CN101643439A - 一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法，所述方法包括：先以N－甲基乙酰胺或N－乙基甲酰胺为原料，在有机溶剂1中，与还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应得到甲乙胺，甲乙胺与三光气或光气反应得到所述乙基甲基胺甲酰氯；所述有机溶剂1为甲苯、苯和四氢呋喃的混合溶液或者甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为KBH₄、NaBH₄、LiAlH₄、Pd/C或45％BF3/乙醚溶液；所述的路易斯酸为下列之一：氯化锌、三氯化铁或三氯化铝；所述N－甲基乙酰胺或N－乙基甲酰胺、还原剂、路易斯酸物质的量之比为1∶1.01～2.0∶1.01～1.8。整条路线反应容易进行，路线短，节省原辅料，生产成本低等优点，利于工业化生产。

Description

一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法。

(二)背景技术

乙基甲基胺甲酰氯为无色透明液体，溶于乙醚、二氯甲烷等多种有机溶剂。可以用作合成酒石酸卡巴拉汀，而酒石酸卡巴拉汀是一种用于缓解AD病情发展的有效药物，其作用机理是抑制人脑中的乙酰胆碱酯酶，提高中枢神经介质乙酰胆碱的含量，适用于轻度至中度患者的治疗，可有效改善患者记忆，副作用较少。

乙基甲基胺甲酰氯，化学名：N-乙基甲基胺甲酰氯，结构式如下：

其作为酒石酸卡巴拉汀的一个重要中间体，具有很广阔的前景，目前文献报道一般采用苯甲醛通过烯胺化、甲基化、水解3步制得甲乙胺，然后与光气或三光气反应而得到，亦可由苯磺酰氯经胺化、烷化、水解3步得到甲乙胺，再与光气或三光气反应得到。以上合成甲乙胺合成路线都存在着过长的问题，其中甲基化中用到了剧毒品硫酸二甲酯。而且关于目标产物的合成，专利US 4131674所描述的是利用甲乙胺和光气或三光气在甲基环己烷和甲苯做溶剂下进行，三乙胺作缚酸剂。

(三)发明内容

一种乙基甲基胺甲酰氯的新的合成路线，以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺经还原剂和路易斯酸还原得到甲乙胺，然后与三光气反应得到乙基甲基胺甲酰氯：

本发明采用的技术方案是：

一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法，所述方法包括：

(1)以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺为原料，在有机溶剂1中，与还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应，反应结束后反应液经分离纯化得到甲乙胺；所述有机溶剂1为下列之一：①甲苯、②苯和四氢呋喃的混合溶液、③甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为下列之一：①KBH₄、②NaBH₄、③LiAlH₄、④Pd/C、⑤45％BF₃/乙醚溶液(溶质为BF₃、溶剂乙醚，BF₃质量浓度为45％)；所述的路易斯酸为下列之一：①氯化锌、②三氯化铁、③三氯化铝；所述N-甲基乙酰胺、还原剂、路易斯酸物质的量之比为1∶1.01～2.0∶1.01～1.8；

(2)步骤(1)得到甲乙胺与三光气或光气反应，反应结束分离纯化得到所述乙基甲基胺甲酰氯。

通常本发明所述的步骤(2)为：将步骤(1)得到甲乙胺与三光气在有机溶剂2中，于有机溶剂2的回流温度下进行酰氯化反应2～24小时(较佳反应时间为2～12小时，更佳的反应时间是2～6小时)，反应结束后反应液经分离纯化得到所述乙基甲基胺甲酰氯；所述有溶剂2为下列之一：苯、甲苯、或二氯甲烷；所述甲乙胺、三光气物质的量之比为1∶0.1～1.2(优选为1∶0.1～0.8，更优选为1∶0.3～0.6)。

本发明涉及反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中，分离纯化方法如下：反应结束后，常压蒸出部分(约1/2)有机溶剂1，用盐酸调pH＝2～3，升温至110℃除去剩余的有机溶剂1，冷却至50℃用氢氧化钠(或氢氧化钾)调pH＝14，升温，收集50～80℃的液体，即为甲乙胺。

优选的，所述步骤(2)中，分离纯化方法如下：反应结束后，常压蒸馏去除有机溶剂2，内温升至80℃后，改为减压蒸馏，收集内温90～105℃时的沸液，得到所述乙基甲基胺甲酰氯。

所述还原剂优选为KBH₄、NaBH₄或BF3/乙醚溶液，更优选为KBH₄或NaBH₄。

所述的路易斯酸为下列之一：①氯化锌、②三氯化铁、③三氯化铝，优选为氯化锌。

所述有机溶剂1优选为甲苯或者甲苯和四氢呋喃体积比1∶1的混合溶液，更优选为甲苯和四氢呋喃体积比1∶1的混合溶液。

所述有机溶剂2优选为苯或者二氯甲烷，更优选为二氯甲烷。

优选的，所述方法如下：

(1)在洁净干燥容器中投入四氢呋喃和甲苯体积比1∶1的混合溶液，冰水冷却至0℃，分批投入氯化锌，滴加N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺，再投入KBH₄，0℃冰浴下搅拌30min，撤去冰浴，室温搅拌自然升温1小时，加热至40℃保温1.5小时，升温至回流进行还原反应3小时，还原反应结束后，常压蒸出约1/2体积的溶剂，用盐酸调pH＝2～3，升温至110℃去除剩余的溶剂，冷却至50℃用氢氧化钠或氢氧化钾调pH＝14，升温，收集50～80℃的液体，即为甲乙胺；

所述N-甲基乙酰胺、KBH₄、氯化锌、四氢呋喃和甲苯的用量之比为1mol∶1.3mol∶1.4mol∶146ml∶146ml；

(2)在洁净干燥容器中投入三光气和二氯甲烷，室温下搅拌至溶清，冷却至5℃，滴加甲乙胺和二氯甲烷的混合液，滴加完毕，0～10℃保温1小时，升温至回流，并回流保温3～4小时，常压下蒸去二氯甲烷，内温升高至80℃时，改为减压蒸馏，收集内温90～105℃的沸液，得到所述乙基甲基甲酰氯；所述甲乙胺、三光气、二氯甲烷用量之比为1mol∶0.34mol∶275ml。

本发明不需要使用剧毒原料，只需两步就可以得到乙基甲基胺甲酰氯，减少了反应步骤；而且在合成甲乙胺时会生成甲乙胺盐酸盐，经碱调节后可以继续套用，合成后续产物，起到了循环利用的作用；同时在由甲乙胺合成目标产物时，不用加缚酸剂，节省了原辅料。整条路线具有反应容易进行，路线短，节省原辅料，生产成本低等优点，利于工业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

(1)甲乙胺的制备：

在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入120ml四氢呋喃、120ml甲苯，冰水冷却至0℃，分批缓慢投入156g氯化锌，放热剧烈，投料毕，再在此温度下滴加N-甲基乙酰胺60g，约30分钟滴完，再投入57.6g硼氢化钾，投好后再0℃附近搅拌30分钟，然后撤去冰浴，室温搅拌自然升温1小时，再加热至40℃保温1.5小时，保温毕，再缓慢升温至回流保温3小时(保温过程中采用逐步升温的方法，让其自身放热再升温，可有效的防止冲料发生，保证操作的安全)，保温毕，常压蒸出溶剂约120ml，蒸毕，用盐酸调节pH＝2～3，调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶剂，蒸至110℃即可，冷却至50℃开始用氢氧化钠溶液调节pH＝14，调好后，再次升温，收集50～80℃液体，即为甲乙胺，可得到甲乙胺40g，收率82.5％。

(2)乙基甲基胺甲酰氯的制备：

洁净干燥的250ml四口烧瓶中，投入三光气51.3g、二氯甲烷100ml，室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5℃，开始滴加甲乙胺30g和40ml二氯甲烷组成的混合液，控制内温0～10℃，约1～2小时滴完，滴加毕，再在0～10℃保温1小时，保温毕，缓慢升温至回流，并回流保温3～4小时，保温结束，开始常压蒸去二氯甲烷，蒸至内温80℃(此时已有甲乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸馏，蒸去前沸，收集内温90～105℃的正沸料液(此时真空度0.098Mpa)，得到乙基甲基胺甲酰氯40g(收率64.7％)。

实施例2：

(1)甲乙胺的制备：

在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入120ml四氢呋喃、120ml苯，冰水冷却至0℃，分批缓慢投入156g氯化锌，放热剧烈，投料毕，再在此温度下滴加N-甲基乙酰胺60g，约30分钟滴完，再投入80g硼氢化钾，投好后再0℃附近搅拌30分钟，然后撤去冰浴，室温搅拌自然升温1小时，再加热至40℃保温1.5小时，保温毕，再缓慢升温至回流保温3小时。保温毕，常压蒸出溶剂约120ml，蒸毕，用盐酸调节pH＝2～3，调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶剂，蒸至110℃即可，冷却至50℃开始用氢氧化钠溶液调节pH＝14，调好后，再次升温，收集50～80℃液体，即为甲乙胺，可得到甲乙胺39g(收率80.4％)。

(2)乙基甲基胺甲酰氯的制备：

洁净干燥的250ml四口烧瓶中，投入三光气90.6g、甲苯100ml，室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5℃，开始滴加甲乙胺30g和40ml二氯甲烷组成的混合液，控制内温0～10℃，约1～2小时滴完，滴加毕，再在0～10℃保温1小时，保温毕，缓慢升温至回流，并回流保温3～4小时，保温结束，开始常压蒸去二氯甲烷，蒸至内温80℃(此时已有甲乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸馏，蒸去前沸，收集内温90～105℃的正沸料液(此时真空度0.098Mpa)，得到乙基甲基胺甲酰氯38g(收率61.50％)。

实施例3：

(1)甲乙胺的制备：

在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入240ml甲苯，冰水冷却至0℃，分批缓慢投入156g氯化锌，放热剧烈，投料毕，再在此温度下滴加N-乙基甲酰胺60g，约30分钟滴完，再投入46.8g硼氢化钠，投好后再0℃附近搅拌30分钟，然后撤去冰浴，室温搅拌自然升温1小时，再加热至40℃保温1.5小时，保温毕，再缓慢升温至回流保温3小时。保温毕，常压蒸出溶剂约120ml，蒸毕，用盐酸调节pH＝2～3，调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶剂，蒸至110℃即可，冷却至50℃开始用氢氧化钾溶液调节pH＝14，调好后，再次升温，收集50～80℃液体，即为甲乙胺，可得到甲乙胺38g(收率78.4％)。

(2)乙基甲基胺甲酰氯的制备：

洁净干燥的250ml四口烧瓶中，投入三光气70.2g、苯100ml，室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5℃，开始滴加甲乙胺30g和40ml苯组成的混合液，控制内温0～10℃，约1～2小时滴完，滴加毕，再在0～10℃保温1小时，保温毕，缓慢升温至回流，并回流保温3～4小时，保温结束，开始常压蒸去苯，蒸至内温80℃(此时已有甲乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸馏，蒸去前沸，收集内温90～105℃的正沸料液(此时真空度0.098Mpa)，得到乙基甲基胺甲酰氯36g(收率58.3％)。

Claims (9)

1.一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法，所述方法包括：

(1)以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺为原料，在有机溶剂1中，与还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应，反应结束后反应液经分离纯化得到甲乙胺；所述有机溶剂1为下列之一：①甲苯、②苯和四氢呋喃的混合溶液、③甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为下列之一：①KBH₄、②NaBH₄、③LiAlH₄、④Pd/C、⑤45％BF₃/乙醚溶液；所述的路易斯酸为下列之一：①氯化锌、②三氯化铁、③三氯化铝；所述N-甲基乙酰胺、还原剂、路易斯酸物质的量之比为1∶1.01～2.0∶1.01～1.8；

(2)步骤(1)得到甲乙胺与三光气或光气反应，反应结束分离纯化得到所述乙基甲基胺甲酰氯。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，分离纯化方法如下：反应结束后，蒸出部分有机溶剂1，用盐酸调pH＝2～3，升温至110℃除去剩余的有机溶剂1，冷却至50℃调PH＝14，升温，收集50～80℃的液体，即为甲乙胺。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述还原剂为KBH₄或NaBH₄。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述路易斯酸为氯化锌。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂1为甲苯或者甲苯和四氢呋喃体积比1∶1的混合溶液。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)为：将步骤(1)得到甲乙胺与三光气在有机溶剂2中，于有机溶剂2的回流温度下进行酰氯化反应2～24小时，反应结束后反应液经分离纯化得到所述乙基甲基胺甲酰氯；所述有溶剂2为下列之一：苯、甲苯、或二氯甲烷；所述甲乙胺、三光气物质的量之比为1∶0.1～1.2。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，分离纯化方法如下：反应结束后，常压蒸馏去除有机溶剂2，内温升至80℃后，改为减压蒸馏，收集内温90～105℃时的沸液，得到所述乙基甲基胺甲酰氯。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述有机溶剂2为苯或者二氯甲烷。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：

(1)在洁净干燥容器中投入四氢呋喃和甲苯体积比1∶1的混合溶液，冰水冷却至0℃，分批投入氯化锌，滴加N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺，再投入KBH₄，0℃冰浴下搅拌30min，撤去冰浴，室温搅拌自然升温1小时，加热至40℃保温1.5小时，升温至回流进行还原反应3小时，还原反应结束后，常压蒸出约1/2体积的溶剂，用盐酸调pH＝2～3，升温至110℃去除剩余的溶剂，冷却至50℃用氢氧化钠或氢氧化钾调pH＝14，升温，收集50～80℃的液体，即为甲乙胺；

所述N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺、KBH₄、氯化锌、四氢呋喃和甲苯的用量之比为1mol∶1.3mol∶1.4mol∶146ml∶146ml；

(2)在洁净干燥容器中投入三光气和二氯甲烷，室温下搅拌至溶清，冷却至5℃，滴加甲乙胺和二氯甲烷的混合液，滴加完毕，0～10℃保温1小时，升温至回流，并回流保温3～4小时，常压下蒸去二氯甲烷，内温升高至80℃时，改为减压蒸馏，收集内温90～105℃的沸液，得到所述乙基甲基甲酰氯；所述甲乙胺、三光气、二氯甲烷用量之比为1mol∶0.34mol∶275ml。