CN105061328A - 一种奥拉帕尼的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。本发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度，但是对奥拉帕尼的溶解性较差，本发明提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品中，双取代杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。

Description

一种奥拉帕尼的精制方法

技术领域

本发明属于药物提纯技术领域，尤其涉及一种奥拉帕尼的精制方法。

背景技术

奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如式1所示：

奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，是一种强效PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奥拉帕尼可以选择性的作用于肿瘤细胞，正常细胞由于保留了双链修复功能而不被破坏。癌细胞由于两个等位基因都缺失或突变，双链修复功能丧失，细胞最终死亡，这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。

在奥拉帕尼的制备过程中，会产生如式2所示的双取代产物杂质，该杂质是由合成奥拉帕尼的原料(环丙甲酰基哌嗪盐酸盐)中的杂质哌嗪引入，在奥拉帕尼制备缩合步骤中产生，是普遍存在的。

现有技术中，公布号为CN101528714B的中国专利描述了奥拉帕尼的合成及精制方法，公开了使用乙醇析晶或者乙醇/水体系重结晶对奥拉帕尼进行精制的方法。虽然上述精制方法对奥拉帕尼中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于双取代产物这一特殊杂质几乎无清除作用，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度的奥拉帕尼。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼的精制方法，本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质，提高纯度。

本发明提供一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：

A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；

B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。

优选的，所述步骤A)和步骤B)之间还包括：

将奥拉帕尼粗品溶液与活性炭混合，进行脱色，得到脱色的奥拉帕尼溶液。

优选的，所述酰胺类溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或几种。

优选的，所述奥拉帕尼粗品的质量和酰胺类溶剂的体积之比为1：(4～6)。

优选的，所述步骤A)中溶解的温度为80～85℃。

优选的，所述活性炭的质量为所述奥拉帕尼粗品质量的0.5～3.0％。

优选的，所述脱色的时间为15min～1h。

优选的，所述步骤B)中析晶的温度为20～25℃。

优选的，所述步骤B)后还包括：

将析晶后得到的混合物依次进行固液分离和干燥，得到奥拉帕尼精制品成品。

优选的，所述干燥为减压干燥，所述干燥的温度为50～70℃；

所述干燥的时间为8～12h。

本发明提供一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。本发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度，但是对奥拉帕尼的溶解性较差，本发明提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品中，双取代杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例使用的奥拉帕尼粗品的HPLC图；

图2为本发明实施例1得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图；

图3为本发明实施例2得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图；

图4为本发明实施例3得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图；

图5为本发明实施例4得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图；

图6为本发明比较例1得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图；

图7为本发明比较例2得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图。

具体实施方式

本发明提供一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：

A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；

B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。

本发明提供的精制方法能够有效去除式2所示的双取代产物杂质。

本发明将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液，优选将奥拉帕尼粗品与酰胺类溶剂混合，进行加热，使奥拉帕尼粗品完全溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液，在本发明中，所述酰胺类溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或几种；所述奥拉帕尼粗品的质量和酰胺类溶剂的体积之比优选为1：(4～6)，更优选为1：(4.5～5.5)，最优选为1：5。由于本发明是利用酰胺类溶剂对双取代产物杂质和奥拉帕尼溶解性上的差异进行精制提纯，因此，本发明对所述奥拉帕尼粗品的来源没有特殊的限制，具体的，在本发明的实施例中，可按照公开号为CN101528714B的中国专利中实施例3(b)公开的制备方法得到奥拉帕尼粗品，纯度98.89％，最大单杂0.35％(双取代杂质)，总杂1.11％。

在本发明中，所述加热的温度优选为80～85℃，更优选为82～83℃；本发明对所述加热的时间没有特殊的限制，加热至奥拉帕尼粗品在所述酰胺类溶剂中溶解澄清即可。

得到奥拉帕尼粗品溶液后，本发明优选将所述奥拉帕尼粗品溶液与活性炭混合，进行脱色，得到脱色的奥拉帕尼溶液。本发明优选将活性炭加入奥拉帕尼粗品溶液中，进行脱色，得到脱色的奥拉帕尼溶液。在本发明中，所述活性炭的质量优选为所述奥拉帕尼粗品质量的0.5～3.0％，更优选为1～2.5％，最优选为1～2％。本发明对所述活性炭的来源没有特殊的限制，采用普通市售商品即可。本发明优选在搅拌的条件下进行脱色，本发明优选将所述奥拉帕尼粗品溶液在脱色过程中进行保温，所述脱色的时间优选为15～60min，更优选为30～45min。

完成脱色后，本发明优选将脱色后得到的混合溶液趁热进行过滤，除去活性炭等固体，得到脱色的奥拉帕尼溶液。在本发明中，所述过滤为本领域技术人员常用的技术手段。

本发明优选将脱色的奥拉帕尼溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品，本发明优选将脱色的奥拉帕尼溶液进行冷却，析出固体，即为奥拉帕尼精制品，本发明优选在搅拌条件下将所述脱色的奥拉帕尼溶液进行冷却，本发明对所述冷却的方法没有特殊的限制，在搅拌条件下自然冷却即可。冷却至20～25℃，析出固体，得到奥拉帕尼精制品。

本发明优选将冷却析晶后的混合物依次进行固液分离和干燥，得到奥拉帕尼精制品成品。在本发明中，所述固液分离优选为抽滤，所述抽滤为本领域技术人员常用的技术手段。抽滤后去除滤液，将抽滤的到的固体进行干燥，得到奥拉帕尼精制品成品。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为55～65℃，最优选为60℃；所述干燥的时间优选为8～12h，最优选10h，本发明优选采用减压干燥的方法对其进行干燥。

按照上述方法得到的奥拉帕尼精制品HPLC纯度大于99.9％，最大单杂＜0.05％，总杂小于0.1％。

本发明提供一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：A)将奥拉帕尼粗品再酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。本发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度，但是对奥拉帕尼的溶解性较差，本发明提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品中，双取代杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。

并且，本发明提供的奥拉帕尼的精制方法溶剂使用量少，环境友好，成本低，对包括双取代杂质在内的杂质均具有很强的去除效果，且适合工业化生产。

本发明提供的精制方法不仅能够对奥拉帕尼粗品进行有效的纯化，且不受奥拉帕尼粗品制备方法影响。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种奥拉帕尼的精制方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

实验条件：

高效液相色谱方法：岛津高效液相色谱仪，C18(250*4.6mm，5μm)；流动相A：0.01mol/L磷酸盐缓冲液；流动相B：甲醇；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃。奥拉帕尼在21min左右出峰，双取代杂质在30min左右出峰。

奥拉帕尼粗品来源：按照公布号为CN101528714B的中国专利中实施例3(b)制备，对奥拉帕尼粗品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图1所示，图1为本发明实施例使用的奥拉帕尼粗品的HPLC图。由图1可知，奥拉帕尼粗品的纯度98.89％，最大单杂0.35％(双取代杂质)，总杂1.11％。

实施例1

将5.0g奥拉帕尼粗品加入到30mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至82±3℃，溶解澄清后，加入0.05g活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，60℃减压干燥10h，得4.3g白色粉末，收率：86.0％。

对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图2所示，图2为本发明实施例1得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图。由图2可知，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.94％，最大单杂0.03％(双取代杂质)，总杂0.06％。

实施例2

将5.0g奥拉帕尼粗品加入到25mLN,N-二甲基乙酰胺中，加热至82±3℃，溶解澄清后，加入0.05g活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，60℃减压干燥10h，得4.4g白色粉末，收率：88.0％。

对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图3所示，图3为本发明实施例2得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图。由图3可知，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.92％，最大单杂0.03％(双取代杂质)，总杂0.08％。

实施例3

将2.5g奥拉帕尼粗品加入到14mLN,N-二甲基丙酰胺中，加热至82±3℃，溶解澄清后，加入25mg活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，60℃减压干燥8h，得2.1g白色粉末，收率：84.0％。

对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图4所示，图4为本发明实施例3得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图，由图4可知，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.92％，最大单杂0.04％(双取代杂质)，总杂0.08％。

实施例4

将2.5g奥拉帕尼粗品加入到12mLN,N-二甲基丁酰胺中，加热至82±3℃，溶解澄清后，加入25mg活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，60减压干燥8h，得到2.2g白色粉末，收率：88.0％。

对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图5所示，图5为本发明实施例4得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图，由图5可知，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.94％，最大单杂0.04(双取代杂质)总杂0.06％。

比较例1

将1.0g奥拉帕尼粗品，加入到5mL乙醇中，升温回流，待体系溶清后保温搅拌30min，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，60℃减压干燥，得0.75g精制品，收率75.0％。

对本比较例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图6所示，图6为本发明比较例1得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图。由图6可知，本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.50％，最大单杂0.24％(双取代杂质)，总杂0.50％。

比较例2

将1.0g奥拉帕尼粗品，加入到2.5mL水、7.5mL乙醇中，升温回流，待体系溶清后，冷却至70℃过滤，将滤液冷却至45℃，加入少量晶种，析出固体，之后历经2.5h冷却至20℃，搅拌16h。向体系中滴加10mL水，搅拌2h，过滤，60℃减压干燥，得到0.91g精制品，收率91.0％。

对本比较例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，结果如图7所示，图7为本发明比较例2得到的奥拉帕尼精制品的HPLC图。由图7可知，本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.16％，最大单杂0.39％(双取代杂质)，总杂0.84％。

由以上实施例可以看出，本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质和其他杂质。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥拉帕尼的精制方法，包括以下步骤：

A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；

B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤A)和步骤B)之间还包括：

将奥拉帕尼粗品溶液与活性炭混合，进行脱色，得到脱色的奥拉帕尼溶液。

3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述酰胺类溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述奥拉帕尼粗品的质量和酰胺类溶剂的体积之比为1：(4～6)。

5.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述步骤A)中溶解的温度为80～85℃。

6.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述活性炭的质量为所述奥拉帕尼粗品质量的0.5～3.0％。

7.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述脱色的时间为15min～1h。

8.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述步骤B)中析晶的温度为20～25℃。

9.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述步骤B)后还包括：

将析晶后得到的混合物依次进行固液分离和干燥，得到奥拉帕尼精制品成品。

10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述干燥为减压干燥，所述干燥的温度为50～70℃；

所述干燥的时间为8～12h。