CN106083564B - 一种2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

一种2,6‑二甲基苯氧乙酸的合成及纯化方法，涉及医药中间体领域，

Description

一种2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及纯化方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及纯化方法。
背景技术
2，6-二甲基苯氧乙酸是抗艾滋病药物洛匹那韦的一个非常重要的中间体，其结构
式如下：
专利EP0876353A1中介绍了两种2，6-二甲基苯氧乙酸的合成方法：由2，6-二甲基苯酚和氯乙酸通过成醚反应来制备，
具体操作步骤如下：在三口烧瓶中加入2，6-二甲基苯酚102.8g(0.842mol)、氯乙酸159.6g(1.68mol)和水1000ml，搅拌溶解。缓慢加入氢氧化钠水溶液500ml，然后加热回流。两小时后加入氯乙酸79.4g(0.84mol)及氢氧化钠溶液200ml。19小时后，加入氯乙酸39.8g(0.42mol)及氢氧化钠溶液100ml，继续回流，直到2，6-二甲基苯酚消耗完。冰水浴冷却反应瓶，然后用盐酸调节pH值到1，可观察到沉淀产生，搅拌1小时然后过滤。所得固体物质溶于热水中，然后冷却结晶得到黄褐色固体。如上所述，该发明中2，6-二甲基苯酚分散在溶液中，与氯乙酸发生反应难度较大，因此，此方法需要持续不断的补充氯乙酸和氢氧化钠，过程繁琐，反应时间长，副产物多，摩尔收率大约在74％左右。
目前该工艺原料消耗大，反应时间长，外观顔色深,对下一步反应影响较大,导致最终原料药无法符合药典标准。因此，有必要对现有工艺进行改进，寻找一条经济环保，质量高的2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及纯化方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明一方面提供一种原料消耗小、反应时间短的2,6-二甲基苯氧乙酸(I)的合成方法
本发明第二方面提供一种纯化外观颜色深的2,6-二甲基苯氧乙酸(I)的方法，纯化之后2,6-二甲基苯氧乙酸为白色晶体且纯度在99％以上。
本发明采用如下技术方案：
一种2,6-二甲基苯氧乙酸(I)的合成方法，
其包括：往2,6-二甲基苯酚的水溶液中第一次加入卤代乙酸后第一次滴加氢氧化钠溶液，滴加氢氧化钠溶液过程中控制温度在35℃以下，滴加完毕后升温，回流1～4小时后第二次加入卤代乙酸后第二次滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，继续回流6～8小时，反应完全。
进一步地,所述2,6-二甲基苯酚的水溶液的质量分数可为8wt％～15wt％,优选11wt％；
进一步地,所述卤代乙酸可为氯代乙酸或溴代乙酸；
进一步地,所述第一次加入卤代乙酸与2,6-二甲基苯酚的摩尔比可为1.5～3.0，优选2.0；所述第二次加入卤代乙酸与2,6-二甲基苯酚的摩尔比为1.0以下，优选0.25～0.75，更优选0.5；
进一步地，所述第一次滴加氢氧化钠溶液的质量分数可为10wt％～30wt％，优选21wt％，第一次滴加氢氧化钠溶液中溶质氢氧化钠与2,6-二甲基苯酚的摩尔比可为2.0～6.0，优选4.0；所述第二次滴加氢氧化钠溶液的质量分数可为20wt％～45wt％，优选34wt％，第二次滴加氢氧化钠溶液中溶质氢氧化钠与2,6-二甲基苯酚的摩尔比可为0.5～2.0，优选1.0。
进一步地，所述反应过程中监控反应液的pH值，当反应液的PH值为8＜PH＜12则继续回流搅拌至pH值小于8或pH值大于12则反应完全。所述2,6-二甲基苯氧乙酸(I)的合成方法，2,6-二甲基苯酚与氯乙酸反应完全的反应时间在24小时以内，优选16小时以内，更优选10小时以内。
本发明第二方面提供一种纯化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其包括如下步骤：往2,6-二甲基苯氧乙酸中加入酯类溶剂、氯化试剂后升温至40～60℃进行氯化反应，得到式(II)所示化合物
氯化反应完毕之后进行水解反应。
进一步地，所述2,6-二甲基苯氧乙酸可由本发明第一方面制备，也可用现有技术报道的方法制备，一般所述2,6-二甲基苯氧乙酸外观颜色深，纯度低。
进一步地，所述酯类溶剂选自醋酸丁脂、醋酸乙脂、醋酸戊脂等中的一种或几种；
进一步地，所述氯化剂选自氯气、氯化氢、次氯酸、次氯化碳、光气(碳酰氯)、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜等中的一种或几种，在某些实施例中，所述氯化剂为二氯亚砜。
进一步优选地，在氯化反应之后水解反应之前可进行过滤、脱色等操作。
进一步地，所述水解反应的步骤为滤液加水、加碳酸氢钠调pH至8，分层，水层加盐酸调pH为1～2，5℃保温1小时，抽滤。
本发明氯乙酸及氢氧化钠分开滴加且分两次加入；采用pH值监控反应进程，我们发现反应过程中反应液的pH≥13或pH≤7时停止反应，则及时补加原料，减少了反应时间。本发明极大地减少了原料卤代乙酸的用量，反应时间不超过24小时，大大缩短的工艺反应时间。
2,6-二甲基苯氧乙酸的外观颜色深将影响下一步产品的纯度及外观，我们发现通过氯化2,6-二甲基苯氧乙酸能去除大部分色素，再通过水解还原、结晶得到2,6-二甲基苯氧乙酸白色晶体。本发明通过新的提纯方法，使外观颜色深的2,6-二甲基苯氧乙酸(棕色固体)转化为类白色结晶，极大程度的提高了下一步产品的外观及纯度。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 2,6-二甲基苯氧乙酸的制备
水480kg，2,6-二甲基苯酚61.8kg及氯乙酸96kg混合、搅拌。控温小于30℃，缓慢滴21％氢氧化钠382kg。滴加完毕后，升温，回流2小时。配液:氢氧化钠20.9kg+饮用水40kg,搅拌均匀并降至室温后，备用。加入氯乙酸24kg再继续滴加配好的氢氧化钠溶液，滴加完毕后，反应过程中监控pH值，8＜pH＜12则继续搅拌反应，如果pH小于8或pH＞12取样送HPLC检测，反应完全后，先把料液降至40℃后，排去夹套循环水，改用冰盐水降温至5℃，滴加入盐酸195kg，保温搅拌1小时。离心甩滤，往滤饼中加入乙醇90kg、饮用水112kg，加热70℃至全溶,全溶后，料液缓慢降温，析出晶体后，降温至0～5℃，保温搅拌2小时，过滤得到棕红色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品(80克，HPLC纯度96.6％,收率88％)。
实施例2 2,6-二甲基苯氧乙酸的制备
水480kg，2,6-二甲基苯酚61.8kg及溴乙酸96kg混合、搅拌。控温约25℃，缓慢滴30wt％氢氧化钠382kg。滴加完毕后，升温，回流2小时后加入溴乙酸24kg再继续滴加20wt％氢氧化钠溶液61kg，滴加完毕后，反应过程中监控pH值，8＜pH＜12则继续搅拌反应，如果pH小于8或pH＞12取样送HPLC检测，反应完全后，先把料液降至40℃后，排去夹套循环水，改用冰盐水降温至5℃，滴加入盐酸195kg，保温搅拌1小时。离心甩滤，往滤饼中加入乙醇90kg、饮用水112kg，加热70℃至全溶,全溶后，料液缓慢降温，析出晶体后，降温至0～5℃，保温搅拌2小时，过滤得到棕红色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品(79克，HPLC纯度95.4％)。
实施例3棕红色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品的纯化
往棕红色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品(80克，由实施例1或2制备)中加入乙酸乙酯(309mL)，滴入二氯亚砜(63.2克)升温50℃氯化，完全后过滤，滤液水解，有机层脱色过滤，滤液加水加碳酸氢钠调pH＝8，分层，水层加盐酸调pH＝1～2，5℃保温1小时，抽滤、烘干得2,6-二甲基苯氧乙酸类白色结晶，71克，收率88.7％，HPLC纯度99.5％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种2,6‐二甲基苯氧乙酸的合成方法，其特征在于其包括：往2,6‐二甲基苯酚的水溶液中第一次加入卤代乙酸后第一次滴加氢氧化钠溶液，滴加氢氧化钠溶液过程中控制温度在35℃以下，滴加完毕后升温，回流1～4小时后第二次加入卤代乙酸后第二次滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，继续回流6～8小时，反应完全；所述2,6‐二甲基苯酚的水溶液的质量分数为11wt％；所述卤代乙酸为氯代乙酸或溴代乙酸；所述第一次加入卤代乙酸与2,6‐二甲基苯酚的摩尔比为1.5～3.0；所述第二次加入卤代乙酸与2,6‐二甲基苯酚的摩尔比为0.25～0.75；所述第一次滴加氢氧化钠溶液的质量分数为21wt％，第一次滴加氢氧化钠溶液中溶质氢氧化钠与2,6‐二甲基苯酚的摩尔比为2.0～6.0；所述第二次滴加氢氧化钠溶液的质量分数为20wt％～45wt％，所述第二次滴加氢氧化钠溶液中溶质氢氧化钠与2,6‐二甲基苯酚的摩尔比为1.0；所述反应过程中监控反应液的pH值，当反应液的PH值为8＜PH＜12则继续回流搅拌至pH值小于8或pH值大于12则反应完全；所述2,6‐二甲基苯氧乙酸的合成方法，2,6‐二甲基苯酚与氯乙酸反应完全的反应时间在10小时以内。
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