WO2019200732A1 - 一种吡喹酮的新工艺方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the technology of the present invention relates to the field of medicine and chemical technology.
  • Praziquantel is a broad-spectrum anti-parasitic drug that is very effective against human schistosomiasis. Since it was first marketed in Germany in 1980, it has quickly become the world's first choice for the treatment of schistosomiasis and various parasitic diseases. At present, it has become the most widely used antiparasitic drug in the world.
  • the patent application No. CN201310675707.8 discloses a method for preparing praziquantel by one-pot reaction.
  • the multi-step reaction in the one-pot reaction can be started from relatively simple and easy-to-obtain raw materials without The separation of the intermediates directly obtains molecules with complex structures.
  • Such a reaction is obviously economically and environmentally friendly) to prepare praziquantel, wherein the crystallization solvent is methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate.
  • the crystallization solvent is methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate.
  • isopropyl acetate and acetone is methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate.
  • RRT is the abbreviation of Relative Retention Time, relative retention time, 0.76 represents liquid chromatography to detect the relative position of the impurity at the peak retention of 0.76 times the peak position) impurities , affecting the quality of praziquantel products.
  • the present invention discloses a process for effectively removing impurities of praziquantel RRT0.76.
  • a new process for the purification of praziquantel comprises the following steps:
  • the amount of acetone and water added in the step 1) is 3 times the total volume of the crude praziquantel.
  • the temperature in the step 2) ranges from 40 to 50 °C.
  • the total volume of water added in the step 3) is 1 time of the total amount of praziquantel.
  • the liquid alkali is added to the step 3) to control the pH at 7.0 ⁇ 0.5.
  • the acetone water mixed solvent described in the step 1) has a volume ratio of acetone to water of from 3:0.1 to 3:3.
  • the volume of water added in step 6) is 4 times the total volume of the praziquantel wet product.
  • the prior art adopts acetone refining process, the dissolution temperature is 55-65 ° C, the temperature is high, and the time is long, the RRT0.76 impurity in the product is high, and the praziquantel is refined by a mixed solvent of acetone and water, and the water is added.
  • the BKT dissolution temperature was lowered to 40-50 ° C, and the RRT 0.76 impurity was removed by adjusting the pH at 7.0.
  • Acetone, tap water, and BKT dry crude product having a volume ratio of 3:3:1 were sequentially added to the reaction vessel, and the mixture was heated to 40-50 ° C to be completely dissolved, activated carbon was added, and decolorization was carried out for 30 minutes. After the end of the heat preservation, pressure filtration, the filtrate is pumped into the crystallizing kettle, and then added with 1 time water at 30-35 ° C, liquid alkali, controlled pH is 7.0 ⁇ 0.5, and the mixture is kept under heat for 2 hours, and then cooled to 20-25 ° C by circulating water.
  • the mixture was stirred for 1.0 hour, stirred at 10-15 ° C for 1.0 hour, then cooled to a temperature of 0-5 ° C by chilled water, and densified for 2.0 hours.
  • the mixture was centrifuged and rinsed with ice acetone to obtain a BKT wet product, and the RRT0.76 impurity content was measured to be 0.002%.
  • Ace, tap water, and BKT dry crude product having a volume ratio of 3:1:1 were sequentially added to the reaction vessel, and the mixture was heated to 40-50 ° C to be completely dissolved, activated carbon was added, and decolorization was carried out for 30 minutes.
  • Acetone, tap water, and dry praziquantel were added to the reaction vessel, and the mixture was heated to 40-50 ° C to be completely dissolved, activated carbon was added, and decolorization was carried out for 30 minutes.
  • the filtrate is pumped into the crystallizing kettle, and then added with 1 time water at 30-35 ° C, liquid alkali, controlled pH is 7.0 ⁇ 0.5, and the mixture is kept under heat for 2 hours, and then cooled to 20-25 ° C by circulating water.
  • the mixture was stirred for 1.0 hour, stirred at 10-15 ° C for 1.0 hour, then cooled to a temperature of 0-5 ° C by chilled water, and densified for 2.0 hours.
  • the mixture was centrifuged and rinsed with ice acetone to obtain a BKT wet product, and the RRT0.76 impurity content was measured to be 0.12%.

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Abstract

一种吡喹酮的新工艺方法，包括如下步骤：1)在反应容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入丙酮水混合溶剂；2)搅拌下升温至完全溶解，加入活性炭，保温脱色30分钟；3)保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入水、液碱，保温搅拌2小时，然后冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时；4)冷却至温度0-5℃，保温析晶2.0小时；5)离心，用冰丙酮混合溶剂漂洗，得到吡喹酮湿品。本发明工艺适用于吡喹酮制备过程中去除及控制RRT0.76杂质。

Description

一种吡喹酮的新工艺方法 【技术领域】
本发明技术涉及医药和化工技术领域。
【背景技术】
吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。
长期以来，德国拜耳公司的老工艺生产制备吡喹酮，该工艺步骤较长，有7-8步反应，收率较低，仅为15％左右；生产中要用到氰化物、环己甲酰氯等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。
现有技术以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇等为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮，但该方法中主要原料氨基乙酰卤盐酸盐极不稳定，实际操作中较难获得。氯乙醛缩二甲醇反应活性较大，会引起较多副反应，这些都不利于工业化生产。
申请号为CN201310675707.8的专利公开了一种制备吡喹酮的方法，采用一锅法(one-pot reaction，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利)来制备吡喹酮，其中公开了析晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮中的一种。采用该工艺方法制备，会产生较高含量的 RRT0.76(RRT为Relative Retention Time的缩写，相对保留时间，0.76代表液相色谱检测该杂质在主峰的相对保留时间的0.76倍出峰位置)杂质，影响吡喹酮产品的品质。
【发明内容】
为了解决上述技术问题，本发明公开一种能有效去除吡喹酮RRT0.76杂质的工艺方法。
一种吡喹酮精制的新工艺方法，包括如下步骤：
1)在反应容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入丙酮和水的混合溶剂；
2)搅拌下升温至完全溶解，加入活性炭，保温脱色30分钟；
3)保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入水、液碱，保温搅拌2小时，然后冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时；
4)冷却至温度0-5℃，保温析晶2.0小时；
5)离心，用冰丙酮混合溶剂漂洗，得到吡喹酮湿品；
6)将上述得到的吡喹酮的湿品，整粒至粉末状，转移到反应瓶中，加入4倍量的饮用水，在室温下搅拌3小时后，抽滤至干；
7)抽滤结束后，再次整粒至粉状，在热风循环烘箱中干燥6小时。
作为优选，所述步骤1)中丙酮和水的加入量为吡喹酮粗品体积总量的3倍。
作为优选，所述步骤2)中的温度范围为40-50℃。
作为优选，所述的步骤3)中加入水的体积总量为吡喹酮总量的1倍。
作为优选，所述的步骤3)中加入液碱，控制PH在7.0±0.5。
作为优选，步骤1)中所述的丙酮水混合溶剂，丙酮与水的体积比例为3:0.1～3:3。
作为优选，步骤6)中加入的水的体积量为吡喹酮湿品体积总量的4倍。
有益的效果
现有技术采用丙酮精制工艺，溶解温度为55-65℃，温度高，时间长，会导致产品中的RRT0.76杂质偏高，采用丙酮和水的混合溶剂精制吡喹酮，通过水的加入使得BKT溶解温度降低至40-50℃，且通过调节PH值在7.0，可以将RRT0.76杂质去除。
【具体实施方式】
下面结合附图和具体实例对本发明技术作进一步说明，但本发明的保护范围不限于下述的实例。
实施例1
向反应釜中依次加入体积比为3:3:1的丙酮、自来水、BKT干粗品，升温至40-50℃全溶，加入活性炭，保温脱色30分钟。保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入1倍水，液碱，控制PH为7.0±0.5，保温搅拌2小时，然后开循环水冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时，然后开冷冻水冷却至温度0-5℃， 保温析晶2.0小时。离心，用冰丙酮漂洗，得到BKT湿品，测得RRT0.76杂质含量为0.002％。
实施例2
1)在反应容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入3倍量的丙酮水混合溶剂，丙酮：水＝3:0.1；
2)搅拌下升温至40-50℃，完全溶解，加入活性炭，保温脱色30分钟；
3)保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入1倍水，液碱，控制PH在7.0±0.5，保温搅拌2小时，然后冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时；
4)冷却至温度0-5℃，保温析晶2.0小时；
5)离心，用冰丙酮混合溶剂漂洗，得到吡喹酮湿品，测得RRT0.76杂质0.35％；
6)将上述得到的吡喹酮的湿品，整粒至粉末状，转移到反应瓶中，加入4倍量的饮用水，在室温下搅拌3小时后，抽滤至干；
7)抽滤结束后，再次整粒至粉状，在热风循环烘箱中干燥6小时。
实施例3
反应釜中依次加入体积比为3:1:1的丙酮、自来水、BKT干粗品，升温至40-50℃全溶，加入活性炭，保温脱色30分钟。反应釜中加入丙酮，自来水，吡喹酮干粗品，升温至40-50℃全溶，加入活性炭， 保温脱色30分钟。保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入1倍水，液碱，控制PH为7.0±0.5，保温搅拌2小时，然后开循环水冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时，然后开冷冻水冷却至温度0-5℃，保温析晶2.0小时。离心，用冰丙酮漂洗，得到BKT湿品，测得RRT0.76杂质含量0.12％。

Claims (7)

  1. 一种吡喹酮的新工艺方法，其中：包括如下步骤：
    1)在反应容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入丙酮和水的混合溶剂；
    2)搅拌下升温至完全溶解，加入活性炭，保温脱色30分钟；
    3)保温结束，压滤，滤液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入水、液碱，保温搅拌2小时，然后冷却至20-25℃，保温搅拌1.0小时，10-15℃搅拌1.0小时；
    4)冷却至温度0-5℃，保温析晶2.0小时；
    5)离心，用冰丙酮混合溶剂漂洗，得到吡喹酮湿品；
    6)将上述得到的吡喹酮湿品，整粒至粉末状，转移到反应瓶中，加入的水，在室温下搅拌3小时后，抽滤至干；
    7)抽滤结束后，再次整粒至粉状，在热风循环烘箱中干燥6小时。
  2. 根据权利要求1所述的吡喹酮的新工艺方法，其中，所述步骤1)中丙酮和水的加入量为吡喹酮粗品体积总量的3倍。
  3. 根据权利要求1所述的吡喹酮的新工艺方法，其中，所述步骤2)中的温度范围为40-50℃。
  4. 根据权利要求1所述的吡喹酮的新工艺方法，其中，所述的步骤3)中加入水的体积总量为吡喹酮体积总量的1倍。
  5. 根据权利要求1所述的吡喹酮的新工艺方法，其中，所述的步骤3)中加入液碱，控制PH在7.0正负0.5的范围内。
  6. 根据权利要求1所述的吡喹酮精制的新工艺方法，其中，步骤1)中所述的丙酮水混合溶剂，丙酮与水的体积比例为3:0.1-3:3。
  7. 根据权利要求1所述的吡喹酮精制的新工艺方法，其中，步骤6)中加入水的体积量为吡喹酮湿品体积总量的4倍。
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