2或Co(acac)2中的一种；
所述的有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正丁醚、乙醚、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或苯中的一种或两种混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种3-酰氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(a)空气条件下，将上述吲哚衍生物、溶剂过氧酸叔丁基酯、Co催化剂依次加入到25mL的Schlenk瓶中，然后再加入精制过的有机溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在70-120℃,反应试剂控制在10-24小时，所述的吲哚衍生物与过氧酸叔丁基酯的摩尔比为1:1.5-4、所述吲哚衍生物与Co催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2、所述有机溶剂加入量为吲哚衍生物的30-100倍；
(b)反应结束后，加入乙酸乙酯稀释后过滤，减压除去有机溶剂；
(c)使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列3-酰氧化吲哚化合物。
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