CN104610158A - 一种恩杂鲁胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩杂鲁胺的精制方法，在重结晶容器中加入恩杂鲁胺粗品，用醇类或酰胺类有机溶剂溶解，搅拌下滴加烃类有机溶剂，控制滴加速度，使体系中物料的晶体沉淀渐渐析出，滴加完成后，析出固体，过滤得到恩杂鲁胺精制品。解决了恩杂鲁胺重结晶过程中会产生瞬间结块及杂质等问题；适合工业化生产，重结晶所得恩杂鲁胺产品纯度达到99.5%以上，重结晶收率达75%以上；达到中国药典规定原料药标准要求，进行恩杂鲁胺药物制剂加工，供病人安全使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型抗雄激素受体药物恩杂鲁胺的精制方法，特别是一种在醇类或酰胺类有机溶剂中滴加烃类有机溶剂的重结晶精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
恩杂鲁胺(enzalutamide 1)，化学名称：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；商品名称：MDV3100,Xtandi，Enzalutamide，恩杂鲁胺等，化学结构式见式1，由美国Medivation公司和日本安斯泰来(Astellas)公司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗已扩散或复发的晚期(转移性)男性去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)，是第二代新型抗雄激素受体药物，替代阿斯利康医药公司生产的第一代前列腺癌药物比鲁卡胺，具有广阔的市场前景。见文献(Jung,Michael；Yoo,Dongwon；Sawyers,Charles L.；Preparation of diarylthiohydantoins asandrogen receptor antagonists for the treatment of hormone refractory prostatecancer,US20070254933 A1)，(Jung,Michael E.；Sawyers,Charles L.；Ouk,Samedy；.Preparation of hydantoins as androgen receptor modulators for thetreatment of prostate cancer and other androgen receptor-associated diseases,WO 2007126765 A2)等。
Enzalutamide(MDV 3100)
式1：恩杂鲁胺化学结构式
恩杂鲁胺的合成方法报道较多，比如文献专利WO2011106570，WO2006124118，WO 2007127010，J.Med.Chem.2010,53,2779-2796等等。众所周知，重结晶是精制最常用的方法，但是关于恩杂鲁胺的纯化方法报道较少，目前均采用硅胶柱分离纯化得恩杂鲁胺产品，该纯化技术不适合规模化生产，(宋丽君等，精细化工中间体，2012，42(1)：34-36)。
目前恩杂鲁胺采用硅胶柱纯化，不能大规模化制备，同时恩杂鲁胺粗品在重结晶过程中容易出现物料瞬间沉淀结块现象。
本发明通过对恩杂鲁胺的纯化技术研究，发现了一种新的纯化方法，即通过适当的醇类或酰胺类有机溶剂对恩杂鲁胺进行重结晶，控制反应温度和搅拌速度，防止恩杂鲁胺瞬间沉淀结块现象，保证在搅拌结晶过程中，形成有效晶体沉淀，恩杂鲁胺产品纯度高，可使恩杂鲁胺含量达到99.5％，重结晶收率达到75％以上。
发明内容
目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种恩杂鲁胺的精制方法，解决了目前恩杂鲁胺采用硅胶柱纯化，不能大规模化制备的问题，同时防止恩杂鲁胺粗品在重结晶过程中物料瞬间沉淀结块现象。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：在装有搅拌机、温度计、滴加漏斗的反应釜中，加入醇类有机溶剂、酰胺类有机溶剂中的一种或几种，搅拌下依次加入恩杂鲁胺粗品、活性炭，加热搅拌回流10-20分钟，趁热过滤滤去活性炭得滤液；
步骤B：滤液放置另一个反应瓶中，冷却到10-20℃，在搅拌下滴加烃类有机溶剂，控制反应温度和反应速度，使晶体渐渐析出沉淀；
步骤C：滴加烃类有机溶剂，继续搅拌20-30分钟，停止搅拌后，过滤，固体干燥后，即得恩杂鲁胺精制品。
所述的醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正已醇中的一种或几种。
所述的酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺中的一种或几种。
所述的烃类有机溶剂为正已烷、环已烷、正庚烷、正辛烷、石油醚、甲苯、二甲苯中的一种或几种。
作为优选方案，所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述步骤B中反应温度控制在10-20℃。
作为优选方案，所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：加入反应体系中的醇类有机溶剂或酰胺类有机溶剂与烃类有机溶剂之比在1：0.2-1：2.5(V/V)。
作为优选方案，搅拌速度控制在50-200转/每分钟。
有益效果：本发明提供的一种恩杂鲁胺的精制方法，恩杂鲁胺在醇类有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种重结晶，解决了恩杂鲁胺重结晶过程中会产生瞬间结块及杂质问题；本发明的精制方法适合工业化生产，重结晶后产品纯度高，恩杂鲁胺纯度达到99.5％以上，重结晶收率达到75％以上；达到中国药典规定原料药标准要求，进行恩杂鲁胺药物制剂加工，供病人安全使用；能够作为符合要求的药制成药物制剂供病人安全使用。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做具体说明：
实施例1：
在1000ml反应瓶中，加入无水乙醇500ml，在搅拌下50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入2.5克活性炭，加热回流10分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述500ml恩杂鲁胺滤液，冷却至10℃，在搅拌下滴加环已烷100ml约15分钟，搅拌速度50转/每分钟，继续搅拌20分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用环已烷洗涤，得恩杂鲁胺精制品37.2克，产品用HPLC分析，含量为99.5％，收率：77.9％。
实施例2：
在1000ml反应瓶中，加入异丙醇600ml，在搅拌下加入50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入5克活性炭，加热回流15分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述600ml恩杂鲁胺滤液，冷却至20℃，在搅拌下滴加正已烷200ml约15分钟，搅拌速度200转/每分钟，继续搅拌30分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用正已烷洗涤，得恩杂鲁胺精制品35.8克，产品用HPLC分析，含量为99.6％，收率：75.1％。
实施例3：
在1000ml反应瓶中，加入正丁醇500ml，在搅拌下加入50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入4克活性炭，加热回流20分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述500ml恩杂鲁胺滤液，冷却至20℃，在搅拌下滴加正庚烷500ml约30分钟，搅拌速度150转/每分钟，继续搅拌30分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用正庚烷洗涤，得恩杂鲁胺精制品36.0克，产品用HPLC分析，含量为99.5％，收率：75.5％。
实施例4：
在1000ml反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺100ml、异丙醇300ml，在搅拌下加入50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入2克活性炭，加热回流15分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述400ml恩杂鲁胺滤液，冷却至20℃，在搅拌下滴加石油醚600ml约30分钟，搅拌速度100转/每分钟，继续搅拌30分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用石油醚洗涤，得恩杂鲁胺精制品35.9克，产品用HPLC分析，含量为99.6％，收率：75.3％。
实施例5：
在1000ml反应瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺400ml，在搅拌下加入50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入2克活性炭，加热回流15分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述400ml恩杂鲁胺滤液，冷却至20℃，在搅拌下滴加甲苯1000ml约30分钟，搅拌速度200转/每分钟，继续搅拌30分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用甲苯洗涤，得恩杂鲁胺精制品36.1克，产品用HPLC分析，含量为99.7％，收率：75.8％。
实施例6：
在1000ml反应瓶中，加入N，N-二乙基甲酰胺100ml、正已醇300ml，在搅拌下加入50克95％恩杂鲁胺粗品，搅拌10分钟后加入2克活性炭，加热回流15分钟，趁热过滤，收集滤液，备用。
在1500ml反应瓶中加入上述400ml恩杂鲁胺滤液，冷却至20℃，在搅拌下滴加正辛烷400ml约30分钟，搅拌速度180转/每分钟，继续搅拌30分钟，白色晶体渐渐析出，过滤，用正辛烷洗涤，得恩杂鲁胺精制品36.0克，产品用HPLC分析，含量为99.6％，收率：75.5％。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：在装有搅拌机、温度计、滴加漏斗的反应釜中，加入醇类有机溶剂、酰胺类有机溶剂中的一种或几种，搅拌下依次加入恩杂鲁胺粗品、活性炭，加热搅拌回流10-20分钟，趁热过滤滤去活性炭得滤液；
步骤B：滤液放置另一个反应瓶中，冷却到10-20℃，在搅拌下滴加烃类有机溶剂，控制反应温度和反应速度，使晶体渐渐析出沉淀；
步骤C：滴加烃类有机溶剂，继续搅拌20-30分钟，停止搅拌后，过滤，固体干燥后，即得恩杂鲁胺精制品。
2.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正已醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的烃类有机溶剂为正已烷、环已烷、正庚烷、正辛烷、石油醚、甲苯、二甲苯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述步骤B中反应温度控制在10-20℃。
6.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：加入反应体系中的醇类有机溶剂或酰胺类有机溶剂与烃类有机溶剂之比在1：0.2-1：2.5(V/V)。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：搅拌速度控制在50-200转/每分钟。
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| US10118899B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-11-06 | Astellas Pharma, Inc. | Production method of enzalutamide crystal form |
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