JPS6110586A - リボフラビンの精製法 - Google Patents
リボフラビンの精製法Info
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- JPS6110586A JPS6110586A JP60126393A JP12639385A JPS6110586A JP S6110586 A JPS6110586 A JP S6110586A JP 60126393 A JP60126393 A JP 60126393A JP 12639385 A JP12639385 A JP 12639385A JP S6110586 A JPS6110586 A JP S6110586A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、粗製リボフラビン（１、ビタミンＢ２）を、
希苛性アルカリ水溶液に溶解し、場合によりアルカリ性
溶液を精製し、そして溶液を９０〜１００℃の熱い酸水
溶液に′加入することによるりボフラビンの高度精製法
に関する。
希苛性アルカリ水溶液に溶解し、場合によりアルカリ性
溶液を精製し、そして溶液を９０〜１００℃の熱い酸水
溶液に′加入することによるりボフラビンの高度精製法
に関する。
リボフラビンは普通は公知のように（例えばセプレル及
びハリス著「ザ・ビタミンズ」２版Ｖ巻１９８２年２２
頁参照）、Ｎ −（Ｄ） −１Ｊ ヒｆルー２−アリー
ルアゾ−４，５−ジメチルア・ニリン（１）をバルビッ
ール酸（１）と縮合させることにより合成される。
びハリス著「ザ・ビタミンズ」２版Ｖ巻１９８２年２２
頁参照）、Ｎ −（Ｄ） −１Ｊ ヒｆルー２−アリー
ルアゾ−４，５−ジメチルア・ニリン（１）をバルビッ
ール酸（１）と縮合させることにより合成される。
Ｒｉｂ二Ｄ−リビチル
Ａｒ＝アリール例えばフェニル
この場合は約９２〜９６重量％のＩのほかに、種々の夾
雑物例えばバルビッール酸、シバルビツール酸、ルミフ
ラビン、ルミクロム及びＮ−（ＤＪ−リビチル−６−ア
リールアゾー４，５−ジメチルアニリンを含む粗生成物
が得られる。
雑物例えばバルビッール酸、シバルビツール酸、ルミフ
ラビン、ルミクロム及びＮ−（ＤＪ−リビチル−６−ア
リールアゾー４，５−ジメチルアニリンを含む粗生成物
が得られる。
他のＮ−、（Ｄ）−サビチル−４，５−ジメチルーアニ
リン誘導体をバルビッール酸と縮合させてリボフラビン
にすることも、報告されている。そのほか微生物を利用
する生合成によって、リボフラビンを生成させることも
文献により知られている。
リン誘導体をバルビッール酸と縮合させてリボフラビン
にすることも、報告されている。そのほか微生物を利用
する生合成によって、リボフラビンを生成させることも
文献により知られている。
粗製リボフラビンを米国特許２３２４８００号明細書の
教示により゛、酸性水性媒質中で酸化処理し、次いで場
合により沈殿を分離し、そして残留溶液を多量の水で希
釈することにより、結晶法によって純すボフラビ／を得
ることもできるが、かなり不経済である。この場合はり
ボフラビンが黄色針状晶の形で得られ、これをさらに炉
別して洗浄せねばならない。
教示により゛、酸性水性媒質中で酸化処理し、次いで場
合により沈殿を分離し、そして残留溶液を多量の水で希
釈することにより、結晶法によって純すボフラビ／を得
ることもできるが、かなり不経済である。この場合はり
ボフラビンが黄色針状晶の形で得られ、これをさらに炉
別して洗浄せねばならない。
この方法の欠点は、この精製法で使用したリボフラビン
の約１５％が失われること、操作法が時間的にも煩雑で
あること、そして得られたリボフラビンが痕跡量の有機
化合物例えばアニリンを含有し、これが人の食品に′添
加する場合に問題となることである。
の約１５％が失われること、操作法が時間的にも煩雑で
あること、そして得られたリボフラビンが痕跡量の有機
化合物例えばアニリンを含有し、これが人の食品に′添
加する場合に問題となることである。
したがって本発明の課題は、技術水準の欠点を避けて、
すなわち精製工程中でリボフラビンの損失が少なくしか
もより純粋な目的物が工業的に有利に得られる、リボフ
ラビンの高度精製法を開発することであった。
すなわち精製工程中でリボフラビンの損失が少なくしか
もより純粋な目的物が工業的に有利に得られる、リボフ
ラビンの高度精製法を開発することであった。
本発明は、（ａ）精製すべき粗製リボフラビンを水中に
懸濁し、水酸化アルカリ水溶液を添加して溶液にするか
、あるいはこのリボフラビンを０．１６〜０．６３モル
のアルカリ水溶液に溶解し、（ｂ）得られたアルカリ性
リボフラビン溶液を所望により活性炭又は濾過助剤で処
理したのち濾過するか、あるいは水に溶解しないか又は
わずかに溶解する不活性溶剤で抽出することにより精製
し、（ｃ）このアルカリ性リボフラビン溶液を４０〜１
００℃好ましくは９７〜９９℃の温度に保持して９０〜
１００℃の熱水（これに反応混合物のｐＨが６．５〜０
．８になる量の酸が添加される）に加入し、（ｄ）反応
混合物を所望により撹拌しながら、９０〜１００℃の温
度に１０〜８０分間好ましくは２０〜３０分間加熱し、
そして（ｅ）反応混合物の冷却後、晶出したリボフラビ
ンを単離することを特徴とする、粗製リボフラビンの精
製法である。
懸濁し、水酸化アルカリ水溶液を添加して溶液にするか
、あるいはこのリボフラビンを０．１６〜０．６３モル
のアルカリ水溶液に溶解し、（ｂ）得られたアルカリ性
リボフラビン溶液を所望により活性炭又は濾過助剤で処
理したのち濾過するか、あるいは水に溶解しないか又は
わずかに溶解する不活性溶剤で抽出することにより精製
し、（ｃ）このアルカリ性リボフラビン溶液を４０〜１
００℃好ましくは９７〜９９℃の温度に保持して９０〜
１００℃の熱水（これに反応混合物のｐＨが６．５〜０
．８になる量の酸が添加される）に加入し、（ｄ）反応
混合物を所望により撹拌しながら、９０〜１００℃の温
度に１０〜８０分間好ましくは２０〜３０分間加熱し、
そして（ｅ）反応混合物の冷却後、晶出したリボフラビ
ンを単離することを特徴とする、粗製リボフラビンの精
製法である。
本方法は、工程（ａ）及び（ｂｌにおけるアルカリ性リ
ボフラビン溶液の温度を約１０〜５０℃好ましくは約３
０〜４５℃となし、そして最高で５０℃の温度を短時間
で通過させるとき、特に有液で精製する場合よりも明ら
かに少ない。このことは全く意外であった。なぜならば
リボフラビンに関する最近の文献によっても（［ファー
メント・ホルモン・ビタミンＪｌ／１巻１９７４年６６
１頁及びウルマンス・エンチクロペデイΦデル・テヒニ
ツシエン・ヘミ−２３巻１９８６年６６４頁参照）、■
がアルカリ性溶液中で容易に分解することが知られてい
るからである。
ボフラビン溶液の温度を約１０〜５０℃好ましくは約３
０〜４５℃となし、そして最高で５０℃の温度を短時間
で通過させるとき、特に有液で精製する場合よりも明ら
かに少ない。このことは全く意外であった。なぜならば
リボフラビンに関する最近の文献によっても（［ファー
メント・ホルモン・ビタミンＪｌ／１巻１９７４年６６
１頁及びウルマンス・エンチクロペデイΦデル・テヒニ
ツシエン・ヘミ−２３巻１９８６年６６４頁参照）、■
がアルカリ性溶液中で容易に分解することが知られてい
るからである。
米国特許２３０３６３５号明細書によれば、■のアルカ
リ性溶液に１０〜２５℃で酸を添加することにより■の
結晶が得られる、１０３種の結晶を製造する方法が知ら
れている。しかしｌを精製するためのそこに記載の結晶
化法を、工業的規模で使用しても、許容しうる結果は得
られない。
リ性溶液に１０〜２５℃で酸を添加することにより■の
結晶が得られる、１０３種の結晶を製造する方法が知ら
れている。しかしｌを精製するためのそこに記載の結晶
化法を、工業的規模で使用しても、許容しうる結果は得
られない。
これに対し本発明方法によれば、リボフラビンが理論値
の９０〜９２％の収率及び９９．５％以上の純度で（ヨ
ーロッパ薬局方により測定）得られる。
の９０〜９２％の収率及び９９．５％以上の純度で（ヨ
ーロッパ薬局方により測定）得られる。
本発明方法は、微生物学的方法又は合成方法によって得
られるリボフラビン含量が約１０〜９９．５％の粗製リ
ボフラビンを、高度精製するために好適である。
られるリボフラビン含量が約１０〜９９．５％の粗製リ
ボフラビンを、高度精製するために好適である。
本発明方法を実施するためには、粗製リボフラビン（１
）をまず水に懸濁させる。その際一般に水量は、１０１
モルにつき約１１３０〜６５８０ｇ好ましくは約１８８
０〜３７３０ｇである。
）をまず水に懸濁させる。その際一般に水量は、１０１
モルにつき約１１３０〜６５８０ｇ好ましくは約１８８
０〜３７３０ｇである。
２５〜５０℃好ましくは５５〜４５℃の温度の水を使用
することが有利である。
することが有利である。
この■の水性懸濁液に、懸濁されたＩを溶解するに足り
る量の水酸化アルカリ水溶液を添加する。水酸化アルカ
リの水溶液としては、好ましくはＫＯＨ又はＮａ ＯＨ
の水溶液、特に工業的に入手容易で安価なＮａＯＨの約
２５％水溶液を使用する。■を溶解するためにはＩの１
モルにつき約１〜１．２５モルの水酸化アルカリが必要
で、これはＩの１ ｋｇに対し一２５％のＮａ ＯＨ約
０．５ ｋｇＩを意味する。しかしリボフラビンを同様
に希苛性アルカリ水溶液に溶解することもできる。この
ためには約０．１６〜９゜６３モル好ましくは約０．２
８〜Ｃ１，６２モルのＫＯＨ又はＮａＯＨの水溶液を、
使用する苛性アルカリ液の濃度に応じて、■の１ ｋｇ
につき約１７．５〜５ｋｇ好ましくは１０〜９ ｋｇの
量で使用する。
る量の水酸化アルカリ水溶液を添加する。水酸化アルカ
リの水溶液としては、好ましくはＫＯＨ又はＮａ ＯＨ
の水溶液、特に工業的に入手容易で安価なＮａＯＨの約
２５％水溶液を使用する。■を溶解するためにはＩの１
モルにつき約１〜１．２５モルの水酸化アルカリが必要
で、これはＩの１ ｋｇに対し一２５％のＮａ ＯＨ約
０．５ ｋｇＩを意味する。しかしリボフラビンを同様
に希苛性アルカリ水溶液に溶解することもできる。この
ためには約０．１６〜９゜６３モル好ましくは約０．２
８〜Ｃ１，６２モルのＫＯＨ又はＮａＯＨの水溶液を、
使用する苛性アルカリ液の濃度に応じて、■の１ ｋｇ
につき約１７．５〜５ｋｇ好ましくは１０〜９ ｋｇの
量で使用する。
■の溶解は、一般に約１０〜５０℃好ましくは２５〜５
０℃特に３０〜４５°Ｃの温度で行われる。例えば連続
操作を行う場合のようにＩがアルカリ水溶液の作用を受
ける時間を短くするときは、５０℃以上例えば５０〜３
０℃の温度を使用することもできる。
０℃特に３０〜４５°Ｃの温度で行われる。例えば連続
操作を行う場合のようにＩがアルカリ水溶液の作用を受
ける時間を短くするときは、５０℃以上例えば５０〜３
０℃の温度を使用することもできる。
得られたＩのアルカリ性水溶液を、精製することができ
る。これは活性炭処理及びそれに続く濾過によって、あ
るいは水と混合しないか又は混合困難な不活性溶剤を用
いる抽出によって行われる。活性炭としては、実際上す
べての市販で得られる種類のものを使用できる。
る。これは活性炭処理及びそれに続く濾過によって、あ
るいは水と混合しないか又は混合困難な不活性溶剤を用
いる抽出によって行われる。活性炭としては、実際上す
べての市販で得られる種類のものを使用できる。
抽出用の溶剤としては、例えば酢酸エチル、クロロホル
ム又は石油エーテル、特にインブチルアセテート又はｎ
−ブチルアセテートが用いられる。
ム又は石油エーテル、特にインブチルアセテート又はｎ
−ブチルアセテートが用いられる。
微生物的方法により製造された粗製リボフラビンを精製
する場合は、■のアルカリ性水溶液な濾過助剤で処理し
、次いで濾過することによって精製が行われる。濾過助
剤の種類は重要でない。重要なことは充分に大きい濾過
速度が保証されることだけである。例えば米国ジョンス
ーマンヴイール社のセライトが推奨される。
する場合は、■のアルカリ性水溶液な濾過助剤で処理し
、次いで濾過することによって精製が行われる。濾過助
剤の種類は重要でない。重要なことは充分に大きい濾過
速度が保証されることだけである。例えば米国ジョンス
ーマンヴイール社のセライトが推奨される。
得られた場合により精製されたＩの溶液を、温度を９０
〜１００℃好ましくは９６〜９９℃に保持しながら、９
６〜１００℃好ましくは９６〜９９℃の熱水中に加入す
る。この熱水には、反応混合物のｐＨが６．５〜０．８
好ましくは６〜１になる量の酸が添加されている。他の
場合、特に微生物による方法で製造されたリボフラビン
を精製する場合は、場合により精製されたＩの溶液を、
少し低い温度すなわち約４０〜１００℃を保持しながら
、酸性化した熱水に加入することもできる。
〜１００℃好ましくは９６〜９９℃に保持しながら、９
６〜１００℃好ましくは９６〜９９℃の熱水中に加入す
る。この熱水には、反応混合物のｐＨが６．５〜０．８
好ましくは６〜１になる量の酸が添加されている。他の
場合、特に微生物による方法で製造されたリボフラビン
を精製する場合は、場合により精製されたＩの溶液を、
少し低い温度すなわち約４０〜１００℃を保持しながら
、酸性化した熱水に加入することもできる。
水の量は、反応混合物がアルカリ溶液を添加したのち、
■の１に９に２き約１８〜３０ｋｇ好ましくは約２０〜
２５）ｇの水を含有するように定められる。
■の１に９に２き約１８〜３０ｋｇ好ましくは約２０〜
２５）ｇの水を含有するように定められる。
水に添加される酸としては、少なくとも酢酸と同程度の
強い酸、すなわちｐＫｓ値が４．７６又はそれ以下で、
リボフラビンを反応条件下で侵さ〆ないすべての酸が適
する。普通の鉱酸、例えばＭＣＩ （ｐＫａ値−６）、
ＨｔＳＯ４（ｐＫｓ値−３）、ＨＮＯ３（ｐＫｓ値−１
，５２）又はＨ３ＰＯ４（ｐＫｓ値２．０９）を使用す
ることが有利である。しかし有機酸例えば蟻酸（ｐＫｓ
値３．７７）又は酢酸（ｐＫｓ値４．７６）を使用する
こともでき′る。硝酸の使用が特に有利である。なぜな
らばこれは強く希釈した水溶液中でも、■に含まれる副
生物に対し緩和な酸化的影響を与えるからである。）（
ＮＯ３を使用する場合は、純粋なＩが、他の酸を使用し
て得られる色とはその光沢において明らかに相違する色
で得られる。
強い酸、すなわちｐＫｓ値が４．７６又はそれ以下で、
リボフラビンを反応条件下で侵さ〆ないすべての酸が適
する。普通の鉱酸、例えばＭＣＩ （ｐＫａ値−６）、
ＨｔＳＯ４（ｐＫｓ値−３）、ＨＮＯ３（ｐＫｓ値−１
，５２）又はＨ３ＰＯ４（ｐＫｓ値２．０９）を使用す
ることが有利である。しかし有機酸例えば蟻酸（ｐＫｓ
値３．７７）又は酢酸（ｐＫｓ値４．７６）を使用する
こともでき′る。硝酸の使用が特に有利である。なぜな
らばこれは強く希釈した水溶液中でも、■に含まれる副
生物に対し緩和な酸化的影響を与えるからである。）（
ＮＯ３を使用する場合は、純粋なＩが、他の酸を使用し
て得られる色とはその光沢において明らかに相違する色
で得られる。
鉱酸は、一方では使用した苛性アルカリが完全に中和さ
れ、そして他方では溶液を酸性反応にしてＩを有利かつ
完全に沈殿させる量で用いられる。中間の活性炭又は抽
出剤による処理をしない精製用混合物の場合は、場合に
よる副生物を加熱中に容易に分解させるため、混合物の
ｐＨが６以下になるまで酸性化することが有利である。
れ、そして他方では溶液を酸性反応にしてＩを有利かつ
完全に沈殿させる量で用いられる。中間の活性炭又は抽
出剤による処理をしない精製用混合物の場合は、場合に
よる副生物を加熱中に容易に分解させるため、混合物の
ｐＨが６以下になるまで酸性化することが有利である。
これには一般に、苛性アルカリの使用量によるが、■の
１モルについて約１．０６〜３．５により得られる工程
（、）の酸性水溶液に、それぞれ予見される使用目的に
応じて、動物食品又は製薬工業で許容される添加物を添
加することによって改善されうる。
１モルについて約１．０６〜３．５により得られる工程
（、）の酸性水溶液に、それぞれ予見される使用目的に
応じて、動物食品又は製薬工業で許容される添加物を添
加することによって改善されうる。
製薬工業で許容される添加物としては、例えばとうもろ
こし殿粉、とうもろこし砕粉、大豆粉及び小麦粉ふすま
があげられる。動物食品で許容される添加物の例は、５
１０２、珪酸カルシウム、珪藻土、ステアタイト、タル
ク及び膠塊白土（白色陶土）である。添加物は一般に１
の１ゆにつき１〜５００ｇの景で用いられる。
こし殿粉、とうもろこし砕粉、大豆粉及び小麦粉ふすま
があげられる。動物食品で許容される添加物の例は、５
１０２、珪酸カルシウム、珪藻土、ステアタイト、タル
ク及び膠塊白土（白色陶土）である。添加物は一般に１
の１ゆにつき１〜５００ｇの景で用いられる。
例１
■の収率とアルカリ液濃度との関係：
リボフラビン各４ＯＳを水４［１（）ｍｌに懸濁し、懸
濁液を４０℃に加温し、この懸濁液に第１表に示す量の
２５％Ｎａ ＯＨ液を添加し、反応混合物を４０℃で１
５分間撹拌する。このアルカリ性溶液を、水４００ｄ及
び第１表に示す量の濃塩酸（６７％）からの９８℃に加
熱された混合物に２０分かけて加入し、アルカリ性残留
物を水で洗出し、反応混合物を９８〜１００℃で１時間
撹拌する。次いで４０°Ｃ，に／ｆｉ却し、沈殿を吸引
渥過し、３０℃の熱水４００ｍ１及びメタノール２００
ｍｌで洗浄し、８０〜１００℃で乾燥する。秤量した
■の量から収率（対理論値）を計算する。
濁液を４０℃に加温し、この懸濁液に第１表に示す量の
２５％Ｎａ ＯＨ液を添加し、反応混合物を４０℃で１
５分間撹拌する。このアルカリ性溶液を、水４００ｄ及
び第１表に示す量の濃塩酸（６７％）からの９８℃に加
熱された混合物に２０分かけて加入し、アルカリ性残留
物を水で洗出し、反応混合物を９８〜１００℃で１時間
撹拌する。次いで４０°Ｃ，に／ｆｉ却し、沈殿を吸引
渥過し、３０℃の熱水４００ｍ１及びメタノール２００
ｍｌで洗浄し、８０〜１００℃で乾燥する。秤量した
■の量から収率（対理論値）を計算する。
第１表
１ａ ２０ ５０ ６８．７ ９６．７５１ｂ
４０ ３０ ３Ｂ、４ ９６．００１ｃ ３０
９０ ３７．８ ９４．５０例２ ■の収率とアルカリ性■訓関係： Ｉの各４０ｇを水４００ゴに懸濁し、懸濁液に２５％Ｎ
ａＯＨ溶液２０ｇを添加したのち、撹拌しながら１５分
間に第２表に示す温度に加熱する。反応混合物の仕上げ
処理及び収率決定を例１ａと同様に行う。
４０ ３０ ３Ｂ、４ ９６．００１ｃ ３０
９０ ３７．８ ９４．５０例２ ■の収率とアルカリ性■訓関係： Ｉの各４０ｇを水４００ゴに懸濁し、懸濁液に２５％Ｎ
ａＯＨ溶液２０ｇを添加したのち、撹拌しながら１５分
間に第２表に示す温度に加熱する。反応混合物の仕上げ
処理及び収率決定を例１ａと同様に行う。
第２表
２ａ ３０ ５８．７ ９６．７５２ｂ ４０
３８．８ ９７．００２ｃ ５０ ３Ｂ、４ ９
６．００２６ ３０ ３７．７ ９４．２５ ２ｅ ７０ ３４．９ ８７．２５例６ ■の収率とＨＣＩ濃度との関係： Ｉめ各４０．ｌｉ＋を水４ｏｏｍｘに懸濁し、懸濁液を
４０℃に加温し、２５％ＮａＯＨ溶液２０．９を添加し
、反応混合物を撹拌しながら４０℃に１５分間加温する
。次いでこのアルカリ性溶液を、水４００ｍ１及び第３
表に示す量の３７％塩酸からの９８℃に加熱された混合
物に、２０分回かけ゛て加入する。反応混合物の仕上げ
処理及び収率決定を例１ａと同様に行う。
３８．８ ９７．００２ｃ ５０ ３Ｂ、４ ９
６．００２６ ３０ ３７．７ ９４．２５ ２ｅ ７０ ３４．９ ８７．２５例６ ■の収率とＨＣＩ濃度との関係： Ｉめ各４０．ｌｉ＋を水４ｏｏｍｘに懸濁し、懸濁液を
４０℃に加温し、２５％ＮａＯＨ溶液２０．９を添加し
、反応混合物を撹拌しながら４０℃に１５分間加温する
。次いでこのアルカリ性溶液を、水４００ｍ１及び第３
表に示す量の３７％塩酸からの９８℃に加熱された混合
物に、２０分回かけ゛て加入する。反応混合物の仕上げ
処理及び収率決定を例１ａと同様に行う。
第 ６ 表
３ａ ５０ ５８．９ ９７．２５
３ｂ ４０ ３８．６ ９６．５０
３ｃ ５０ ３Ｂ、３ ９５．７５
６ｄ ３０ ３８．５ ９６．２５
例４
活性炭による追加の精製：
リボフラビン（９６％）４０ｇを水４００ ｍｌに４０
°Ｃで懸濁し、懸濁液に２５％ＮａＯＨ溶液２０ｇ及び
ケムビロン社のｔ１２Ｓｊｌ型の活性炭１Ｓを順次添加
し、撹拌しながら４０℃に１５分間加温する。次いで溶
液を０４のガラスフィルターヌツチェにより吸引涙過し
、残留物を水洗する。−緒にしたＰ液を、水４００ ｍ
ｌ及び６７％ＨＣＩ ３０１／からの９８℃に加熱され
た混合物に、３０分かけてポンプ送入し１反応混合物を
撹拌しながらなお１時間９８〜１００°Ｃに加熱したの
ち、４０℃に冷却して例１ａと同様にＩを単離する。収
量は３５．７ ｇ（理論値の８９．２５％）、純度は９
９．９％（ヨーロッパ薬局方）、アニリン含量は約３
ｐｐｍである。
°Ｃで懸濁し、懸濁液に２５％ＮａＯＨ溶液２０ｇ及び
ケムビロン社のｔ１２Ｓｊｌ型の活性炭１Ｓを順次添加
し、撹拌しながら４０℃に１５分間加温する。次いで溶
液を０４のガラスフィルターヌツチェにより吸引涙過し
、残留物を水洗する。−緒にしたＰ液を、水４００ ｍ
ｌ及び６７％ＨＣＩ ３０１／からの９８℃に加熱され
た混合物に、３０分かけてポンプ送入し１反応混合物を
撹拌しながらなお１時間９８〜１００°Ｃに加熱したの
ち、４０℃に冷却して例１ａと同様にＩを単離する。収
量は３５．７ ｇ（理論値の８９．２５％）、純度は９
９．９％（ヨーロッパ薬局方）、アニリン含量は約３
ｐｐｍである。
例５
インブチルアセテートによる追加の抽出：粗製Ｉ（９６
％）各４０９を水４００ｍ１に懸濁し、懸濁液に２５％
ＮａＯＨ溶液２０．９を添加し、得られた溶液を室温で
１５分間撹拌する。
％）各４０９を水４００ｍ１に懸濁し、懸濁液に２５％
ＮａＯＨ溶液２０．９を添加し、得られた溶液を室温で
１５分間撹拌する。
次いでイソブチルアセテート１５０ｍ１及びイソブチル
アセテ−）１０ｏｍＪで順次振出にする。
アセテ−）１０ｏｍＪで順次振出にする。
有機相を分離し、アルカリ性溶液を、水３００ｍ１及び
６７％ＨＣＩからの９８℃に加熱された混合物に加入す
る。反応混合物を撹拌しながら９８〜１００°Ｃに１時
間加熱したのち放冷し、例１と同様に仕上げ処理する。
６７％ＨＣＩからの９８℃に加熱された混合物に加入す
る。反応混合物を撹拌しながら９８〜１００°Ｃに１時
間加熱したのち放冷し、例１と同様に仕上げ処理する。
収量は３５．３．９ （理論値の８８．２５％）、純度
は１００．１％（ヨーロッパ薬局方）である。
は１００．１％（ヨーロッパ薬局方）である。
分離した有機相は乾燥物質１．６ｇを含有し、これは半
量のＩの製造に利用できないＮ−（Ｄ）−リビチル−６
−フェニルアゾ−４，５−ジメチルアニリンならびに多
数の不明物質から成る。
量のＩの製造に利用できないＮ−（Ｄ）−リビチル−６
−フェニルアゾ−４，５−ジメチルアニリンならびに多
数の不明物質から成る。
粗製■（９６％）の４０ｇを水４００ｍ１に懸濁し、懸
濁液を４０℃に加温し、２５％ＮａＯＨ溶液２０９及び
活性炭１ｇを順次添加し、得られた混合物を撹拌しなが
ら１５分間４０℃に保つ。次いで活性炭を０４のガラス
フィルターにより分離し、残留物を水でリボフラピン不
含に洗出し、−緒にしたアルカリ性ｐ液を、水４００
ｍｌ及び濃塩酸３０．９からの９８℃に加熱された混合
物に８分間かけて加入し、混合物を９８℃で１時間撹拌
したのち、５０℃に冷却し、とうもろこし殿粉１．５ｇ
を添加する。４０℃で１５分間撹拌したのち吸引濾過し
、生成物を例１ａと同様に水及びメタノールで洗浄した
のち、９０〜１００℃で乾燥する。収量は３６．８ ｇ
で、これは９８．９％の真の収率（とうもろこし殿粉を
考慮して）Ｋ相当する。
濁液を４０℃に加温し、２５％ＮａＯＨ溶液２０９及び
活性炭１ｇを順次添加し、得られた混合物を撹拌しなが
ら１５分間４０℃に保つ。次いで活性炭を０４のガラス
フィルターにより分離し、残留物を水でリボフラピン不
含に洗出し、−緒にしたアルカリ性ｐ液を、水４００
ｍｌ及び濃塩酸３０．９からの９８℃に加熱された混合
物に８分間かけて加入し、混合物を９８℃で１時間撹拌
したのち、５０℃に冷却し、とうもろこし殿粉１．５ｇ
を添加する。４０℃で１５分間撹拌したのち吸引濾過し
、生成物を例１ａと同様に水及びメタノールで洗浄した
のち、９０〜１００℃で乾燥する。収量は３６．８ ｇ
で、これは９８．９％の真の収率（とうもろこし殿粉を
考慮して）Ｋ相当する。
ｂ）とうもろこし殿粉を添加するＩの塩酸性精製：
粗製Ｉ（９３％）の４０ｇを濃塩酸６６ｇに添加し、約
６分後に水２７．５９を添加し、得られた溶液を撹拌し
ながら３２〜６４℃に３０分間保持する。次いでＩの塩
酸性溶液を、約９８℃の熱水８００ｍ１に９分間かけて
加入し、混合物を９８℃に１時間保持する。５０℃に冷
却したのち、とうもろこし殿粉１，５ｇを添加し、撹拌
しながら４０℃に１５分間保持したのち吸引涙過し、例
１ａと同様に洗浄して乾燥する。収量は３６．０９で、
真の収率は９６，８％である。
６分後に水２７．５９を添加し、得られた溶液を撹拌し
ながら３２〜６４℃に３０分間保持する。次いでＩの塩
酸性溶液を、約９８℃の熱水８００ｍ１に９分間かけて
加入し、混合物を９８℃に１時間保持する。５０℃に冷
却したのち、とうもろこし殿粉１，５ｇを添加し、撹拌
しながら４０℃に１５分間保持したのち吸引涙過し、例
１ａと同様に洗浄して乾燥する。収量は３６．０９で、
真の収率は９６，８％である。
例７〜１１
それぞれ第４表に示す量の湿った粗製リボフラビン（乾
燥粗製Ｉ４０ｇに相当、９３．８％）を水４００ｍ／に
懸濁し、懸濁液を表に示す温度に加温し、２５％ＮａＯ
Ｈ溶液２０ｇを添加する。
燥粗製Ｉ４０ｇに相当、９３．８％）を水４００ｍ／に
懸濁し、懸濁液を表に示す温度に加温し、２５％ＮａＯ
Ｈ溶液２０ｇを添加する。
指示温度で１５分間撹拌したのち、このアルカリ性溶液
を、水４００Ｍ及び表に示す鉱酸からの９８℃の混合物
に３０分かけて加入し、その際混合物のｐＨは表中に示
す値になる。次いで混合物を撹拌しながら９８〜１００
℃に１時間保持したのち４０℃に冷却し、沈殿を吸引濾
過し、３０℃の温水４００ｍ１及びメタノール２００
ｍｌで順次洗浄し、８０〜１００℃で乾燥する。
を、水４００Ｍ及び表に示す鉱酸からの９８℃の混合物
に３０分かけて加入し、その際混合物のｐＨは表中に示
す値になる。次いで混合物を撹拌しながら９８〜１００
℃に１時間保持したのち４０℃に冷却し、沈殿を吸引濾
過し、３０℃の温水４００ｍ１及びメタノール２００
ｍｌで順次洗浄し、８０〜１００℃で乾燥する。
■の収率及び純度は表中に示すとおりである。
純度はヨーロッパ薬局方１巻の指示により測定した。
例１２
発酵法により製造されたリボフラビンの精製：発酵法に
より製造されたりポフシピン（６２００ｍｌに２０℃で
懸濁し、懸濁液に２５％Ｎａ ＯＨ溶液１８ｐを添加し
、１５分間撹拌したのち済遇する。濾過残査を水２００
ｍ１でリボフラビン不含に洗出する。洗浄水を母液と一
緒にし、全部を水１００ｍ１及び濃塩酸２７ｇからの９
８〜１００℃の混合物に３０分かけてポンプ送入する。
より製造されたりポフシピン（６２００ｍｌに２０℃で
懸濁し、懸濁液に２５％Ｎａ ＯＨ溶液１８ｐを添加し
、１５分間撹拌したのち済遇する。濾過残査を水２００
ｍ１でリボフラビン不含に洗出する。洗浄水を母液と一
緒にし、全部を水１００ｍ１及び濃塩酸２７ｇからの９
８〜１００℃の混合物に３０分かけてポンプ送入する。
９８〜１００℃で１時間撹拌したのち、徐々に４０℃に
冷却し、析出したリボフラビンを吸引濾過し、中性に洗
浄したのち乾燥する。収量は３０Ｉ（粗製品に対し理論
値の９６．７％）、純度は１００．１％（ヨーロッパ薬
局方）である。
冷却し、析出したリボフラビンを吸引濾過し、中性に洗
浄したのち乾燥する。収量は３０Ｉ（粗製品に対し理論
値の９６．７％）、純度は１００．１％（ヨーロッパ薬
局方）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）精製すべき粗製リボフラビンを水中に懸濁し
、水酸化アルカリ水溶液を添加して溶液にするか、ある
いはこのリボフラビンを０．１６〜０．６３モルのアル
カリ水溶液に溶解し、（ｂ）得られたアルカリ性リボフ
ラビン溶液を所望により活性炭又はろ過助剤で処理した
のちろ過するか、あるいは水に溶解しないか又はわずか
に溶解する不活性溶剤で抽出することにより精製し、（
ｃ）このアルカリ性リボフラビン溶液を４０〜１００℃
の温度に保持して９０〜１００℃の熱水（これに反応混
合物のｐＨが６．５〜０．８になる量の酸が添加される
）に加入し、（ｄ）反応混合物を所望により撹拌しなが
ら、９０〜１００℃の温度に１０〜８０分間加熱し、そ
して（ｅ）反応混合物の冷却後、晶出したリボフラビン
を単離することを特徴とする、粗製リボフラビンの精製
法。 ２、工程（ａ）及び（ｂ）を３０〜４５℃の温度で行う
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法
。 ３、工程（ｅ）において、それぞれ予見される使用目的
に応じて、動物食品又は製薬工業で許容される添加物を
、反応混合物に添加することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ４、工程（ｃ）におけるアルカリ性リボフラビン溶液を
、９０〜１００℃の温度を保持して熱水に加入すること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、工程（ａ）で得られたアルカリ性リボフラビン溶液
を、ろ過助剤で処理し、続いてろ過することにより精製
することを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421714.2 | 1984-06-12 | ||
| DE19843421714 DE3421714A1 (de) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | Verfahren zur reinigung von riboflavin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110586A true JPS6110586A (ja) | 1986-01-18 |
| JPH0586396B2 JPH0586396B2 (ja) | 1993-12-10 |
Family
ID=6238135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60126393A Granted JPS6110586A (ja) | 1984-06-12 | 1985-06-12 | リボフラビンの精製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687847A (ja) |
| EP (1) | EP0164704B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6110586A (ja) |
| DE (2) | DE3421714A1 (ja) |
| DK (1) | DK163060C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3615834A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Basf Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von ribitylxylidin |
| ATE91686T1 (de) * | 1987-09-18 | 1993-08-15 | Hoffmann La Roche | Neue form des riboflavins. |
| US5103005A (en) * | 1989-07-21 | 1992-04-07 | Coors Biotech, Inc. | Method for recovery of riboflavin |
| DE4021274A1 (de) * | 1990-07-04 | 1992-01-09 | Basf Ag | Verfahren zur reinigung von fermentativ hergestelltem riboflavin |
| JP2814958B2 (ja) * | 1994-09-09 | 1998-10-27 | 株式会社神戸製鋼所 | 連続鋳造方法 |
| CA2282908A1 (en) * | 1998-10-19 | 2000-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purification and crystallization process for riboflavin |
| ES2332787T3 (es) * | 2003-07-22 | 2010-02-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Procedimiento para la purificacion de rivoflavina. |
| US20050136180A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of coating a substrate with a fluoropolymer |
| CN110283175A (zh) * | 2019-06-29 | 2019-09-27 | 赤峰制药股份有限公司 | 一种高纯度核黄素的制备工艺 |
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|---|---|---|---|---|
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| US2324800A (en) * | 1941-08-14 | 1943-07-20 | Pfizer Charles & Co | Purification of riboflavin |
| US2531439A (en) * | 1946-01-10 | 1950-11-28 | Nat Lead Co | Vitamin-enriched product and process of producing same |
| US2603633A (en) * | 1950-01-26 | 1952-07-15 | Commercial Solvents Corp | Crystalline form of riboflavin |
| US2822361A (en) * | 1954-06-22 | 1958-02-04 | Grain Processing Corp | Riboflavin recovery |
| US2797215A (en) * | 1955-04-28 | 1957-06-25 | Commercial Solvents Corp | Production of type a riboflavin crystals |
| US2807611A (en) * | 1955-10-13 | 1957-09-24 | Merck & Co Inc | Process for producing riboflavin |
| DE3247381A1 (de) * | 1982-12-22 | 1984-06-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verbessertes verfahren zum reinigen von riboflavin |
| DE3302497A1 (de) * | 1983-01-26 | 1984-07-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verbessertes verfahren zur herstellung von riboflavin |
-
1984
- 1984-06-12 DE DE19843421714 patent/DE3421714A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-07 EP EP85107062A patent/EP0164704B1/de not_active Expired
- 1985-06-07 DE DE8585107062T patent/DE3574594D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-10 US US06/743,157 patent/US4687847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-11 DK DK260285A patent/DK163060C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 JP JP60126393A patent/JPS6110586A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK260285A (da) | 1985-12-13 |
| EP0164704A2 (de) | 1985-12-18 |
| DK163060C (da) | 1992-06-09 |
| DE3421714A1 (de) | 1985-12-12 |
| EP0164704B1 (de) | 1989-12-06 |
| DK163060B (da) | 1992-01-13 |
| US4687847A (en) | 1987-08-18 |
| EP0164704A3 (en) | 1987-01-14 |
| JPH0586396B2 (ja) | 1993-12-10 |
| DK260285D0 (da) | 1985-06-11 |
| DE3574594D1 (de) | 1990-01-11 |
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