CN103113273B - 一种福多司坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要公开了一种福多司坦的合成方法，采用氧化还原体系来催化自由基反应，以L-半胱氨酸为起始原料，将其与适量的纯化水混合，在一定的温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或其盐类，在0℃-50℃的温度下逐渐滴加水溶性过氧化物，保温一段时间，过滤除去不溶物，滤液减压回收掉未反应完的溶剂及适量的水。回收毕，加入乙醇析晶。得到的固体再用纯化水二次结晶，烘干即为成品福多司坦（I）。本发明的合成方法条件温和，产品收率高（≥90%），含量高（≥99%），低无机盐残渣（≤0.01%），是一条很有竞争力的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别是一种福多司坦的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
福多司坦是一种具有新的作用机理的祛痰剂，2001年1O月在日本获准由三菱制药株式会社和SSP制药株式会社生产上市。福多司坦具有药效强，副作用小，适应证广，市场潜力大等优点，预计该药将是乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。
合成福多司坦主要有两种方法，一种采用L-半胱氨酸与卤代丙醇反应，另外一种采用L-半胱氨酸与丙烯醇反应。
在美国专利US5047428中，采用L-半胱氨酸与溴代丙醇在氢氧化钠的乙醇水溶液中进行反应，得到福多司坦，然后再用盐酸酸化，除去无机盐后，再用氨水洗脱，收率85%。其反应如下：
此工艺存在的问题是无机盐不易除尽，残渣高(≥0.05%)，且溴代丙醇比较贵，成本较高。
在中国专利CN101851185A中，依然采用类似的方法，只是将溴代丙醇改为氯代丙醇，原料成本有所下降，不过无机盐还是不易除尽，残渣依然高(≥0.05%)。
文献《祛痰药福多司坦的合成研究》中，采用L-半胱氨酸与丙烯醇反应，用紫外光引发制备福多司坦。反应式如下：
此方法虽然解决了残渣问题，但反应不完全，收率低(≤80%)。
在中国专利ZL200510059733.3采用L-半胱氨酸与丙烯醇在热引发下制备福多司坦，此工艺虽然比较简单，但存在的问题是杂质多，产品纯度低(≤95%)，收率低(≤85%)。
文献《福多司坦合成工艺研究》中L-半胱氨酸与丙烯醇反应，采用过硫酸钾与亚硫酸钠作为自由基引发体系来制备福多司坦，同样存在残渣高(≥0.05%)的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、反应条件温和、收率高、低残渣的福多司坦的绿色制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供福多司坦的制备方法，包括以下特点：
1、采用氧化还原体系来催化自由基反应，以L-半胱氨酸为起始原料，将其与重量比为11倍的纯化水混合，在25℃温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或过渡金属盐类，加毕，在0-50℃的温度下缓慢滴加水溶性过氧化物，滴加毕，在0-50℃的温度下保温0-2小时，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10-30倍的无水乙醇，当冷却至0-30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加0.5-3倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30分钟，然后边冷却，边缓慢滴加5-15倍重量比90％酒精，当冷却至0-30℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，即得福多司坦成品。
2、所述的过渡金属为铁、铝、锌、铜、锰、镍、钛、铑等，优选单质铁；所用的过渡金属盐为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、氯化亚铜等，优选为氯化亚铁。
3、所述的水溶性过氧化物为过氧化氢、氢过氧化物（H-O-O-R，R代表4个碳以下的烷基），如叔丁基过氧化氢。优选为过氧化氢。
4、所述的丙烯醇与L-半胱氨酸摩尔比为1.04:1-3:1，过氧化物有效成分与L-半胱氨酸质量比为0.001:1-0.1:1，过渡金属与L-半胱氨酸重量比为0.001:1-0.2:1，过渡金属盐与L-半胱氨酸重量比为0.00001:1-0.1:1。
本方法条件温和，产品收率高（≥90%），含量高（≥99%），低无机盐残渣（≤0.01%），是一条很有竞争力的合成路线。
具体实施方式
实施例 1、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入21.6g（0.37mol）丙烯醇，再加0.03g的单质铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为1%的3g过氧化氢，滴加5min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30min，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比20倍的无水乙醇，当冷却至20℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加0.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加5倍重量比90％酒精，当冷却至0℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为42.16g,收率为95%，经HPLC分析，含量为99.3%，残渣测定为0.01%。
实施例 2、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入15.1g（0.26mol）丙烯醇，再加6g的单质铝，加毕，在10℃-15℃的温度下缓慢滴加浓度为1%的10gH2O2，滴加10min，滴毕，在10℃-15℃的温度下保温30min，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比20倍的无水乙醇，当冷却至20℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加0.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加5倍重量比90％酒精，当冷却至0℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为39.95g,收率为90%，经HPLC分析，含量为99.5%，残渣测定为0.01%。
实施例 3、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入43.14g（0.74mol）丙烯醇，再加0.6g的单质锌，加毕，在10℃-15℃的温度下缓慢滴加浓度为5%的10g叔丁基过氧化氢，滴加10min，滴毕，在10℃-15℃的温度下保温1小时，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加3倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加15倍重量比90％酒精，当冷却至15℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.40g,收率为91%，经HPLC分析，含量为99.1%，残渣测定为0.01%。
实施例 4、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.3g的单质铜，加毕，在45℃-50℃的温度下缓慢滴加浓度为15%的10g过氧化氢，滴加20min，滴毕，在45℃-50℃的温度下保温10分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10倍的无水乙醇，当冷却至0℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.74g,收率为91.8%，经HPLC分析，含量为99.3%，残渣测定为0.01%。
实施例 5、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.9g的单质锰，加毕，在45℃-50℃的温度下缓慢滴加浓度为15%的10g过氧化氢，滴加20min，滴毕，在45℃-50℃的温度下保温10分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10倍的无水乙醇，当冷却至0℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.30g,收率为90.8%，经HPLC分析，含量为99.1%，残渣测定为0.01%。
实施例 6、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.9g的单质镍，加毕，在45℃-50℃的温度下缓慢滴加浓度为15%的10g过氧化氢，滴加20min，滴毕，在45℃-50℃的温度下保温10分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10倍的无水乙醇，当冷却至0℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.87g,收率为92.1%，经HPLC分析，含量为99.2%，残渣测定为0.01%。
实施例 7、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.5g的单质钛，加毕，在45℃-50℃的温度下缓慢滴加浓度为15%的10g过氧化氢，滴加20min，滴毕，在45℃-50℃的温度下保温10分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10倍的无水乙醇，当冷却至0℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.96g,收率为92.3%，经HPLC分析，含量为99.1%，残渣测定为0.01%。
实施例 8、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.5g的单质铑，加毕，在45℃-50℃的温度下缓慢滴加浓度为30%的10g过氧化氢，滴加30min，滴毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10倍的无水乙醇，当冷却至0℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.08g,收率为90.3%，经HPLC分析，含量为99.3%，残渣测定为0.01%。
实施例 9、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.0003g的氯化亚铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3%的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比20倍的无水乙醇，当冷却至20℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加15倍重量比90％酒精，当冷却至30℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为41.41g,收率为93.3%，经HPLC分析，含量为99.0%，残渣测定为0.00%。
实施例 10、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加3g的溴化亚铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为1%的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加15倍重量比90％酒精，当冷却至30℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为41.58g,收率为93.7%，经HPLC分析，含量为99.1%，残渣测定为0.01%。
实施例 11、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.03g的硫酸亚铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3%的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.56g,收率为91.4%，经HPLC分析，含量为99.1%，残渣测定为0.00%。
实施例 12、取L-半胱氨酸30g（0.25mol）,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g（0.50mol）丙烯醇，再加0.03g的氯化亚铜，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3%的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.08g,收率为90.3%，经HPLC分析，含量为99.2%，残渣测定为0.00%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种福多司坦的合成方法，其特征在于：取L-半胱氨酸30g,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入21.6g丙烯醇，再加0.03g的单质铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为1％的3g过氧化氢，滴加5min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30min，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比20倍的无水乙醇，当冷却至20℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加0.5倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加5倍重量比90％酒精，当冷却至0℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为42.16g,收率为95％，经HPLC分析，含量为99.3％，残渣测定为0.01％。
2.一种福多司坦的合成方法，其特征在于：取L-半胱氨酸30g,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g丙烯醇，再加0.0003g的氯化亚铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3％的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比20倍的无水乙醇，当冷却至20℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加15倍重量比90％酒精，当冷却至30℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为41.41g,收率为93.3％，经HPLC分析，含量为99.0％，残渣测定为0.00％。
3.一种福多司坦的合成方法，其特征在于：取L-半胱氨酸30g,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g丙烯醇，再加0.03g的硫酸亚铁，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3％的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.56g,收率为91.4％，经HPLC分析，含量为99.1％，残渣测定为0.00％。
4.一种福多司坦的合成方法，其特征在于：取L-半胱氨酸30g,投入1000ml的四口烧瓶中，再加入330g的纯化水，混合，在25℃下搅拌溶解，加入28.76g丙烯醇，再加0.03g的氯化亚铜，加毕，在0℃-5℃的温度下缓慢滴加浓度为0.3％的10g过氧化氢，滴加10min，滴毕，在0℃-5℃的温度下保温30分钟，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比30倍的无水乙醇，当冷却至30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加1倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30min，然后边冷却，边缓慢滴加10倍重量比90％酒精，当冷却至10℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，称重为40.08g,收率为90.3％，经HPLC分析，含量为99.2％，残渣测定为0.00％。
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|---|---|---|---|---|
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| CN106432021B (zh) * | 2016-09-23 | 2018-03-27 | 威海迪素制药有限公司 | 一种福多司坦结晶的制备方法 |
| CN108358820B (zh) * | 2018-01-17 | 2021-09-03 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种高品质福多司坦原料药的制备方法 |
| CN108586298B (zh) * | 2018-06-04 | 2020-03-10 | 河南师范大学 | 一种高纯度福多司坦的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0320783A2 (en) * | 1987-12-16 | 1989-06-21 | The Dow Chemical Company | Process for preparing alkylthioethylamine salts |
| US5047428A (en) * | 1988-06-16 | 1991-09-10 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative |
| JPH08119932A (ja) * | 1994-10-19 | 1996-05-14 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Ｓ−ヒドロキシプロピル−ｌ−システインの製造法 |
| CN1840524A (zh) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种福多司坦的制备方法 |
-
2013
- 2013-02-01 CN CN201310040183.5A patent/CN103113273B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0320783A2 (en) * | 1987-12-16 | 1989-06-21 | The Dow Chemical Company | Process for preparing alkylthioethylamine salts |
| US5047428A (en) * | 1988-06-16 | 1991-09-10 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative |
| JPH08119932A (ja) * | 1994-10-19 | 1996-05-14 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Ｓ−ヒドロキシプロピル−ｌ−システインの製造法 |
| CN1840524A (zh) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种福多司坦的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 徐桂清 等.福多司坦工艺合成研究.《河南师范大学学报》.2011,第39卷(第3期),第103-104页. |
| 福多司坦工艺合成研究;徐桂清 等;《河南师范大学学报》;20110531;第39卷(第3期);第104页第1段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103113273A (zh) | 2013-05-22 |
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