CN103030658B - 二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，包括步骤：1）将α-蒎烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；2）将步骤1）所得的混合物，通过结晶实现光学纯化；3）将步骤2）所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；4）对于步骤3）所得的混合物中，除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷。本发明适用于工业大生产，具有操作简单、产物光学纯度高、化学纯度高、还原效率高、生产安全等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法，特别是涉及一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法。
背景技术
二异松蒎基氯甲硼烷是一种手性还原剂，它可以将手性酮还原为相应的手性醇，这种手性还原技术在抗哮喘药物孟鲁斯特钠和治疗青光眼药物布林佐胺等药物中得到工业化应用。抗哮喘药物孟鲁斯特钠的年销售额在40亿美金以上，原料药的需求量非常大。随着制剂专利的过期，孟鲁斯特钠的销量在发展中国家，尤其是中国和印度这些哮喘高发地区还会继续提升。根据文献报道，生产一吨孟鲁斯特钠（默沙东药厂的专利药）需要二异松蒎基氯甲硼烷1.5吨左右。因此，二异松蒎基氯甲硼烷的市场需求量很大，对原料药以及药品的成本影响也举足轻重。
中国专利200910074105.0报道了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法。在该方法中，首先将三氯化硼与环醚或环状多醚低温络合，然后加入硼氢化物，最后加入蒎烯。另外一篇中国专利95195485.7中报道了使用硼氢化钠，蒎烯与三氯化硼在惰性有机溶剂中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法。但这两种制备方法会产生无机盐等杂质，由于二异松蒎基氯甲硼烷属于非常活泼的还原剂，遇到空气和水分会剧烈反应，甚至发生自燃和爆炸，所以，过滤除去无机盐在工业应用中将会有很大的安全风险，同时描述的方法都是实验室规模的小反应，工业可应用性不理想。而且按照他们的方法进行模拟只能得到较低的ee值（enantiomericexcess，对映体过量）。这一结论的理论依据可以参见相关的文献报道：
1）Herbert C.Brown是最早从事二异松蒎基氯甲硼烷等硼烷类手性还原剂的权威，根据他们的研究发现（Herbert C.Brown、Bakthan Singaram，J.Org.Chem.1984，49，945-947），使硼烷二甲硫醚与α-蒎烯在四氢呋喃（THF）中反应制备二异松蒎烯基硼烷，二异松蒎烯基硼烷通过反应中自然结晶可以由ee值92%的α-蒎烯合成ee值99%以上的二异松蒎烯基硼烷，他们的研究开创了可以通过市场上可以商业采购的较低旋光α-蒎烯合成高光学纯度的异松蒎烯基硼烷，从而提高产物的ee值，但文献的报道仅限于实验室水平，且需要的蒎烯光学纯度要达到92%，市场上难以采购。
2）Mang zhu等（美国默沙东药厂研究人员）报道了，二异松蒎烯基硼烷氯化物由硼氢化钠、氯化硼和α-蒎烯合成（Tetrahedron Letters.1997，38，2641-2644），通过他们的研究证明，此法合成的二异松蒎基氯甲硼烷无法提高ee值，采用此法，产品中含有内消旋杂质：（+，-）二异松蒎基氯甲硼烷，杂质的含量取决于蒎烯的光学纯度。这将会大大影响其还原芳烷基酮类的效率。因此，这个方法的原料利用率较低，生产成本较高。
Herbert C.Brown、Mang zhu等的研究从化学原理层面说明了，通过硼氢化钠、氯化硼和α-蒎烯合成方法合成二异松蒎基氯甲硼烷无法提高ee值，而通过硼烷二甲硫醚与α-蒎烯在四氢呋喃（THF）中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷可以由较低光学纯度的蒎烯合成高光学纯度的二异松蒎基氯甲硼烷。
由此可知，现有的合成二异松蒎基氯甲硼烷的方法有如下几个缺点：
1、仅限于实验室规模，没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性；
2、用商业上可以购买的三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α-蒎烯合成的二异松蒎基氯甲硼烷无法达到可以商业应用的旋光值，且化学纯度低，产品还原效率低；
3、采取三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α-蒎烯方法合成二异松蒎基氯甲硼烷，会产生难以过滤除去的杂质，过滤去除安全风险很大。
因而，对于已报导的二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法含有杂质，增大了产物分离提纯的难度，产品的ee值较低，生产成本较高，从成本的层面推高了制剂产品的销售价格，给患者增加了经济负担。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法。该方法可通过使用商业上容易购买的硼烷络和物为原料，与商业上容易购买的α-蒎烯和氯化氢作用，得到高纯、高光学纯度的二异松蒎基氯甲硼烷。
为解决上述技术问题，本发明的二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，包括步骤：
1）将α-蒎烯与硼烷络和物在溶剂（第一溶剂）中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；
2）将步骤1）所得的混合物，继续通过结晶实现光学纯化；
3）将步骤2）所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；
4）对于步骤3）所得的混合物中，除去溶剂（第二溶剂），得到二异松蒎基氯甲硼烷。
所述步骤1）中，α-蒎烯包括：（+）-α-蒎烯或（-）-α-蒎烯，其中，优选ee值（对映体过量）为70%～95%的（+）-α-蒎烯或（-）-α-蒎烯；硼烷络和物包括：硼烷二甲硫醚络和物、硼烷四氢呋喃络和物或硼烷N,N-二乙基苯胺络和物；所述α-蒎烯与硼烷络和物的摩尔比为2.2～2.5：1。
步骤1）中，反应温度优选为-10～25℃。
步骤1）中的溶剂可以是任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂，优选醚类溶剂，包括：四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。其中，溶剂（如醚类溶剂）与硼烷络和物的用量比为0.2～1升溶剂：1mol硼烷络和物。
步骤1）中，将α-蒎烯加到硼烷络和物中时，优选温度维持在-10～25℃，0.5～8小时加完，加完后，反应优选温度为-10～10℃，反应时间优选为0.5～8小时。
优选地，步骤1）、3），可在惰性气体（包括：氮气）下进行。
所述步骤2）中，结晶的温度为-10～10℃，结晶的时间为10～30小时；并还可带有搅拌，以使混合物通过结晶进行光学纯化，其中，优选，每1～4小时搅拌一次，每次搅拌1～20分钟，搅拌速度为30～180转/分钟。
所述步骤3）中，氯化氢的加入量为：氯化氢与硼烷络和物的摩尔比为0.95～1.02：1。优选，步骤3）中，混合物与氯化氢作用的温度为-10～10℃，作用的时间为8～15小时。
所述步骤4）中，通过蒸馏方法（优选减压蒸馏）除去溶剂，优选蒸馏温度为-5～45℃；其中，步骤4）中的溶剂，包括：步骤1）中的溶剂，硼烷络和物中的二甲硫醚或四氢呋喃。
本发明制备得到的二异松蒎基氯甲硼烷的化学纯度大于95%，光学的对映体过量值（ee值）大于95%。
对于上述二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，还可包括步骤：5）二异松蒎基氯甲硼与C5～9的碳氢溶剂混合，形成稳定的二异松蒎基氯甲硼溶液。其中，C5～9的碳氢溶剂包括：正己烷或正庚烷。
在一些实施例中，步骤2）二异松蒎基硼烷结晶光学纯化后，可以减压蒸除溶剂，加入碳氢溶剂后，通入氯化氢，再继续蒸馏除去参与的溶剂，得到二异松蒎基硼烷的碳氢溶液。即处理步骤包括如下：
（1）将α-蒎烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；
其中，所述溶剂包括：C4～9的醚类溶剂；
（2）将步骤（1）所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化；
（3）将步骤（2）所得的混合物，蒸馏去除溶剂，加入如上所述的C5～9的碳氢溶剂；
（4）将步骤（3）所得的混合物，通入氯化氢，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；
（5）对于步骤（4）所得的混合物中，再蒸馏除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷的C5～9的碳氢溶液；
其中，步骤（3）、（5）中的溶剂，包括：步骤（1）中的溶剂，硼烷络和物中的二甲硫醚或四氢呋喃。
本发明中，二异松蒎基氯甲硼烷，包括：（+）-二异松蒎基氯甲硼烷【简称（+）-DPC】或（-）-二异松蒎基氯甲硼烷【简称（-）-DPC】，其结构式如下：
上述步骤3中，使用的“含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物”是用来表示，不以任何方式或在任何程度上，将指定的反应产物二异松蒎基氯甲硼烷从存在于反应容器中的溶剂、未反应试剂或可能的副反应产物物料中分离出来。
术语“高光学纯度”意指一对对映体之比至少为95:5，其中，比例大者为所需要的对映体，优选为至少为97.5：2.5，比例大者为所需要的对映体。
术语“高化学纯度”意指，如生产（+）-二异松蒎基氯甲硼烷，则产品中包括（+，-）-二异松蒎基氯甲硼烷在内的化学杂质含量少于5%。（+，-）-二异松蒎基氯甲硼烷是二异松蒎基氯甲硼烷的内消旋体，是（+）蒎烯和（-）蒎烯与同一个硼烷分子产生的杂质，本发明公开的方法，因为经过结晶转化，（+，-）-二异松蒎基氯甲硼烷含量小于5%。
本方法所使用的α-蒎烯是（1R）-（+）-或（1S）-（-）-α-蒎烯，其中对映体过量可低达约70%。这样，即使光学纯度为约70%的α-蒎烯，一般也能得到ee值大于95%光学纯的二异松蒎基氯甲硼烷。
本发明通过采用商业上可以容易采购或方便自制的清洁、无无机杂质引入的硼烷络和物为原料，与α-蒎烯在溶剂中反应，再通入氯化氢，除去溶剂，得到高光学纯度的二异松蒎基氯甲硼烷。该方法的有益效果如下：
1）适用于工业大生产，具有操作简单、产物光学纯度高、化学纯度高、还原效率高、生产安全等优点；
2）合成的二异松蒎基氯甲硼能与烷类溶剂混合，得到对空气和湿气更加稳定的溶液，进行商业化销售时，对包装材料要求并不严格；
3）可以在数百公斤的单批产能下，得到高纯、高光学活性的二异松蒎基氯甲硼烷，如当选取2000升的塘玻璃反应釜，二异松蒎基氯甲硼烷单批次的产量在500公斤以上；
4）本发明合成的二异松蒎基氯甲硼烷能够在生产孟鲁斯特钠、布林佐胺等原料药中得到很好的应用。
具体实施方式
以下实施例中，测定二异松蒎基氯甲硼烷含量的方法，可按照常规的方法进行，如可采用以下的方法：
1）化学滴定法：测定二异松蒎基氯甲硼烷释放的氯离子含量，根据氯离子含量计算二异松蒎基氯甲硼烷的含量，参见国家标准：BG11896-89，GB/T13025.5-91。
或2）仪器分析法：采取高效液相色谱法进行测定，配制二异松蒎基氯甲硼烷标准溶液，根据外标法测定其含量。
实施例1二异松蒎基氯甲硼烷的制备
用硼烷四氢呋喃络和物和（＋）-α-蒎烯为原料，在2000升反应规模下，进行工业化生产二异松蒎基氯甲硼烷，步骤如下：
1、洁净无水的2000升塘玻璃反应釜，配备500升塘玻璃滴加罐和10平方的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐，氯化氢通气管路。用真空泵把反应釜抽至真空度为0.09MPa以下，观察30分钟，反应釜真空度没有下降。向反应釜内通入氮气0.15MPa，观察30分钟看反应釜压力没有下降，如果不符合要求，需要检查气密性，直至反应釜的气密性达到上述要求。
2、上述2000升反应釜氮气置换三次。向反应釜内从硼烷储罐中氮气压入2M硼烷四氢呋喃溶液1200升。
3、打开反应釜内的搅拌，速度为160转/分钟。
4、向反应釜夹套内通入冷冻盐水。氮气保护下，反应釜内温-10～10℃左右从塘玻璃滴加罐向反应釜内滴加（＋）-α-蒎烯（ee值85%）752公斤，至少1.0～4.0小时滴毕。
5、滴加完毕，维持内温-5～5℃继续搅拌反应，体系稍有放气，并有放热。搅拌约1.5小时会有变浑浊趋势，待体系呈明显白色浑浊时开始计时继续搅拌反应2小时。停止搅拌，内温-5～5℃静置。
6、静置3小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
7、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
8、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
9、继续静置2小时，总共静置约13小时后开始通入氯化氢。以上的静置和搅拌，是为了通过结晶，实现光学纯化。
10、氮气保护下向反应釜内通入氯化氢气体，反应生成的尾气经过碱吸收塔排空，控制反应温度-5～5℃左右，直至体系接近澄清时调缓通气速度，直至体系彻底澄清整个通气过程用时约10～14小时，共用去氯化氢88公斤。
11、压回夹套的冷冻盐水，改为减压蒸馏装置，用10～35℃左右的热水加热，蒸除四氢呋喃，维持内温10～30℃左右，直至大部分四氢呋喃被蒸完。
12、加入600公斤正庚烷，继续蒸馏至气相色谱测定四氢呋喃含量少于0.5%，二异松蒎基氯甲硼烷产品含量为60%，停止蒸馏。
13、产品氮气保护下放料到200升的包装桶内，共得产品1258公斤，活性二异松蒎基氯甲硼烷的含量为60%（高效液相色谱法测定），正庚烷含量为40%，产率98%。
14、取少量样品除去溶剂，低温固化，得到固体二异松蒎基氯甲硼烷，熔点：53～56度，旋光[α]D-67°（c 13.5 CH2Cl2）。
实施例2二异松蒎基氯甲硼烷的制备
用硼烷二甲硫醚络和物和（＋）-α-蒎烯为原料，在2000升反应规模下进行工业化生产二异松蒎基氯甲硼烷，步骤如下：
1、洁净无水的2000升塘玻璃反应釜，配备500升塘玻璃滴加罐和10平方的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐，氯化氢通气管路。用真空泵把反应釜抽至真空度为0.09MPa以下，观察30分钟，反应釜真空度没有下降。向反应釜内通入氮气0.15MPa，观察30分钟看反应釜压力没有下降，如果不符合要求，需要检查气密性，直至反应釜的气密性达到上述要求。
2、上述2000升反应釜氮气置换三次。向反应釜内氮气从硼烷储罐中氮气压入10M硼烷二甲硫醚120升，加入四氢呋喃1000升。
3、向反应釜夹套内通入冷冻盐水。氮气保护下，反应釜内温-10～10℃左右从从塘玻璃滴加罐向反应釜内滴加（＋）-α-蒎烯（ee值85%）752公斤，至少0.5～2.0小时滴毕。
4、滴加完毕，维持内温-5～5℃继续搅拌反应，体系稍有放气，并有放热。搅拌约1.5小时会有变浑浊趋势，待体系呈明显白色浑浊时开始计时继续搅拌反应2小时。停止搅拌，内温-5～5℃静置。
5、静置3小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
6、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
7、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
8、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5～5℃静置。
9、继续静置2小时，总共静置约13小时后开始通入氯化氢。以上的静置和搅拌，是为了通过结晶，实现光学纯化。
10、氮气保护下向反应釜内通入氯化氢气体，反应生成的尾气经过碱吸收塔排空，控制反应温度-5～5℃左右，直至体系接近澄清时调缓通气速度，直至体系彻底澄清整个通气过程用时约10～14小时，共用去氯化氢88公斤。
11、压回夹套的冷冻盐水，改为减压蒸馏装置，用10～35℃左右的热水加热，蒸除四氢呋喃，维持内温10～30℃左右，直至二甲硫醚和大部分四氢呋喃被蒸完。
12、加入600公斤正庚烷，继续蒸馏至气相色谱测定四氢呋喃含量少于0.5%，二甲硫醚含量小于0.1%，二异松蒎基氯甲硼烷产品含量为60%时，停止蒸馏。
13、产品氮气保护下放料到200升的包装桶内，共得产品1258公斤，活性二异松蒎基氯甲硼烷的含量为60%（高效液相色谱法测定），正庚烷含量为40%，产率98%。
14、取少量样品除去溶剂，低温固化，得到固体二异松蒎基氯甲硼烷，熔点：53～56度，旋光[α]D-67°（c 13.5 CH2Cl2）。
实施例3二异松蒎基氯甲硼烷的应用
实施例1制备得到的二异松蒎基氯甲硼烷，可应用于还原孟鲁斯特钠中间体A中，其具体的操作步骤如下：
干燥氮气保护的1000毫升三颈瓶，安装恒压滴液漏斗，磁力搅拌。加入100克结构A，和400毫升四氢呋喃，降温至-25℃，滴加实施例1生产的二异松蒎基氯甲硼烷溶液（二异松蒎基氯甲硼烷的正庚烷溶液）120克，继续在此温度下搅拌4～5小时直至原料反应完全。升温至0℃，加入30毫升苯甲醛淬灭反应，反应溶液加热到40℃，直到所有的蒎烯都释放出，反应液加入到160毫升30%的碳酸钾水溶液中，室温下剧烈搅拌。分出有机相，有机相用饱和食盐水100毫升洗涤一次。有机相减压浓缩，至尽干状态，加入15毫升水，加热到50℃下，加入500毫升正庚烷，搅拌下冷至室温，继续搅拌2小时，过滤，固体用正庚烷/四氢呋喃的体积比＝5/1的混合液洗涤一次。固体晾干，得97克产品B，ee值大于99%。
Claims (12)
1.一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，其特征在于，包括步骤：
1)将α-蒎烯与硼烷络合物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；
其中，所述α-蒎烯是ee值为70％～95％的(+)-α-蒎烯或(-)-α-蒎烯；
硼烷络合物为硼烷二甲硫醚络合物或硼烷四氢呋喃络合物；
溶剂包括：C4～9的醚类溶剂；
反应温度为-10～10℃；
2)将步骤1)所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化；所述结晶过程中，还带有搅拌，其中，每1～4小时搅拌一次，每次搅拌1～20分钟，搅拌速度为30～180转/分钟；
3)将步骤2)所得的混合物在氮气保护下通入氯化氢气体，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；其中，混合物与氯化氢作用的温度为-10～10℃；
4)对于步骤3)所得的混合物中，除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，α-蒎烯与硼烷络合物的摩尔比为2.2～2.5：1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，溶剂与硼烷络合物的用量比为0.2～1升：1mol。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂是四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，将α-蒎烯加到硼烷络合物中时，温度维持在-10～25℃，0.5～8小时加完，加完后，反应温度为-10～10℃，反应时间为0.5～8小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，结晶的温度为-10～10℃，结晶的时间为10～30小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，氯化氢的加入量为：氯化氢与硼烷络合物的摩尔比为0.95～1.02：1；
步骤3)中，混合物与氯化氢作用的温度为-10～10℃，作用的时间为8～15小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，通过减压蒸馏除去溶剂，蒸馏温度为-5～45℃；
步骤4)中的溶剂，包括：步骤1)中的溶剂，硼烷络合物中的二甲硫醚或四氢呋喃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括步骤：5)二异松蒎基氯甲硼与C5～9的碳氢溶剂混合，形成稳定的二异松蒎基氯甲硼溶液。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述C5～9的碳氢溶剂是正己烷或正庚烷。
11.一种如权利要求1所述的二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将α-蒎烯与硼烷络合物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；
其中，所述溶剂包括：C4～9的醚类溶剂；
(2)将步骤(1)所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化；
(3)将步骤(2)所得的混合物，蒸馏去除溶剂，加入如权利要求10所述的C5～9的碳氢溶剂；
(4)将步骤(3)所得的混合物，通入氯化氢，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；
(5)对于步骤(4)所得的混合物中，再蒸馏除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷的C5～9的碳氢溶液；
其中，步骤(3)、(5)中的溶剂，包括：步骤(1)中的溶剂，硼烷络合物中的二甲硫醚或四氢呋喃。
12.一种如权利要求1或11所述的二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，其特征在于：所述二异松蒎基氯甲硼烷的化学纯度大于95％，光学的对映体过量值大于95％。
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