CN104326983A - 一种塞来昔布的精制方法 - Google Patents
一种塞来昔布的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104326983A CN104326983A CN201410565827.7A CN201410565827A CN104326983A CN 104326983 A CN104326983 A CN 104326983A CN 201410565827 A CN201410565827 A CN 201410565827A CN 104326983 A CN104326983 A CN 104326983A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- celecoxib
- purification
- ethanol
- hot water
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种塞来昔布的精制方法，该方法包含以下步骤：将塞来昔布溶解在热的乙醇中；保温过滤，得乙醇溶液，再在所述乙醇溶液中加入热水，静置缓慢冷却析晶，过滤，水洗，干燥。本发明方法操作方便，产品收率高，纯度高，用它制备的塞来昔布能达到国内和国际的原料药质量标准(单个未知杂质含量≤0.1％)，解决了现有技术制备的塞来昔布中产生的杂质B的除去难题，而且使用乙醇和水作为精制溶剂，更加环保。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种塞来昔布的精制方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的特异性COX-2抑制剂。广泛应用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗。与传统非甾体类抗炎药(NSAIDs)相比，塞来昔布在胃肠道中的安全性有显著优势。
塞来昔布于1998年在美国上市，现已在北美洲、南美洲、亚洲、欧洲等72个国家(地区)上市销售。2000年，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆(CELEBREX)。塞来昔布合成方法大多以对甲基苯乙酮、甲醇钠、三氟乙酸乙酯制备得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮后再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布粗品。但该方法会产生较多的杂质B，按现有的精制方法要除去该杂质比较困难，需多次重结晶才能精制到0.1％以下
现有技术主要有以一种溶剂先溶解粗品，再加入一定比例的另一种惰性溶剂使产品直接析出，溶液被包裹现象较严重，杂质除去率都不高：
中国专利ZL94194833.1中描述了以乙酸乙酯和异辛烷重结晶得到塞来昔布精制品的精制方法。US：7919633中描述了用甲苯重结晶纯化方法。EP2363395公开了以甲醇和水来重结晶塞来昔布粗品以制备较高纯度的塞来昔布的纯化方法.以上方法的收率均不高，且杂质B的难以去除。
发明内容
本发明克服现有技术中塞来昔布杂质B的除去难的问题，本发明旨提供一种塞来昔布的精制方法，以实现杂质B的含量一次除去率大于98％，精制收率90％以上，获得杂质B小于0.1％的塞来昔布白色针状结晶。该方法使得杂质B含量少于5％的塞来昔布粗品均可以通过一次精制达到含量小于0.1％。而且使用乙醇和水作为精制溶剂，更加环保。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种塞来昔布的精制方法，包括以下步骤：
将塞来昔布溶解在温度为60℃-78℃的乙醇中，所述乙醇与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，保温过滤，得乙醇溶液，再在所述乙醇溶液中加入热水，所述热水温度为70℃-90℃，所述热水与与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，静置，缓慢冷却,控制每小时温度下降5℃-10℃，析晶，析晶温度为0℃-30℃，析晶时间为12-24h，过滤，水洗，干燥。
优选方案：所述乙醇与塞来昔布的体积质量比为4:1-6:1(mL:g)。
优选方案：所述热水与塞来昔布的体积质量比为4:1-6:1(mL:g)。
优选方案：所述乙醇的温度为70℃。
优选方案：所述热水温度为80℃。
优选方案：所述析晶温度为10-20℃。
优选方案：所述析晶时间为16-18h。
在上述精致过程中，需要注意以下几点：
a)热滤：是为了除去不溶的灰尘等。
b)析晶：降温要缓慢，每小时温度下降5-10℃，得到细针状结晶。
c)烘干：先低温后逐步升到较高温度。
以上述方法制备得到的塞来昔布，纯度高达99.8％以上，收率90％以上，杂质B含量小于0.1％。该方法使得杂质B含量少于5％的塞来昔布粗品均可以通过一次精制达到含量小于0.1％。而且使用乙醇和水作为精制溶剂，更加环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
本申请发明人按US：7919633描述的实施例7的方法合成了塞来昔布粗品。
将42.2g1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和40g对肼基苯磺酰胺盐酸盐，溶解在860ml甲醇中，加热到65℃反应10h，然后冷却到25-35℃，减压浓缩掉溶剂，剩余物中加入320ml乙酸乙酯和80ml水搅拌10min，分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，每次52ml，合并乙酸乙酯层，水洗2次，每次80ml，乙酸乙酯层减压浓缩到100-115ml，加入320ml正己烷，30℃下搅拌30min，过滤，少量正己烷洗涤，真空干燥得56g。纯度95.6％申请发明人在精制过程中发明了一种环保而且高效的重结晶方法，取得了意想不到的效果。
对比例：
对比例1：按照US：7919633描述的实施例6的方法用甲苯重结晶
将上述所得塞来昔布粗品5g和75ml甲苯混合，加热到80℃溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却到10-15℃，析晶1h，过滤，75℃干燥6h，得4.0g浅黄色固体。收率80％。(纯度99.4％)
对比例2
将上述所得塞来昔布粗品5g溶解在10ml乙酸乙酯中，搅拌下，加入30ml异辛烷，搅拌1h过滤，70℃干燥6h，得3.7g浅黄色固体。收率74％。(纯度99.2％)
对比例3
将上述所得塞来昔布粗品5g溶解在75ml甲醇中，搅拌下，加入75ml水，搅拌1h过滤，70℃干燥6h，得2.6g白色粉末状固体。收率52％。(纯度99.6％)
对比例4
将上述塞来昔布粗品5克(浅黄色固体)，加入20mL乙醇，加热到70℃溶解，趁热过滤，向该热溶液中加入20mL冷水，马上有大量固体析出，缓慢冷却到10℃，过滤，用水洗涤固体，70℃烘干6h至恒重，得到4.6克白色细针状结晶固体，收率92％。纯度97.2％。
直接加入冷水，立即析出大量固体，杂质被包裹，精制效果较差，纯度低，杂质B多。
对比例5
将上述塞来昔布粗品5克(浅黄色固体)，加入120mL50％d的乙醇水溶液，加热回流6h，未完全溶解，趁热过滤，立即有固体析出，缓慢冷却到10℃，过滤，用水洗涤固体，70℃烘干6h至恒重，得到4.0克白色细针状结晶固体，收率80％，纯度98.2％。
塞来昔布在50％d的乙醇水溶液中不易溶解，需要大量溶剂和长时间受热，影响产品质量和收率。
实施例
实施例1:
将上述塞来昔布粗品5克(浅黄色固体)，加入20mL乙醇，加热到75℃溶解，趁热过滤，滤液保温75℃，将80℃热水20mL加入到该热溶液中，搅拌1min，静置缓慢冷却到10℃，析晶16h，过滤，用水洗涤固体，40℃干燥1h，再升温到70℃烘干6h至恒重，得到4.6克白色细针状结晶固体，收率92％。纯度99.9％。
实施例2：
在实施例1中，将乙醇量和热水量改为40ml,得到4.0克白色细针状结晶固体，收率80％。纯度100.0％。
实施例3：
在实施例1中，将乙醇温度调至78℃，热水温度为90℃,得到4.6克白色细针状结晶固体，收率92％。纯度99.9％。
实施例4：
在实施例1中，将乙醇温度调至70℃，热水温度为80℃,得到4.6克白色细针状结晶固体，收率92％。纯度100.0％。
实施例5：
在实施例1中，静置缓慢冷却到10℃，析晶24h，过滤，用水洗涤固体，得到白色细针状结晶固体，40℃干燥1h，再升温到70℃烘干6h至恒重，得到4.6克产品，收率92％。纯度99.9％。
实施例6：
在实施例1中，静置缓慢冷却到20℃，析晶12h，过滤，用水洗涤固体，得到白色细针状结晶固体，40℃干燥1h，再升温到70℃烘干6h至恒重，得到4.5克产品，收率90％。纯度100.0％。
实施例7：
在实施例1中，将热水量改为40ml,立即有固体析出，得到4.8克白色细针状结晶固体，收率96％。纯度99.0％。
实施例8：
在实施例1中，搅拌下，2h内快速冷却到10℃，析晶12h，过滤，难滤，用水洗涤固体，40℃干燥1h，再升温到70℃烘干6h至恒重，得到4.5克白色粉末状固体，收率90％，纯度99.4％。附表
将按上述8个实施例和5个对比例制备得到的塞来昔布原料药收率和纯度数据见下表：
| 实验号 | 收率％ | 纯度％ | 杂质B含量％ |
| 粗品 | 94.5 | 0.93 | |
| 对比例1 | 80 | 99.4 | 0.15 |
| 对比例2 | 72 | 99.2 | 0.25 |
| 对比例3 | 52 | 99.6 | 0.08 |
| 对比例4 | 92 | 97.2 | 0.65 |
| 对比例5 | 80 | 98.2 | 0.30 |
| 实施例1 | 92 | 99.9 | 0.06 |
| 实施例2 | 80 | 100.0 | 0.0 |
| 实施例3 | 92 | 99.9 | 0.05 |
| 实施例4 | 92 | 100.0 | 0 |
| 实施例5 | 92 | 99.9 | 0.02 |
| 实施例6 | 90 | 100.0 | 0 |
| 实施例7 | 96 | 99.0 | 0.26 |
| 实施例8 | 90 | 99.4 | 0.14 |
Claims (7)
1. 一种塞来昔布的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
将塞来昔布溶解在温度为60℃-78℃的乙醇中，所述乙醇与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，保温过滤，得乙醇溶液，再在所述乙醇溶液中加入热水，所述热水温度为70℃-90℃，所述热水与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，静置，缓慢冷却,控制每小时温度下降5℃-10℃，析晶，析晶温度为0℃-30℃，析晶时间为12-24h，过滤，水洗，干燥。
2. 根据权利要求1 所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述乙醇与塞来昔布的体积质量比为4:1-6:1(mL:g) 。
3.根据权利要求1 所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述热水与塞来昔布的体积质量比为4:1-6:1(mL:g)。
4. 根据权利要求1 中所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述乙醇的温度为70℃。
5.根据权利要求1 中所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述热水温度为80℃。
6. 根据权利要求1 中所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述析晶温度为10℃-20℃。
7. 根据权利要求1 中所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述析晶时间为16-18h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410565827.7A CN104326983A (zh) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | 一种塞来昔布的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410565827.7A CN104326983A (zh) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | 一种塞来昔布的精制方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104326983A true CN104326983A (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=52401805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410565827.7A Pending CN104326983A (zh) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | 一种塞来昔布的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104326983A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017081860A (ja) * | 2015-10-29 | 2017-05-18 | 株式会社トクヤマ | セレコキシブの製造方法 |
| CN110407750A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-11-05 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种塞来昔布的结晶方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080234491A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Raghupathi Reddy Anumula | Process for preparation of celecoxib |
| EP2363395A2 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of celecoxib crystalline form |
| CN102391184A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-03-28 | 江西同和药业有限责任公司 | 塞莱昔布的合成方法 |
| CN103044329A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-04-17 | 齐河诚汇精细化工有限公司 | 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法 |
-
2014
- 2014-10-22 CN CN201410565827.7A patent/CN104326983A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080234491A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Raghupathi Reddy Anumula | Process for preparation of celecoxib |
| EP2363395A2 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of celecoxib crystalline form |
| CN102391184A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-03-28 | 江西同和药业有限责任公司 | 塞莱昔布的合成方法 |
| CN103044329A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-04-17 | 齐河诚汇精细化工有限公司 | 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 崔志艳: "塞来昔布合成方法与杂质研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》, no. 2, 15 December 2013 (2013-12-15) * |
| 翁玲玲主编: "《临床药物化学》", 31 August 2007, article "第十章非甾体抗炎及抗痛风药物-塞来昔布", pages: 315 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017081860A (ja) * | 2015-10-29 | 2017-05-18 | 株式会社トクヤマ | セレコキシブの製造方法 |
| CN110407750A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-11-05 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种塞来昔布的结晶方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105061328A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN105198863A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
| CN105085373A (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
| EP3444244B1 (en) | Preparation process for high-purity dabigatran etexilate | |
| CN104326983A (zh) | 一种塞来昔布的精制方法 | |
| CN108299434B (zh) | 一种他达拉非晶型ⅰ的制备方法 | |
| CN107814802A (zh) | 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法 | |
| CN108017638A (zh) | 一种利格列汀晶型的制备方法 | |
| CN110066240B (zh) | 一种尼群地平的合成方法 | |
| CN104829590A (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| CN103360326A (zh) | 吉非替尼晶型i的精制方法 | |
| CN104326954B (zh) | 一种福多司坦的合成方法 | |
| WO2020215835A1 (zh) | 氟哌啶醇的纯化方法 | |
| CN104650141A (zh) | 一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法 | |
| CN104177294A (zh) | 一种塞来昔布的制备方法 | |
| CN105399728A (zh) | 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法 | |
| CN102260241A (zh) | 一种沙利度胺α晶型的工业化制备方法 | |
| CN105330645A (zh) | 达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN107304186B (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN104277005A (zh) | 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 | |
| CN107304187B (zh) | 一种奥拉帕尼的重结晶方法 | |
| CN105017051A (zh) | 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法 | |
| CN104844681A (zh) | 一种l晶型依普利酮的精制方法 | |
| CN106279112A (zh) | 一种克里唑替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| CN103710406A (zh) | 一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150204 |