CN102477014B - 二盐酸组胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用级别二盐酸组胺的工业制备方法，以甲基环己醇作为反应溶剂，组氨酸悬浮在该溶液中，170℃～175℃脱羧反应后，通过两次定量滴加含有氢氯酸的甲基环己醇溶液，合成二盐酸组胺。本发明制备的二盐酸组胺有关物质＜0.5％，单一杂质＜0.1％，完全符合药用级别，并且设备简单，工艺操作简便，反应安全可靠，溶剂可回收套用，环境友好，利于工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种二盐酸组胺的制备方法。
背景技术
2008年，欧盟批准EpiCept公司的二盐酸组胺注射剂(histamine dihydrochloride，Ceplene)上市，用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解治疗后的复发。二盐酸组胺能够减少自吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。二盐酸组胺已获准在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。二盐酸组胺注射剂获准上市是基于其与白介素2联合用药对320例患者关键的Ⅲ期临床研究结果：完全缓解显著降低了AML患者的复发。接受Ceplene/白介素-2联合用药治疗的患者长期无白血病的比例大于50％，而且患者对本品耐受性好。
二盐酸组胺合成通常采用组氨酸为原料，经过脱羧、酸化等步骤合成组胺二盐酸盐。Hashimoto，M等在《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen-1-one as acatalyst》(Chemistry Letters.1986，893-896)一文中报道一种合成二盐酸组胺的方法，采用2-环己烯-1-酮作为催化剂，使组氨酸在环己醇中回流，加入甲苯并向脱羧溶液通入氯化氢气体，收集沉淀，得到二盐酸组胺。该方法最终产物杂质多，难以除去，不适合药用级二盐酸组胺的大规模生产。
《Efficient synthesis of tryptamine》(Heterocycles.1977，Vol 6，No 8：1167)报道一种合成二盐酸组胺的方法，使用戊-3-酮作为催化剂；申请号为JP 05255204发明专利申请报道了用苯乙酮作为催化剂，二甘醇作脱羧反应溶剂；公开号为GB1008594A发明专利申请报道了使用2，4-二羟基苯甲酮作为催化剂，实验结果表明，以上三种方法所得产物仍然杂质多，难以除去。
申请号为CN99814906.3发明专利申请报道了选用富含电子的酮作为催化剂，环己醇作为脱羧反应溶剂，得到了总色谱杂质＜2％，个别色谱杂质＜0.1％的二盐酸组胺。我们对该反应条件进行了重复，原料组氨酸不能保证反应完全。为尽量减少原料残留，需加入足够量的二氯甲烷等溶剂，通过研磨使未反应组氨酸从反应液中析出，滤除，增加了操作步骤。制备的含氢氯酸的异丙醇溶液滴加入环己醇反应液中，进一步增加了混合溶剂中溶剂的种类，反应液变成三种溶剂的混合溶液，不利于生产回收套用，增加了生产成本。并且该合成方法采用环己醇作为反应溶剂，该溶剂在25℃以下固化，不便于工业生产操作。精制二盐酸组胺时要用油浴预热过的CELITE床反应器过滤，增加了非常规工业生产设备和操作步骤。尽管最终二盐酸组胺产物纯度有较大提高，但仍然不能作为药品制剂原料药。
由此可以看出，在上述文献报道的合成方法中反应不完全，产品质量不能满足药用级别，并且大都采用多种溶剂，较难回收，增加了生产成本，不适合工业生产。因此有必要在该领域中改进工业生产药物级二盐酸组胺的制备方法。
发明内容
为了降低生产成本，提高二盐酸组胺的产品质量，本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法。该制备方法涉及的合成路线如下：
本发明制备二盐酸组胺的方法包括以下步骤：
1)向甲基环己醇溶剂中通入氯化氢气体，制备含有氢氯酸的甲基环己醇溶液；
2)用甲基环己醇作为反应溶剂，使L-组氨酸悬浮在该溶液中，加入对甲基苯乙酮，加热脱羧至反应完全；
3)向脱羧反应后的溶液中滴加含有氢氯酸的甲基环己醇溶液，搅拌后过滤，取滤饼，并用淋洗剂洗涤，洗涤后的滤饼在真空条件下干燥，得到一盐酸组胺粗品，母液和淋洗剂分别回收待用；
4)将一盐酸组胺粗品溶于80％～90％(乙醇的体积百分比，V/V)的乙醇溶液，搅拌均匀，控温45℃以下滴加含有氢氯酸的甲基环己醇，加热待溶液变澄清后加入活性炭，继续加热回流；
5)加热回流完毕，过滤，静置析晶，析晶完毕后过滤，取滤饼于真空条件下干燥，得到二盐酸组胺。
上述步骤中脱羧反应时温度为170～175℃，甲基环己醇选自cis-3-甲基环己醇、trans-3-甲基环己醇、cis-4-甲基环己醇和trans-4-甲基环己醇中的一种或它们之间的任意组合，并且制备含有氢氯酸的甲基环己醇溶液所用甲基环己醇要与脱羧反应中所用甲基环己醇相同。
上述步骤中的淋洗剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、2-甲基戊烷、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯。淋洗剂可以进一步优选为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、石油醚或正己烷。
优选地，上述步骤中所述的甲基环己醇的体积用量(L)为L-组氨酸重量(g)的6～8倍量。
优选地，上述步骤中所述的含有氢氯酸的甲基环己醇溶液中氢氯酸的质量百分含量为20～25％，乙醇溶液的体积百分比可以优选为85％。
上述制备方法中还可以包含将收集的母液减压蒸馏回收得到甲基环己醇的步骤，回收得到的甲基环己醇和淋洗剂可以直接用于上述步骤中。
本发明与现有技术相比具有如下显著的进步：(1)现有技术中使用环己醇作为反应溶剂，但是由于环己醇的凝固点为22-24℃，环己醇应用于工业生产低于凝固点的条件下会固化，不便于工业生产，然而甲基环己醇在-35℃以上不会固化，有利于工业生产；(2)与在160℃条件下采用环己醇为脱羧反应溶剂合成二盐酸组胺相比，采用甲基环己醇为脱羧反应溶剂，在170～175℃的反应体系中加热回流可使脱羧反应转化完全；(3)本发明制备氢氯酸溶液与脱羧反应用同一种甲基环己醇溶剂，使反应溶剂单一，易于回收套用；(4)与现有技术相比，本发明提供的方法得到的产品质量提高，有关物质＜0.5％，单一杂质＜0.1％，符合药用要求。所需仪器设备简单，工艺操作简便，环境友好，利于工业大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1
向装有机械搅拌、温度计、回流装置的2000ml三口瓶中加入150gL-组氨酸、40ml对甲基苯乙酮以及1200ml反-3-甲基环己醇，用真空和氮气置换空气，全程通氮气保护，避光，加热至170～175℃回流反应24h。后缓慢降温至30℃以下，滴加含氢氯酸21.2g的甲基环己醇溶液，控温45℃以下。含氢氯酸的甲基环己醇可于20～25℃向180g反-3-甲基环己醇中通入HCl气体制备，氢氯酸质量百分含量为20～25％。滴加完毕，20～25℃搅拌4小时。过滤，收集母液，滤饼用100ml二氯甲烷淋洗3次，收集二氯甲烷淋洗液。滤饼真空干燥4小时，得到类白色固体。将该固体溶于85％(V/V)乙醇溶液，搅拌至均匀分散体系，开始滴加含氢氯酸的甲基环己醇，控温45℃以下，加热至70℃溶清，加入活性炭回流30分钟，滤除活性炭，母液降温至0～4℃静置析晶。抽滤，滤饼于真空干燥6小时，得到白色固体40.1g，收率22.5％，有关物质＜0.45％，单一杂质＜0.09％。
实施例2
向装有机械搅拌、温度计、回流装置的2000ml三口瓶中加入150gL-组氨酸、40ml对甲基苯乙酮以及1000ml顺-3-甲基环己醇，用真空和氮气置换空气，全程通氮气保护，避光，加热至170～175℃回流反应24h。缓慢降温至30℃以下，滴加含氢氯酸21.2g的3-甲基环己醇溶液，控温45℃以下。含氢氯酸的3-甲基环己醇可于20～25℃向180g顺-3-甲基环己醇中通入HCl气体制备，氢氯酸质量百分含量为20～25％。滴加完毕，20～25℃搅拌4小时。过滤，收集母液，滤饼用100ml石油醚淋洗3次，收集石油醚淋洗液。滤饼真空干燥4小时，得到类白色固体。将该固体溶于90％(V/V)的乙醇溶液，搅拌至均匀分散体系，开始滴加含氢氯酸的3-甲基环己醇，控温45℃以下，加热至70℃溶清，加入活性炭回流30分钟，滤除活性炭，母液降温至0～4℃静置析晶。抽滤，滤饼于真空干燥6小时，得到白色固体41.3g，收率23.1％，有关物质＜0.5％，单一杂质＜0.1％。
实施例3
向装有机械搅拌、温度计、回流装置的2000ml三口瓶中加入150gL-组氨酸、40ml对甲基苯乙酮以及900ml 4-甲基环己醇(顺反异构体混合物)，用真空和氮气置换空气，全程通氮气保护，避光，加热至170～175℃回流反应24h。缓慢降温至30℃以下，滴加含氢氯酸21.2g的4-甲基环己醇溶液，控温45℃以下。含氢氯酸的4-甲基环己醇可于20～25℃向180g4-甲基环己醇(顺反异构体混合物)中通入HCl气体制备，氢氯酸质量百分含量为20～25％。滴加完毕，20～25℃搅拌4小时。过滤，收集母液，滤饼用100ml正己烷淋洗3次，收集正己烷淋洗液。滤饼真空干燥4小时，得到类白色固体。将该固体溶于80％(V/V)乙醇溶液，搅拌至均匀分散体系，开始滴加含氢氯酸的4-甲基环己醇，控温45℃以下，加热至70℃溶清，加入活性炭回流30分钟，滤除活性炭，母液降温至0～4℃静置析晶。抽滤，滤饼于真空干燥6小时，得到白色固体40.4g，收率22.7％，有关物质＜0.5％，单一杂质＜0.1％。
Claims (9)
1.一种制备二盐酸组胺的方法，其特征在于它包括以下步骤：
1）向甲基环己醇溶剂中通入氯化氢气体，制备含有氢氯酸的甲基环己醇溶液；
2）用甲基环己醇作为反应溶剂，使L-组氨酸悬浮在该溶液中，加入对甲基苯乙酮，加热脱羧至反应完全；所述的加热脱羧温度为170～175℃；
3）向脱羧反应后的溶液中滴加含有氢氯酸的甲基环己醇溶液，搅拌后过滤，取滤饼，并用淋洗剂洗涤，洗涤后的滤饼在真空条件下干燥，得到一盐酸组胺粗品，母液和淋洗剂分别回收待用；
4）将一盐酸组胺粗品溶于80%～90%的乙醇溶液，搅拌均匀，控温45℃以下滴加含有氢氯酸的甲基环己醇，加热待溶液变澄清后，加入活性炭，继续加热回流；
5）加热回流完毕，过滤，静置析晶，析晶完毕后过滤，取滤饼于真空条件下干燥，得到二盐酸组胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的甲基环己醇是cis-3-甲基环己醇、trans-3-甲基环己醇、cis-4-甲基环己醇、trans-4-甲基环己醇或它们之间的任意组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的甲基环己醇的体积用量为L-组氨酸重量的6～8倍量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备含氢氯酸的甲基环己醇溶液所用溶剂与脱羧反应使用的溶剂相同。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的淋洗剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、2-甲基戊烷、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的淋洗剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、石油醚或正己烷。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的乙醇溶液的体积百分含量为85%。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的含有氢氯酸的甲基环己醇溶液中氢氯酸的质量百分含量为20~25%。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于它还包含将收集的母液减压蒸馏回收得到甲基环己醇的步骤。
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