CN104592110A - 一种合成2-[3-(s)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺 - Google Patents

一种合成2-[3-(s)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺 Download PDF

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黄承焕
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Abstract

本发明公开了一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，由2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应，并经后处理纯化得到2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。与传统工艺相比，本发明显著降低了生产成本，耗时更短且条件更温和，有利于规模化工业生产，并以良好的收率和纯度获得孟鲁司特钠的中间体，具有很好的商业化价值，而且反应的后处理简单，提高了工艺水平和可操作性。

Description

一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，具体是一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium，MK-0476)，化学名为1-(((1-(R-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，是由美国Merck公司开发的一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，商品名为顺尔宁(Singular)，1998年在墨西哥和芬兰首次上市，2002年在中国上市。该药作为一种新型的高选择性半胱氨酰白三烯LTD4受体拮抗剂，可与呼吸道粘膜上的白三烯LTD受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，临床用于治疗轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘及过敏症。
近年来，有关孟鲁司特钠的合成多有报道，例如US7476748B2、WO2014034203A1、WO2008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟鲁司特钠的重要中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(化合物I)的合成方法也常受到关注，通过该手性中间体可以得到所需要的手性碳原子，而且手性中间体的生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。以化合物I作为手性中间体直接合成孟鲁司特钠，工艺简单快捷，适合大规模生产，因此该中间体具有广泛的应用前景。化合物I的结构式如下：
Merck公司首先在EP0480717A1和US5565473等专利中公开了合成化合物1的具体方法，利用手性噁唑硼烷和硼烷还原剂不对称还原化合物II的酮羟基，可以得到相应的带S构型羟基的手性醇化合物I，反应式如下：
反应结束后用盐酸淬灭反应，后处理得到油状产物，再经快速柱色谱纯化产物。该方法收率和立体选择性都很高，但是由于手性噁唑硼烷和硼烷还原剂相应的操作复杂，手性噁唑硼烷成本高，硼烷还原剂如硼烷二甲硫醚等在反应过程中释放的甲基硫醚还会引起环境污染，因此不利于大规模工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉、操作简单、产品质量良好的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，由2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(II)和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应，并经后处理纯化得到2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)：
进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应具体是：用溶剂将化合物II溶解，降温冷却至-20～10℃并保持在此温度下滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷，滴加完毕后，在0～60℃搅拌反应10～30h，直至反应完全。
进一步地，所述溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或几种，最优选的溶剂是二氯甲烷。
进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1：1.0～3.5。
进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1：2.1。
进一步地，所述滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷的温度为-10～0℃。
进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷搅拌反应的温度是20～30℃。
进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷搅拌反应的时间是15h。
进一步地，所述后处理纯化具体是：将反应液降温至-20～5℃，并保持在此温度下滴加碱的水溶液，分液后用水洗有机相，有机相于30～60℃减压浓缩，然后加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体，最后离心得到化合物I。
进一步地，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾的一种或几种，最优选的碱是碳酸钾。
进一步地，所述溶剂是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇的一种或几种，最优选的溶剂是甲醇。
进一步地，所述滴加碱的水溶液的温度是-10～0℃。
进一步地，所述加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体时溶剂与水的体积比为1～4：1。
进一步地，所述加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体时溶剂与水的体积比为2.5：1。
本发明的有益效果是：
1与传统工艺相比，本发明的技术方案使用了廉价的、温和的试剂(-)β-二异松蒎基氯硼烷，降低了生产成本，生产操作更加安全可靠，环境污染少；
2本发明在温和的反应条件和温度条件下，在短的反应时间内进行化学合成，相比现有技术的其它方法，耗时更短且条件更温和，有利于规模化工业生产；
3本发明以非常好的收率和纯度获得孟鲁司特钠的中间体化合物I，具有很好的商业化价值；
4本发明简化了生产工艺，反应的后处理简单，提高了工艺水平和可操作性。
具体实施方式
以下实施例中，化合物I指2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯，化合物II指2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。
对比例
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至-20℃并保持在此温度下缓慢滴加1.25当量的(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和2.5当量的硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在10℃搅拌反应15h。
反应器降温至-10℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加200ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 29g，摩尔收率为57.7％，HPLC纯度为95.6％，手性纯度为96.0％。
实施例1
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至-20℃并保持在此温度下缓慢滴加1.1当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在10℃搅拌反应20h。
反应器降温至-20℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加150ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 37g，摩尔收率为73.7％，HPLC纯度为99.7％，手性纯度为99.3％。
实施例2
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至-10℃并保持在此温度下缓慢滴加2.1当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在45℃搅拌反应15h。
反应器降温至-10℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加100ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 42g，摩尔收率为83.6％，HPLC纯度为99.8％，手性纯度为99.5％。
实施例3
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至0℃并保持在此温度下缓慢滴加2.5当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在20℃搅拌反应10h。
反应器降温至0℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加200ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 39g，摩尔收率为77.6％，HPLC纯度为99.7％，手性纯度为99.8％。
实施例4
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯乙烷溶解，降温冷却至10℃并保持在此温度下缓慢滴加1.0当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在60℃搅拌反应30h。
反应器降温至5℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml饱和碳酸氢钠的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加100ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 40g，摩尔收率为79.7％，HPLC纯度为99.0％，手性纯度为99.7％。
实施例5
在反应器中投入50g原料化合物II，加入氯仿溶解，降温冷却至0℃并保持在此温度下缓慢滴加3.5当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在0℃搅拌反应15h。
反应器降温至0℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml饱和碳酸氢钠的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于45℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加150ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 44g，摩尔收率为87.6％，HPLC纯度为99.4％，手性纯度为99.7％。
实施例6
在反应器中投入50g原料化合物II，加入四氢呋喃溶解，降温冷却至-10℃并保持在此温度下缓慢滴加2.1当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在30℃搅拌反应15h。
反应器降温至-15℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml饱和碳酸氢钠的水溶液，静置分液，水洗有机相，有机相于50℃减压浓缩，残液中加入400ml甲醇，搅拌，滴加200ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 41g，摩尔收率为81.6％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.4％。
实施例7
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至-5℃并保持在此温度下缓慢滴加2.0当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在20℃搅拌反应18h。
反应器降温至-10℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相；有机相于50℃减压浓缩，残液中加入400ml异丙醇，搅拌，滴加150ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 38g，摩尔收率为75.6％，HPLC纯度为99.9％，手性纯度为99.3％。
实施例8
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至0℃并保持在此温度下缓慢滴加2.2当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在25℃搅拌反应12h。
反应器降温至-15℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钾的水溶液，静置分液，水洗有机相；有机相于50℃减压浓缩，残液中加入400ml异丙醇，搅拌，滴加100ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 36g，摩尔收率为71.7％，HPLC纯度为99.3％，手性纯度为99.4％。
实施例9
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至0℃并保持在此温度下缓慢滴加2.1当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在20℃搅拌反应15h。
反应器降温至-10℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸氢钾的水溶液，静置分液，水洗有机相；有机相于50℃减压浓缩，残液中加入250ml丙醇，搅拌，滴加100ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 36g，摩尔收率为71.7％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.2％。
实施例10
在反应器中投入50g原料化合物II，加入二氯甲烷溶解，降温冷却至-20℃并保持在此温度下缓慢滴加1.5当量60％(-)β-二异松蒎基氯硼烷的庚烷溶液，滴加完毕后，在30℃搅拌反应20h。
反应器降温至-10℃，并保持在此温度下缓慢滴加300ml碳酸钠的水溶液，静置分液，水洗有机相；有机相于50℃减压浓缩，残液中加入150ml乙醇，搅拌，滴加150ml水，搅拌析出固体，离心得到淡黄色固体化合物I 38g，摩尔收率为75.6％，HPLC纯度为99.8％，手性纯度为99.5％。
结果表明，以(-)β-二异松蒎基氯硼烷为还原剂的实施例1～10的摩尔收率、HPLC纯度、手性纯度均高于以(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷为还原剂的对比例，证明本发明能够以非常高的收率和纯度获得产物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，由2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(II)和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应，并经后处理纯化得到2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)：
2.根据权利要求1所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应具体是：用溶剂将化合物II溶解，降温冷却至-20～10℃并保持在此温度下滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷，滴加完毕后，在0～60℃搅拌反应10～30h，直至反应完全。
3.根据权利要求2所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1：1.0～3.5。
5.根据权利要求2所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷的温度为-10～0℃。
6.根据权利要求2所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷搅拌反应的温度是20～30℃。
7.根据权利要求1所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述后处理纯化具体是：将反应液降温至-20～5℃，并保持在此温度下滴加碱的水溶液，分液后用水洗有机相，有机相减压浓缩，然后加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体，最后离心得到化合物I。
8.根据权利要求7所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述溶剂是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，其特征在于，所述加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体时溶剂与水的体积比为1～4：1。
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