CN103204828B - 1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，包括步骤为：滴加氯代环己烷和乙醚的混合液于镁和乙醚的混合物中，保温回流反应3小时，得到格氏反应液；室温下往哌啶盐酸盐、无水甲醇和甲醛的混合液中滴加苯乙酮并反应30分钟，冷却抽滤得到固体混合物；将所述固体混合物与乙醚混合并滴加所述格氏反应液，冷却再滴加质量分数为5%的稀盐酸，析出、烘干得到产品。通过上述方式，本发明提供的一种1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，能使产品的收率达到95%以上，缩短了产品的生产周期，增加了产能，生产过程减少了劳动量，降低了生产成本，提高了市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，特别是涉及1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法。
背景技术
1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐，俗称盐酸苯海索，分子量为337.93，分子式为C20H32ClNO，结构式为 。可作为医药中间体，也是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
现有的1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的制备工艺主要采用先制备中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备格氏试剂，然后将苯丙酮哌啶盐酸盐和格氏试剂聚合成1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐。但一般反应过程是在高温高压下进行的，操作环境对人有危险，产品的生产周期长，收率低，极大的提高了生产成本，同时生产过程中会产生大量废水废气，污染环境。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，该方法产率高、成本低且对环境污染小。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，包括步骤为：
（1）滴加氯代环己烷和乙醚的混合液于镁和乙醚的混合物中，保温回流反应2-5小时，得到格氏反应液，反应方程式为：；
（2）室温下往哌啶盐酸盐、无水甲醇和甲醛的混合液中滴加苯乙酮并反应10-60分钟，冷却抽滤得到固体混合物；
（3）将所述固体混合物与乙醚混合并滴加所述格氏反应液，冷却再滴加盐酸，析出、烘干得到1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐，反应方程式为：
。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述氯代环己烷和所述镁的摩尔比为1:1。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述保温回流反应时间为3小时。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述反应时间为30分钟。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述盐酸为质量分数为5%的稀盐酸。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述烘干温度为70-85℃。
本发明的有益效果是：本发明的1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，能使产品的收率达到95%以上，大大提高了产品的合格率，同时缩短了产品的生产周期，增加了产能，整个生产过程在常温常压下进行并减少了劳动量，降低了生产成本，提高了市场竞争力，废水、废渣量减少，实现生产环保。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
制备格氏反应液的工艺过程：
（1）将13g镁片和20g乙醚加入到500mL四口反应瓶中，所述四口反应瓶的一个瓶口处装有冷凝管；
（2）将65g氯代环己烷和80g乙醚混合，边搅拌边往四口反应瓶中滴加7g的氯代环己烷和乙醚的混合物，诱使格氏反应发生；
（3）使反应物回流，滴加剩余的氯代环己烷和乙醚混合物继续反应，控制滴加速度，防止反应剧烈，不易控制；
（4）滴加完毕后在回流状态下保温3小时，得到格氏反应液，冷却至室温待用；
反应方程式为：。
曼尼希反应的工艺过程：
（1）将25g哌啶盐酸盐、100g无水甲醇和15g甲醛加入到1000mL四口四口反应瓶中，所述四口反应瓶的一个瓶口处装有冷凝管；
（2）搅拌并控制温度在20～25℃下滴加25g苯乙酮，滴加结束后保温继续反应30分钟，升温回流再反应3小时；
（3）将反应液冷却至0～5℃，滴加所得的格氏反应液，滴加完毕后，升温至15℃并保温反应30分钟；
（4）冷却溶液至0～5℃，缓慢滴加质量分数为5%的稀盐酸，调至pH=2～3，在30～35℃下加压浓缩溶液1小时，再冷却至15℃，搅拌下析料，离心甩虑得粗湿品约50g。
反应方程式为：
。
1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的精制过程：
1000ml四口烧瓶中加入400g的95%乙醇、50g粗湿品和2g活性炭，搅拌溶解，滤液通过0.2u过滤器，要确保滤液无色、澄清透明且没有悬浮物，不符合加入活性碳再过滤一次，滤液冷却到10～15℃，静置结晶，甩滤并在70～85℃下烘干得到40g的1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐。
本发明揭示的1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，该方法所得格氏反应液不需要处理直接参与下一步反应，整个生产过程减少了劳动量，节约了生产成本，有效增加了市场竞争力，一次合格率较高，使产品收率达到95%以上，缩短了产品的生产周期，生产过程中废水、废渣量大大减少，实现了节能环保生成。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐的生产方法，其特征在于，包括步骤为：
（1）滴加氯代环己烷和乙醚的混合液于镁和乙醚的混合物中，保温回流反应2-5小时，得到格氏反应液，反应方程式为： ；
（2）室温下往哌啶盐酸盐、无水甲醇和甲醛的混合液中在20-25℃下滴加苯乙酮并反应10-60分钟，冷却抽滤得到固体混合物；
（3）将所述固体混合物与乙醚混合并冷却至0-5℃，滴加所述格氏反应液，冷却再滴加盐酸，析出、烘干得到1-环己基-1-苯基-3-哌啶丙醇盐酸盐，反应方程式为：
。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（1）中所述氯代环己烷和所述镁的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（1）中所述保温回流反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（2）中所述反应时间为30分钟。
5.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（3）中所述盐酸为质量分数为5%的稀盐酸。
6.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤（3）中所述烘干温度为70-85℃。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2716121A (en) * | 1949-11-03 | 1955-08-23 | American Cyanamid Co | Basic tertiary piperidino alcohols |
| CN1582929A (zh) * | 2004-05-21 | 2005-02-23 | 南昌弘益科技有限公司 | 盐酸苯海索滴丸及其制备方法 |
| CN102030723A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-04-27 | 常州康普药业有限公司 | 盐酸苯海索的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Antispasmodics. N-(3-Phenylpropyl)amines and 3-amino-1-phenyl-1-propanols;A. Wayne Ruddy 等;《Journal of the American Chemical Society》;19500228;第72卷;718-721 * |
| 姚其正 等.盐酸苯海索的制备.《药物合成基本技能与实验》.2008, * |
| 李正化 等.盐酸苯海索和溴甲贝那替秦的合成.《药物化学》.1979, * |
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