CN113292513B - 一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药生产技术领域,具体涉及一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法。先制备盐酸异丙嗪中间体,再制备异丙嗪培司,最后结晶成盐制得盐酸异丙嗪。通过控制原料用量、反应温度,并采用滴加的方式,以及在制备异丙嗪培司过程中用草酸调pH值至2~3,能够去除异构体,制得了产品收率高,产品纯度高的盐酸异丙嗪。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域,具体涉及一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法。
背景技术
盐酸异丙嗪的化学名为:N,N,α-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺盐酸盐(C17H20N2S·HCl),英文名:Promethazine Hydrochloride,为白色或几乎白色的粉末或颗粒,几乎无臭,味苦;在空气中日久变为蓝色,在水中极易溶,在乙醇或氯仿中易溶,在丙酮或乙醚中几乎不溶。
盐酸异丙嗪是吩噻嗪类衍生物,属抗组胺药,可用于①皮肤粘膜的过敏:长期的、季节性的过敏性鼻炎,血管舒缩性鼻炎,接触过敏源或食物而致的过敏性结膜炎,荨麻疹,血管神经性水肿,对血液或血浆制品的过敏反应,皮肤划痕症;②晕动病:晕车、晕船、晕飞机。③镇静、催眠:适用于术前、术后和产科。此外,也可用于减轻成人及儿童的恐惧感,呈浅睡眠状态。④恶心、呕吐的治疗:适用于一些麻醉和手术后的恶心、呕吐,也用于防治放射病性或药源性恶心、呕吐。⑤术后疼痛:可与止痛药合用,作为辅助用药。
发明内容
本发明提供了一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法,制得的产品纯度高,产率高。
本发明提供的盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯、氯化硫酰,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺,控制内温35-45℃。滴加完毕,升温至90-95℃保温0.8-1.2小时。反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12。分水,药用炭搅拌脱色,过滤后出料,出料得盐酸异丙嗪中间体。
其中,甲苯、氯化硫酰、N,N-二甲基异丙醇胺和药用炭的质量比为2-4:1.5-2:1。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯,开动搅拌,加入吩噻嗪和片碱。缓慢升温,回流脱水1小时。降温至100℃以下,加入步骤(1)制得的中间体的甲苯溶液,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流10~12小时。回流结束后,降温100℃以下,加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用草酸调pH值至2~3,加热至60~70℃保温30分钟。降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶。离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色。固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。
其中,甲苯、吩噻嗪、片碱和盐酸异丙嗪中间体的质量比为:2.5-3:1:0.6-1:0.8-1。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将异丙嗪培司溶解于丙酮中,加入反应釜,加入药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在40~45℃。通气结束,终点用BDH指示液测定,橙红色为反应终点。冷却至10℃以下,甩滤,用适量丙酮漂洗,甩干出料。真空干燥。干燥温度:40~50℃,真空度≤-0.08Mpa,干燥时间约4~5小时。
其中,异丙嗪培司与丙酮的质量比为1:3-4。
本发明的有益效果为:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备过程中,采用滴加的方式加入N,N-二甲基异丙醇胺,并控制反应温度和时间,保证原料充分反应。
(2)异丙嗪培司的制备过程中,通过用草酸调pH值至2~3,去除异构体,提高产品的纯度。
(3)通过干燥HCl气体,提高产品收率以及产品纯度。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步详述:
实施例1
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺1kg,控制内温40℃,滴加完毕,升温至92℃反应1小时,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;重量收率为120%。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg,开动搅拌,加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯,然后加入反应釜,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流12小时,回流结束后,降温至100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用草酸调pH值至2~3,加热至65℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。重量收率为99%。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中,加入反应釜,加入30g药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在45℃,用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,通气结束,冷却至10℃以下结晶,用丙酮漂洗,离心过滤出料,真空干燥,得到盐酸异丙嗪。收率为99.5%。产品纯度为99.8。
实施例2
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.8kg、氯化硫酰1.8kg,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺1kg,控制内温40℃,滴加完毕,升温至92℃反应1小时,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;重量收率为118%。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.8kg,开动搅拌,加入吩噻嗪1kg和片碱1kg,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,将0.8kg步骤(1)制得的中间体溶于0.3kg甲苯,加入反应釜,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流12小时,回流结束后,降温至100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用草酸调pH值至2~3,加热至65℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。重量收率为98%。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3kg丙酮中,加入反应釜,加入30g药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在45℃,用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,通气结束,冷却至10℃以下结晶,用丙酮漂洗,离心过滤出料,真空干燥,得到盐酸异丙嗪。收率为98%。产品纯度为98.8。
实施例3
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯3kg、氯化硫酰1.8kg,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺1kg,控制内温40℃,滴加完毕,升温至92℃反应1小时,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;重量收率为117.8%。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯3kg,开动搅拌,加入吩噻嗪1kg和片碱0.8kg,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯,加入反应釜,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流12小时,回流结束后,降温至100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用浓硫酸调pH值至2~3,加热至650℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。重量收率为97.5%。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中,加入反应釜,加入50g药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在45℃,用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,通气结束,冷却至10℃以下结晶,用丙酮漂洗,离心过滤出料,真空干燥,得到盐酸异丙嗪。收率为97.8%。产品纯度为98.0。
实施例4
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺1kg,控制内温35℃,滴加完毕,升温至90℃反应1小时,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;重量收率为118.3%。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg,开动搅拌,加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯,加入反应釜,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流10小时,回流结束后,降温至100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用浓硫酸调pH值至2~3,加热至60℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。重量收率为97.9%。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中,加入反应釜,加入50g药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在40℃,用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,通气结束,冷却至10℃以下结晶,用丙酮漂洗,离心过滤出料,真空干燥,得到盐酸异丙嗪。收率为98.7%。产品纯度为99.6。
实施例5
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺1kg,控制内温45℃,滴加完毕,升温至95℃反应1小时,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;重量收率为118%。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg,开动搅拌,加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯,加入反应釜,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流10小时,回流结束后,降温至100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用浓硫酸调pH值至2~3,加热至70℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料,计量,得培司。收率为98.2%。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中,加入反应釜,加入50g药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在45℃,用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,通气结束,冷却至10℃以下结晶,用丙酮漂洗,离心过滤出料,真空干燥,得到盐酸异丙嗪。收率为99.0%。产品纯度为99.2。
Claims (4)
1.一种盐酸异丙嗪的制备方法,其特征在于,所述制备方法步骤如下:
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯、氯化硫酰,搅拌均匀,然后滴加N,N-二甲基异丙醇胺,控制内温35-45℃,滴加完毕,升温反应,反应结束后,冷却至30℃以下加水,控制内温20℃以下,滴加液碱调节pH值至≥12,分水,出料得盐酸异丙嗪中间体;
所述甲苯、氯化硫酰和N,N-二甲基异丙醇胺的质量比为2-4:1.5-2:1;升温至90-95℃保温反应0.8-1.2小时;
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯,开动搅拌,加入吩噻嗪和片碱,缓慢升温,回流脱水1小时,降温至100℃以下,加入步骤(1)制得的中间体的甲苯溶液,缓慢升温至回流,每一小时分水一次,回流10~12小时,回流结束后,降温100℃以下;加水,搅拌使固碱全部溶解,然后抽入中和釜,静置1小时以上,分去碱水层,甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水,冷却至20℃以下,用草酸调pH值至2~3,加热至60~70℃保温30分钟,降温至20℃以下,液碱调pH值至5.5~6.0,降温至10℃以下,静置结晶,离心,滤渣水洗,甲苯洗至滤液至无色,固体计量后转入反应釜,加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水,搅拌下液碱调pH值至12以上,静置30分钟以上,分液,甲苯层用热水洗至近中性,减压浓缩至近干,趁热出料,计量,得培司;
(3)盐酸异丙嗪的制备
将异丙嗪培司溶解于丙酮中,加入反应釜,加入药用活性炭脱色30min,过滤,滤液经过1µm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,通入干燥HCl气体,温度控制在40~45℃,通气结束,终点用BDH指示液测定,橙红色为反应终点,冷却至10℃以下,甩滤,用,丙酮漂洗,甩干出料,真空干燥。
2.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述甲苯、吩噻嗪、片碱和盐酸异丙嗪中间体的质量比为:2.5-3:1:0.6-1:0.8-1。
3.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述异丙嗪培司与丙酮的质量比为1:3-4。
4.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述干燥温度:40~50℃,真空度≤-0.08Mpa,干燥时间4~5小时。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1181223B (de) * | 1962-07-14 | 1964-11-12 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur technischen Herstellung von Phenthiazinbasen |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1181223B (de) * | 1962-07-14 | 1964-11-12 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur technischen Herstellung von Phenthiazinbasen |
CN104610194A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-05-13 | 江苏宝众宝达药业有限公司 | 盐酸的母液中回收异丙嗪草酸盐的方法 |
CN104387338A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-04 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种盐酸异丙嗪的制备方法 |
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