CN104231272B - 一种药用二甲基硅油的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药用二甲基硅油的工业化制备方法，具体是指以酸式硫酸盐为催化剂，利用廉价容易商业获得的八甲基环四硅氧烷(D4)和六甲基二硅氧烷(MM)制备药用二甲基硅油，符合药用要求。本发明方法简短，整个工艺操作便捷，所用催化剂便宜，简单易得，得到产品质量优、收率高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及到一种制备药用二甲基硅油的工业化方法。
背景技术
二甲基硅油(Dimethicone)即为聚二甲基硅氧烷，CAS号为63148-62-9，化学结构式如下：
药用二甲基硅油可作为原料药，具有消泡作用，可制成口服胃肠消胀片及肺水肿消泡气雾剂等药物。二甲基硅油也可作为药用辅料被广泛的应用到制剂生产各个环节，抗酸胶囊的制备，糖衣片的抛光剂，薄膜衣包衣材料，水溶性滴丸成型最好的冷凝剂，微粉和微丸生产中唯一有效抗静电剂，固体制剂中用作润滑剂，用作栓剂等制剂生产过程中的脱模剂，中药提取回流过程及生物发酵过程中的安全消泡剂，高端乳膏产品的基质组成。在药膏中加二甲基硅油，可提高药物对皮肤的渗透能力，提高药效，对烫伤、皮炎、褥疮等也都有很好的疗效。另外，利用二甲基硅油的抗凝血作用，用其处理贮血器表面，可延长血样贮存时间等。在化妆品中加入二甲基硅油能提高对皮肤的滋润和保护作用。
现有的二甲基硅油制备技术有氯硅烷水解法[CN1240459A，CN1880361A]和环硅烷的开环聚合法，这两种方法都要用酸进行催化，传统的催化剂为浓硫酸。虽然其催化活性好，但是长期使用将给工业生产带来众多问题，反应后得到的二甲基硅油中残留的浓硫酸需要经过中和、水洗等方法处理，不仅分离很困难，而且将产生大量工业酸水，浓硫酸也会很严重的腐蚀生产设备，使得设备成本大大增加。
CN102977370A采用负载型固体超强酸SO4 2-/ZrO2-ZSM-5为催化剂制备二甲基硅油，其中超强酸的制备过程，首先将水合ZrOCl2·8H2O 溶于水中，在快速搅拌下滴加氨水调pH＝9～10，得到Zr(OH)4 沉淀，经过滤和洗涤至不含有氯离子，后于100℃～110℃下干燥3～12小时，将固体研细至200目，然后与ZSM-5分子筛以不同比例同时加入到稀硫酸中浸泡后抽滤；得到的固体在100℃～110℃下干燥10～24小时，在550℃～700℃焙烧1.5～3.5小时，得到SO4 2-/ZrO2-ZSM-5固体超强酸催化剂。整个制备过程相当繁琐，耗时特别长，需要高温焙烧，不适合工业化生产，且活性不高，仅能制备粘度在500mm2/s以下的二甲基硅油，达不到2010版《中国药典》二甲基硅油关于粘度的要求。
CN102786689A公布了一种药用二甲基硅油的生产方法，此发明采用管道反应器中填充大孔径强酸阳离子交换树脂作为催化剂，通过容积泵连续循环的使物料接触催化剂而催化反应生产药用二甲基硅油。该方法生产效率高、得到的药用二甲基硅油不需要后处理，直接高真空减压蒸馏后过滤得到成品。但是催化剂大孔径强酸阳离子交换树脂的检测指标不能反映其关键质量属性，粒径、强度、酸度、含水量以及树脂的成型过程和树脂的类型不能完全代表其关键质量属性；且大孔径强酸阳离子交换树脂有高吸水性，使用前必须在100℃以下经过长达几十小时处理至无水，以及使用过程中也必须保温以免失活；同时不同厂家的催化剂差异大，难以控制；同一厂家的不同批号催化剂得到的二甲基硅油质量差异大；而且树脂使用成本高，导致工业生产成本大大增加。
CN102643431A公布一种低粘度二甲基硅油的制备方法，该方法使用三氟甲基磺酸作为催化剂，制备粘度在1～100mm2/s 的二甲基硅油，三氟甲基磺酸的pKa=-15，属于超强酸，当加入溶剂中时剧烈放热，会造成很大的危险，不利于工业化生产；同时三氟甲基磺酸具有基因毒性，容易残留在产品中，生产出来的二甲基硅油达不到药用要求。
在以上公开的二甲基硅油的制备方法中，均有某些不足因素，不宜实现工业化生产；并且大部分工艺都是用于生产工业二甲基硅油，达不到药用要求。故要求寻找一种操作简单、高效、安全环保、收率和质量高、生产成本低的工业化制备药用二甲基硅油的方法是非常有必要的。本发明为此而完成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种药用二甲基硅油的工业化生产方法，以八甲基环四硅氧烷和六甲基二硅氧烷为原料、酸式硫酸盐作催化剂生产药用二甲基硅油，解决工业上生产方法普遍存在操作繁琐，产品粘度低等缺陷，本方法得到的药用二甲基硅油质量指标稳定地达到2010年版《中国药典》的要求。
本发明是通过以下技术方案实现的，包括如下步骤：
1）将八甲基环四硅氧烷和六甲基二硅氧烷按质量比(60～100):1在反应釜中混合均匀，然后投入酸式硫酸盐催化剂，升温至50℃～120℃催化反应4～5小时，通过加压过滤得到二甲基硅油粗品。
2）将二甲基硅油粗品转入蒸馏釜后，升温至150℃～180℃，控制真空≤-0.09MPa，脱低沸物操作3～4小时，然后精过滤得到药用二甲基硅油。
其中所述酸式硫酸盐催化剂包括：硫酸氢钠、硫酸氢钾、一水合硫酸氢钠、活性炭负载硫酸氢钠、活性炭负载硫酸氢钾、二氧化硅负载硫酸氢钠、二氧化硅负载硫酸氢钾等。
其中所述活性炭负载型催化剂的制备方法为：将颗粒状活性炭置于5倍重量的20%酸式硫酸盐水溶液中浸泡25～30小时，抽滤，于100℃～110℃干燥5小时，称重计算活性炭的负载量，其中颗粒状活性炭的规格为40目。
其中所述二氧化硅负载型催化剂的制备方法为：将超细二氧化硅粉末置于5倍重量的20%酸式硫酸盐水溶液中浸泡25～30小时，抽滤，于100℃～110℃干燥5小时，称重计算二氧化硅的负载量，其中超细二氧化硅粉末的规格为200目。
所述催化剂的用量为八甲基环四硅氧烷和六甲基二硅氧烷的重量之和与催化剂的重量之比为100:(5～10)。
以下是本发明对所用原料、配比范围、工艺条件等的进一步详细说明：
1）催化剂：酸式硫酸盐为强酸酸式盐（本发明特指硫酸氢钠、硫酸氢钾），常温下为无色结晶，属于强酸，表现出硫酸和硫酸盐混合物的性质，难溶于有机反应体系中,对设备腐蚀小,且能重复使用, 具有绿色化学和绿色合成的特点。
2）原料的配比：本发明所用八甲基环四硅氧烷(D4)、六甲基二硅氧烷(MM)以及催化剂均是可以在市面上大规模的购得的工业原料。要得到适当粘度和相对密度的药用二甲基硅油，通过控制二甲基硅油分子链聚合度的大小，六甲基二硅氧烷作为封端剂，它的用量决定了二甲基硅油分子链的大小，即六甲基二硅氧烷的配料比越小，二甲基硅油的聚合度越大，粘度就越大。为了达到2010版《中国药典》关于药用二甲基硅油的粘度，必须控制D4与MM的质量比在(60～100):1之间。
3）成品处理过程：通过高温高真空蒸馏过程，脱除掉低沸物来控制二甲基硅油聚合度的均一性，我们通过大量的研究数据发现，在温度150℃～180℃，真空度≤-0.09MPa，脱低沸物操作3～4小时，得到的二甲基硅油的粘度和相对密度才能达到要求；然后通过精过滤去除机械杂质，得到药用二甲基硅油。
本发明的优点如下：
1) 本发明采用酸式硫酸盐作为催化剂，反应过程条件温和，使用安全，操作简便，对设备无腐蚀性，对环境污染小。
2) 酸式硫酸盐催化活性强，价廉，得到的药用二甲基硅油产品收率高，质量稳定，达到2010版《中国药典》要求。
3) 反应后处理简便，仅过滤就可得到二甲基硅油粗品，并且催化剂可重复使用，降低了生产成本。
4) 本发明生产收率达到93%，生产成本低，约3.5万元/吨，适合大规模工业化生产。
以下通过实施例进一步说明和解释本发明药用二甲基硅油工业化的制备方法，但不限制本发明的范围。
具体实施方式：
实施例1
在反应釜中，分别加入八甲基环四硅氧烷(D4)60.0Kg、六甲基二硅氧烷(MM)1.0Kg,启动搅拌，控制转速90~100转/分，开始加热，然后加入硫酸氢钠3.05 Kg，升温至80℃±2℃保温反应4小时，反应完后冷却至50℃±5℃，经压滤后得到二甲基硅油粗品。
用氮气将粗品转入精馏釜，启动搅拌，控制转速90~100转/分，启动真空，控制真空度≤-0.09MPa，升温至150℃~180℃，精馏操作3～4小时，然后冷却至50℃±5℃，经精滤后得到药用二甲基硅油58.2Kg,重量收率为95.4%。产品粘度为848.5mm2/s，其他质量指标均达到2010版《中国药典》要求。
实施例2~8
根据实施例1为基础，通过仅改变催化剂用量、D4与MM的比例、反应温度三项中的一项，其他条件不变（下表用“--”表示该条件同施例1），得到的结果如下表：
表1
| 序列 | 催化剂用量 | D4与MM的比例 | 温度 | 收率 | 粘度 | 其他指标 |
| 2 | 4.58Kg | -- | -- | 95.5% | 853.9mm2/s | 合格 |
| 3 | 6.1Kg | -- | -- | 94.6% | 847.2mm2/s | 合格 |
| 4 | -- | 80:1 | -- | 94.8% | 707.8mm2/s | 合格 |
| 5 | -- | 100:1 | -- | 93.4% | 623.4mm2/s | 合格 |
| 6 | -- | -- | 50±2℃ | 93.0% | 797.2mm2/s | 合格 |
| 7 | -- | -- | 100±2℃ | 95.6% | 846.7mm2/s | 合格 |
| 8 | -- | -- | 120±2℃ | 94.3% | 822.1mm2/s | 合格 |
实施例9
在反应釜中，分别加入八甲基环四硅氧烷(D4)80.0Kg、六甲基二硅氧烷(MM)1.0Kg,启动搅拌，控制转速90~100转/分，开始加热，然后加入硫酸氢钾6.08 Kg，升温至90℃±2℃保温反应5小时，反应完后冷却至50℃±5℃，经压滤后得到二甲基硅油粗品。
用氮气将粗品转入精馏釜，启动搅拌，控制转速90~100转/分，启动真空，控制真空度≤-0.09MPa，升温至150℃~180℃，精馏操作3～4小时，然后冷却至50℃±5℃，经精滤后得到药用二甲基硅油76.3Kg,重量收率为94.2%。产品粘度为710.4mm2/s，其他质量指标均达到2010版《中国药典》要求。
实施例10~16
根据实施例9为基础，通过仅改变催化剂用量、D4与MM的比例、反应温度三项中的一项，其他条件不变（下表用“--”表示该条件同实施例9），得到的结果如下表：
表2
| 序列 | 催化剂用量 | D4与MM的比例 | 温度 | 收率 | 粘度 | 其他指标 |
| 10 | 4.05Kg | -- | -- | 94.5% | 712.8mm2/s | 合格 |
| 11 | 8.1Kg | -- | -- | 94.8% | 723.5mm2/s | 合格 |
| 12 | -- | 60:1 | -- | 94.3% | 837.8mm2/s | 合格 |
| 13 | -- | 100:1 | -- | 93.2% | 615.3mm2/s | 合格 |
| 14 | -- | -- | 50±2℃ | 94.4% | 699.1mm2/s | 合格 |
| 15 | -- | -- | 100±2℃ | 95.9% | 720.4mm2/s | 合格 |
| 16 | -- | -- | 120±2℃ | 94.8% | 722.5mm2/s | 合格 |
实施例17
在反应釜中，分别加入八甲基环四硅氧烷(D4)100.0Kg、六甲基二硅氧烷(MM)1.0Kg,启动搅拌，控制转速90~100转/分，开始加热，然后加入一水合硫酸氢钠7.58 Kg，升温至80℃±2℃保温反应5小时，反应完后冷却至50℃±5℃，经压滤后得到二甲基硅油粗品。
用氮气将粗品转入精馏釜，启动搅拌，控制转速90~100转/分，启动真空，控制真空度≤-0.09MPa，升温至150℃~180℃，精馏操作3～4小时，然后冷却至50℃±5℃，经精滤后得到药用二甲基硅油94.1Kg,重量收率为93.2%。产品粘度为610.3mm2/s，其他质量指标均达到《中国药典》2010版要求。
实施例18
催化剂的制备：称取10.0Kg颗粒状活性炭置于50.0Kg的20%硫酸氢钠水溶液中浸泡25小时，抽滤，于100℃～110℃干燥5小时，得到活性炭负载硫酸氢钠催化剂16.7Kg，计算得到活性炭负载量为40.1%。
在反应釜中，分别加入八甲基环四硅氧烷(D4)90.0Kg、六甲基二硅氧烷(MM)1.0Kg,启动搅拌，控制转速90~100转/分，开始加热，然后加入活性炭负载硫酸氢钠催化剂11.34Kg，升温至100℃±2℃保温反应4小时，反应完后冷却至50℃±5℃，经压滤后得到二甲基硅油粗品。
用氮气将粗品转入精馏釜，启动搅拌，控制转速90~100转/分，启动真空，控制真空度≤-0.09MPa，升温至150℃~180℃，精馏操作3～4小时，然后冷却至50℃±5℃，经精滤后得到药用二甲基硅油87.0Kg,重量收率为95.6%。产品粘度为648.3mm2/s，其他质量指标均达到2010版《中国药典》要求。
实施例19
催化剂的制备：称取15.0Kg过200目筛网的二氧化硅粉末置于75.0Kg的20%硫酸氢钠水溶液中浸泡30小时，抽滤，于100℃～110℃干燥5小时，得到二氧化硅负载硫酸氢钠催化剂22.8Kg，计算得到二氧化硅负载量为34.2%。
在反应釜中，分别加入八甲基环四硅氧烷(D4)90.0Kg、六甲基二硅氧烷(MM)1.0Kg,启动搅拌，控制转速90~100转/分，开始加热，然后加入二氧化硅负载硫酸氢钠催化剂15.32Kg，升温至100℃±2℃保温反应4小时，反应完后冷却至50℃±5℃，经压滤后得到二甲基硅油粗品。
用氮气将粗品转入精馏釜，启动搅拌，控制转速90~100转/分，启动真空，控制真空度≤-0.09MPa，升温至150℃~180℃，精馏操作3～4小时，然后冷却至50℃±5℃，经精滤后得到药用二甲基硅油86.2Kg,重量收率为94.7%。产品粘度为621.6mm2/s，其他质量指标均达到2010版《中国药典》要求。
实施例20~21
根据实施例18为基础，通过仅改变催化剂的种类、其他条件不变，得到的结果如下表：
表 3
| 序列 | 催化剂种类 | 收率 | 粘度 | 其他指标 |
| 20 | 活性炭负载硫酸氢钾 | 95.1% | 650.7mm2/s | 合格 |
| 21 | 二氧化硅负载硫酸氢钾 | 95.2% | 631.9mm2/s | 合格 |
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种药用二甲基硅油的工业化制备方法，该方法如下：
将八甲基环四硅氧烷(D4)和六甲基二硅氧烷(MM)在酸式硫酸盐催化剂的作用下得到二甲基硅油粗品，然后脱去低沸物得到药用二甲基硅油
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸式硫酸盐催化剂选自：硫酸氢钠、硫酸氢钾。
3.根据权利要求2所述的方法，其所述的硫酸氢钠催化剂进一步包括：无水硫酸氢钠、一水合硫酸氢钠、活性炭负载硫酸氢钠以及二氧化硅负载硫酸氢钠,其中活性炭负载硫酸氢钠以及二氧化硅负载硫酸氢钠的用量按负载硫酸氢钠的量计。
4.根据权利要求2所述的方法，其所述的硫酸氢钾催化剂进一步包括：无水硫酸氢钾、活性炭负载硫酸氢钾以及二氧化硅负载硫酸氢钾,其中活性炭负载硫酸氢钾以及二氧化硅负载硫酸氢钾的用量按负载硫酸氢钾的量计。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，八甲基环四硅氧烷(D4)和六甲基二硅氧烷(MM)的重量之和与催化剂的重量之比为100:(5～10)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于八甲基环四硅氧烷(D4)与六甲基二硅氧烷(MM)的重量比为(60～100):1。
7.根据权利要求6所述的方法，进一步包括通过控制八甲基环四硅氧烷(D4)和六甲基二硅氧烷(MM)的比例得到所需要粘度大小的药用二甲基硅油。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于催化反应的温度为80℃～100℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于催化反应的时间为4～5小时。
10.根据权利要求1所述的方法，脱低沸物的方式为：将二甲基硅油粗品转入蒸馏釜后，升温至150℃～180℃，控制真空≤-0.09MPa，脱低沸物操作3～4小时得到药用二甲基硅油。
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