CN113354498A - 一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法 - Google Patents

一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法 Download PDF

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Abstract

一种由芳香族C‑N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C‑H/D的方法，该方法以稳定的芳香季铵盐、芳香三氟磺酸酯、芳香卤代物为原料，在加入碱及溶剂后，由可见光或紫外光照射即可高效率地制备芳香族化合物或氘代芳香族化合物。该方法对于生物医药化工中间体的合成提供一种无需使用催化剂或过渡金属化合物，无需额外添加还原剂，仅仅以廉价的碱为添加剂，在廉价易得的溶剂或氘代溶剂中由可见光或紫外光诱导，即可高效地将稳定的芳香族C‑N/O/Cl/Br/I化学键转化为芳香族C‑H/D键。整个生产过程绿色环保、成本低廉、底物适用性广、产率高、氘代率高、操作简便、无爆炸风险，和以往的生产工艺相比，具有十分显著的优势。

Description

一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法
技术领域
本发明涉及一种芳香族或氘代芳香族化合物的合成方法，属于化学领域。
背景技术
氘代化合物自1951年首次被科学家发现可显著改善其体内代谢特征后成为了新药研发的研究热点。碳氘键无毒无放射性，又比碳氢键稳定，能延长药物的半衰期，降低治疗剂量。2017年氘代丁苯那嗪成为第一例被美国食品药品监督管理局正式批准的氘代药物，之后全球各大科研院所及跨国药企正在如火如荼地投入氘代药物的研发当中。
芳香族化合物是药物分子中最常见的药效基团之一，其芳环通常连有多种芳香族C-杂键，如C-O/N/Cl/Br/I等，因此，开发一种通过定点裂解芳香族C-杂键，将其还原为C-H键或者C-D键的方法对于药物的后期定点衍生物至关重要。
目前，已报道的裂解芳香族C-杂键从而转化为氘代芳香族化合物方法有以下缺点：一，芳香族C-N的还原及氘代反应通常需要转化为不稳定、高温容易爆炸的重氮盐中间体（Org. Lett., 2016, 18, 3342-3345）；二，芳香族C-O的还原或氘代反应需要过渡金属或强酸、强碱条件，其成本高昂、存在过渡金属残留或官能团兼容性较差的问题(Chem Rev,2020, 120, 10454-10515)；三，存在选择性较低、多位点被氘代的问题，无法满足药物研发中定点氘代的要求(J. Labelled Compd. Radiopharm. 2020, 1-12)；四，目前的还原及氘代体系一般只对某一种芳香族C-杂键有效，没有能针对多种芳香族C-杂键进行氘代的平台体系。
发明内容
本发明所要解决的是现有合成方法需要制备易爆中间体、或需要使用腐蚀性强的碱金属、或使用昂贵的过渡金属/配体/催化剂导致成本高昂、操作复杂的技术问题。
为了解决现有的方法无法实现多种芳香Ar-杂键还原及氘代的技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，包括以下步骤：先用碱和溶剂在适当温度下进行反应，在空气或惰性气体体系下，利用光诱导芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原或氘代，合成芳香族化合物或氘代芳香族化合物；化学式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
上述各式中：
所述Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基；
所述Ar-N为芳香季铵盐；
所述Ar-O为芳香三氟磺酸酯。
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或4-二甲氨基吡啶。
所述碱的用量为0～5当量。
所述溶剂为甲醇、氘代甲醇、丙酮、氘代丙酮、二甲基亚砜、氘代二甲基亚砜、水、氘代水、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
所述适当温度为0～50℃。
所述光为紫外光或可见光。
本发明的工作原理：申请人通过长期深入的研究，发现了一种在光诱导下芳香族C- N/O/Cl/Br/I键裂解形成芳香自由基，并进而通过自由基中间体的攫氢反应或撅氘反应而还原为芳香族C-H/D的合成方法。该方法具有原料简单、易得、稳定，底物适用范围广，操作简便，反应效率高，绿色环保、少污染等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
采用上述技术方案的有益效果是：
1.与现有技术相比，本发明的适用于芳香族C-N/O/Cl/Br/I键的裂解还原氢化或氘代反应，方法适用性广。
2.本发明的方法使用的原料和试剂简单易得，且无需经过预活化处理，稳定性好，无爆炸风险。
3.通过可见光或紫外光来促进反应，不需要使用光敏剂或催化剂或过渡金属参与；同时操作简单，反应步骤短，产率高，与现有方法相比，绿色，环保，具有显著的经济性。
4.本发明制得的氘代芳香族化合物氘代率高达99%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，若未标明反应温度，均表示该反应在室温条件下进行。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中均采用本领域常规的后处理方法进行纯化。
实施例一：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-1 (0.1 mmol)、THF (1 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-1，产率为81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.1 Hz, 4H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 4H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 141.3, 128.9, 127.4, 127.3。
实施例二：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-1 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-2，产率为85%，氘代率为99%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.4Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 141.3, 128.9, 128.8, 127.4, 127.3, 126.8(t, J = 23.1 Hz)。
实施例三：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-1 (0.1 mmol)、碳酸钠（0.1 mmol）、THF (1 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-1，产率为80%。
实施例四：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-1 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下于50℃搅拌反应4小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-2，产率为84%，氘代率为99%。
实施例五：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
向10 mL石英反应管中依次加入化合物A-2 (0.1 mmol)、THF (1 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下于室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-3，产率为75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.8,132.9, 130.6, 129.6, 128.4, 61.1, 14.5。
实施例六：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-2 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下于室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-4，产率为75%，氘代率为98%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.8,132.6 (t, J = 24.6 Hz), 130.6, 129.6, 128.3, 61.1, 14.5。
实施例七：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-2 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫色LED灯（400～420 nm，32 W）照射下于室温搅拌反应25小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-4，产率为50%，氘代率为98%。
实施例八：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-2 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫外灯（365 nm，32 W）照射下于室温搅拌反应25小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-4，产率为60%，氘代率为98%。
实施例九：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-2 (0.1 mmol)、CD3OD (0.5mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下于室温搅拌反应25小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-4，产率为89%，氘代率为98%。
实施例十：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-3 (0.2 mmol), Na3PO4 .12 H2O (0.1mmol, 38 mg), 4-二甲氨基吡啶 (0.4 mmol, 49 mg)、DMF (4 mL)，在紫外灯（254 nm，32W）照射下室温搅拌反应20小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-5，产率为80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.73 (m, 3H),7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.94(s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.7, 134.7, 129.5, 129.0, 127.8, 126.9,126.5, 123.7, 118.8, 105.8, 55.4。
实施例十一：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-4 (0.2 mmol), Na3PO4 .12 H2O (0.1mmol, 38 mg), 4-二甲氨基吡啶 (0.4 mmol, 49 mg)、DMF (4 mL)，在紫外灯（254 nm，32W）照射下室温搅拌反应20小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-6，产率为55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.5, 152.3, 133.5, 126.6, 125.9,123.44, 122.1。
实施例十二：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
向10 mL石英反应管中依次加入化合物A-3 (0.1 mmol), Na3PO (0.1 mmol, 16mg), 4-二甲氨基吡啶 (0.2 mmol, 24 mg)、DMSO-d 6 (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应24小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-7，产率为60%，氘代率为99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J =4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 150.4, 148.2, 135.9 (t, J = 24.9 Hz), 129.6, 129.4, 128.3,127.8, 126.6, 121.0。
实施例十三：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-5 (0.2 mmol), Na3PO4 .12 H2O (0.1mmol, 38 mg), 4-二甲氨基吡啶 (0.4 mmol, 49 mg)、DMF (4 mL)，在紫外灯（254 nm，32W）照射下室温搅拌反应20小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-2，产率为66%。
实施例十四：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-5 (0.1 mmol), Na3PO (0.1mmol, 16 mg), 4-二甲氨基吡啶 (0.5 mmol, 60 mg)、DMSO-d 6 (0.5 mL)，在紫外灯（254nm，32 W）照射下室温搅拌反应24小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-7，产率为69%，氘代率为97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66(d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ141.3, 128.8, 127.3, 126.8 (t, J = 23.1 Hz)。
实施例十五：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-6 (0.1 mmol), Na2CO3 (0.2mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应12小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-9，产率为78%，氘代率为97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ141.3, 128.9, 128.6 (J = 24.6 Hz), 127.4, 127.28, 127.26, 127.2。
实施例十六：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-7 (0.1 mmol), Na2CO3 (0.2mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应18小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-9，产率为70%，氘代率为98%。
实施例十七：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-8 (0.1 mmol), Na2CO3 (0.2mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应18小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-9，产率为49%，氘代率为98%。
实施例十八：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-9 (0.1 mmol), Na2CO3 (0.2mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应12小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-10，产率为53%，氘代率为99%。
实施例十九：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-10 (0.1 mmol), Na2CO3(0.2 mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应18小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-10，产率为45%，氘代率为99%。
实施例二十：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-11 (0.1 mmol), Na2CO3(0.2 mmol, 21 mg)、CD3OD (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应18小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-10，产率为45%，氘代率为99%。
实施例二十一：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-12 (0.1 mmol)、DMF (1 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-11，产率为93%。
实施例二十二：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A-12 (0.1 mmol)、THF (1 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应5小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-11，产率为81%。
实施例二十三：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A-6 (0.1 mmol), Na2CO3 (0.2mmol, 21 mg)、acetone-d6 (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，160 W）照射下室温搅拌反应12小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B-9，产率为75%，氘代率为98%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明上述讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

Claims (6)

1.一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：它包括以下步骤：先用碱和溶剂在适当温度下进行反应，在空气或惰性气体体系下，利用光诱导芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原或氘代，合成芳香族化合物或氘代芳香族化合物；化学式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
上述各式中：
所述Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基；
所述Ar-N为芳香季铵盐；
所述Ar-O为芳香三氟磺酸酯。
2.根据权利要求1所述由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：所述碱的用量为0～5当量。
4.根据权利要求1所述由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、氘代甲醇、丙酮、氘代丙酮、二甲基亚砜、氘代二甲基亚砜、水、氘代水、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：所述适当温度为0～50℃。
6.根据权利要求1所述由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法，其特征在于：所述光为紫外光或可见光。
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