CN107628982A - 醋酸巴多昔芬多晶型a的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene Acetate)多晶型A的制备方法，其通过将原料巴多昔芬游离碱溶解在单一溶剂甲醇中，经成盐和结晶过程，直接得到高纯度的醋酸巴多昔芬多晶型A。本发明涉及的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法
技术领域
本发明属于原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新一代选择性雌激素受体调节剂醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法。
背景技术
醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene Acetate)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。醋酸巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月在日本上市，商品名为Viviant；2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
醋酸巴多昔芬的化学名为：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐。
醋酸巴多昔芬的多晶型研究已有报道，US2005/0227965首先揭示了醋酸巴多昔芬的多晶型A，US2005/0250762则揭示了醋酸巴多昔芬的另一种多晶型B。经研究表明，在水性和有机溶剂系统中晶型A比晶型B的溶解度更高。这一特性使晶型A在药物制剂中具有更好的生物利用度，从而使其在药物制剂中具有更大的应用价值。由于醋酸巴多昔芬多晶型A为亚稳态，比作为热力学稳定的多晶型B更容易发生转化，由此进一步增加了其制备难度。如何通过简洁、实用和经济的方法制备醋酸巴多昔芬的多晶型A，对于提高该药品制剂的药效以及降低生产成本、提高质量等均具有现实意义。
通过参考US2005/0227965、US2005/011724、US2010/016582、CN101977897A、CN104030963A、CN104529864A以及《中国药物化学杂志》第24卷第6期第436-440页等相关文献，发现现有的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备主要有两种方法：一种方法是通过所得巴多昔芬中加入醋酸直接成盐制得多晶型A；另一种方法是通过先形成醋酸巴多昔芬稳定的B晶型或其他混晶型，再通过转晶的方法制得所需要的多晶型A。
显然第一种方法具有步骤少、操作方便且经济实用等优势。但是，已公开的第一种直接成盐制备醋酸巴多昔芬多晶型A的方法中，均采用混合溶媒(或称改性溶剂)，该混合溶剂的配制和回收势必会给工业化生产带来一定的环保和成本压力。
因此，寻求更加简洁方便、绿色环保、质量稳定及成本可控的工艺方法，对于该药品制剂的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的制备理念，提供一种新型的改进醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其工艺简洁、经济环保，有利于该药品的工业化生产，能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其包括以下步骤：
将原料巴多昔芬游离碱溶解在单一溶剂甲醇或乙醇或乙酸乙酯中；
通过加入醋酸成盐反应一步制得醋酸巴多昔芬多晶型A。
进一步的，在不同实施方式中，在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱与所述单一溶剂之间的摩尔/体积比为1moL∶1～10L。
进一步的，在不同实施方式中，在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱与所述单一溶剂之间的摩尔/体积比为1moL∶3～6L。
进一步的，在不同实施方式中，在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱和醋酸的投料摩尔比为1.0∶1.0～2.0。
进一步的，在不同实施方式中，在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱和醋酸的投料摩尔比为1∶1.2～1.5。
进一步的，在不同实施方式中，所述醋酸成盐反应的反应温度为-15～60度。
进一步的，在不同实施方式中，所述醋酸成盐反应的反应温度为0～45度。
进一步的，在不同实施方式中，所述醋酸成盐反应的反应温度为10～30度。
进一步的，在不同实施方式中，在所述醋酸成盐反应中，通过添加抗氧化剂或通过氮气保护以防止产物氧化变质。
本发明所涉及的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其采用单一溶剂，通过加入醋酸成盐反应一步得到目标产物，使得所述方法操作方便，经济环保，产品收率及晶型纯度高，适于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明涉及的一个实施例提供的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其利用单一溶剂甲醇制得的醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图；
图2为本发明涉及的又一个实施例提供的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其利用单一溶剂乙醇制得的醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图；
图3为本发明涉及的又一个实施例提供的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其利用单一溶剂乙酸乙酯制得的醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图。
具体实施方式
以下将结合较佳实施例对本发明涉及的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法的技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
氮气氛中，于反应瓶中加入原料巴多昔芬游离碱(4.7g，10mmol)和甲醇35mL，升温至40～45度，搅拌至溶解；降温至10～20度，滴加醋酸(0.72g，12mmol)的甲醇10mL溶液，滴毕保持该温度继续搅拌2～4小时；有白色晶体析出，过滤，冷甲醇洗涤，50～60度真空干燥得白色固体醋酸巴多昔芬多晶型A 3.9g，收率73.6％。其中产物醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图，请参阅图1所示。
其中所述XRD衍射谱图2θ处主要峰值为：9.8，12.7，15.2，16.0，17.1，17.4，18.5，18.8，19.6，20.3，20.7，22.3，23.5，24.9，25.6，26.1，27.4，28.0，28.7，29.9，30.7；其特征峰包含：12.7，16.0，18.5，20.7，22.3，符合醋酸巴多昔芬多晶型A的特征峰值。具体详细峰值数据请参看下表。
峰值列表
实施例二：
氮气氛中，于反应瓶中加入原料巴多昔芬游离碱(4.7g，10mmol)和乙醇45mL，升温至35～45度，搅拌至溶解。降温至15～25度，滴加醋酸(0.72g，12mmol)的乙醇10mL溶液，滴毕，保持该温度继续搅拌2～4小时，有白色晶体析出，过滤，冷乙醇洗涤，50～60度真空干燥得白色固体醋酸巴多昔芬多晶型A 4.3g，收率81.1％。其中产物醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图，请参阅图2所示。
其中所述XRD衍射谱图2θ处主要峰值为：9.8，12.7，15.2，16.0，17.1，17.4，18.5，18.8，19.6，20.3，20.7，22.3，23.5，24.9，25.6，26.1，27.4，28.0，28.7，29.8，30.7；其特征峰包含：12.7，16.0，18.5，20.7，22.3，符合醋酸巴多昔芬多晶型A的特征峰值。具体详细峰值数据请参看下表。
峰值列表
实施例三：
氮气氛中，于反应瓶中加入原料巴多昔芬游离碱(4.7g，10mmol)和乙酸乙酯50mL，升温至40～45度，搅拌至溶解。降温至15～25度，滴加醋酸(0.72g，12mmol)的乙酸乙酯10mL溶液，滴毕，保持该温度继续搅拌2～4小时，有白色晶体析出，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，50～60度真空干燥得白色固体醋酸巴多昔芬多晶型A 4.5g，收率84.9％。其中产物醋酸巴多昔芬多晶型A的XRD谱图，请参阅图3所示。
其中所述XRD衍射谱图2θ处主要峰值为：9.8，12.7，15.2，16.0，17.1，17.4，18.5，18.8，19.6，20.3，20.7，22.3，23.5，24.9，25.6，26.1，27.4，28.0，28.7，29.8，30.7；其特征峰包含：12.7，16.0，18.5，20.7，22.3，符合醋酸巴多昔芬多晶型A的特征峰值。具体详细峰值数据请参看下表。
峰值列表
本发明所涉及的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法，其采用单一溶剂，通过加入醋酸成盐反应一步得到目标产物，使得所述方法操作方便，经济环保，产品收率及晶型纯度高，适于大规模工业化生产。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：包括以下步骤：
将原料巴多昔芬游离碱溶解在单一溶剂甲醇或乙醇或乙酸乙酯中；
通过加入醋酸成盐反应一步制得醋酸巴多昔芬多晶型A。
2.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱与所述单一溶剂之间的摩尔/体积比为1moL∶1～10L。
3.如权利要求2所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱与所述单一溶剂之间的摩尔/体积比为1moL∶3～6L。
4.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱和醋酸的投料摩尔比为1.0∶1.0～2.0。
5.如权利要求4所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，所述原料巴多昔芬游离碱和醋酸的投料摩尔比为1∶1.2～1.5。
6.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：所述醋酸成盐反应的反应温度为-15～60度。
7.如权利要求6所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：所述醋酸成盐反应的反应温度为0～45度。
8.如权利要求7所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：所述醋酸成盐反应的反应温度为10～30度。
9.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，会添加抗氧化剂以防止产物氧化变质。
10.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬多晶型A的制备方法；其特征在于：在所述醋酸成盐反应中，会通过氮气保护以防止产物氧化变质。
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靳秀秀 等: "巴多昔芬的合成工艺及其晶型A 的制备研究", 《中国药物化学杂志》 *

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