CN113292513B - 一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法 - Google Patents

一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法。先制备盐酸异丙嗪中间体，再制备异丙嗪培司，最后结晶成盐制得盐酸异丙嗪。通过控制原料用量、反应温度，并采用滴加的方式，以及在制备异丙嗪培司过程中用草酸调pH值至2～3，能够去除异构体，制得了产品收率高，产品纯度高的盐酸异丙嗪。

Description

一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法。
背景技术
盐酸异丙嗪的化学名为：N,N,α-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺盐酸盐(C17H20N2S·HCl)，英文名：Promethazine Hydrochloride，为白色或几乎白色的粉末或颗粒，几乎无臭，味苦；在空气中日久变为蓝色，在水中极易溶，在乙醇或氯仿中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶。
盐酸异丙嗪是吩噻嗪类衍生物，属抗组胺药，可用于①皮肤粘膜的过敏：长期的、季节性的过敏性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，接触过敏源或食物而致的过敏性结膜炎，荨麻疹，血管神经性水肿，对血液或血浆制品的过敏反应，皮肤划痕症；②晕动病：晕车、晕船、晕飞机。③镇静、催眠：适用于术前、术后和产科。此外，也可用于减轻成人及儿童的恐惧感，呈浅睡眠状态。④恶心、呕吐的治疗：适用于一些麻醉和手术后的恶心、呕吐，也用于防治放射病性或药源性恶心、呕吐。⑤术后疼痛：可与止痛药合用，作为辅助用药。
发明内容
本发明提供了一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法，制得的产品纯度高，产率高。
本发明提供的盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯、氯化硫酰，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺，控制内温35-45℃。滴加完毕，升温至90-95℃保温0.8-1.2小时。反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12。分水，药用炭搅拌脱色，过滤后出料，出料得盐酸异丙嗪中间体。
其中，甲苯、氯化硫酰、N，N-二甲基异丙醇胺和药用炭的质量比为2-4:1.5-2：1。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯，开动搅拌，加入吩噻嗪和片碱。缓慢升温，回流脱水1小时。降温至100℃以下，加入步骤(1)制得的中间体的甲苯溶液，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流10～12小时。回流结束后，降温100℃以下，加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用草酸调pH值至2～3，加热至60～70℃保温30分钟。降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶。离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色。固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。
其中，甲苯、吩噻嗪、片碱和盐酸异丙嗪中间体的质量比为：2.5-3:1：0.6-1:0.8-1。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将异丙嗪培司溶解于丙酮中，加入反应釜，加入药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在40～45℃。通气结束，终点用BDH指示液测定，橙红色为反应终点。冷却至10℃以下，甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干出料。真空干燥。干燥温度：40～50℃，真空度≤-0.08Mpa，干燥时间约4～5小时。
其中，异丙嗪培司与丙酮的质量比为1:3-4。
本发明的有益效果为：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备过程中，采用滴加的方式加入N，N-二甲基异丙醇胺，并控制反应温度和时间，保证原料充分反应。
(2)异丙嗪培司的制备过程中，通过用草酸调pH值至2～3，去除异构体，提高产品的纯度。
(3)通过干燥HCl气体，提高产品收率以及产品纯度。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步详述：
实施例1
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺1kg，控制内温40℃，滴加完毕，升温至92℃反应1小时，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；重量收率为120％。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg，开动搅拌，加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯，然后加入反应釜，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流12小时，回流结束后，降温至100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用草酸调pH值至2～3，加热至65℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。重量收率为99％。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中，加入反应釜，加入30g药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在45℃，用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，通气结束，冷却至10℃以下结晶，用丙酮漂洗，离心过滤出料，真空干燥，得到盐酸异丙嗪。收率为99.5％。产品纯度为99.8。
实施例2
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.8kg、氯化硫酰1.8kg，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺1kg，控制内温40℃，滴加完毕，升温至92℃反应1小时，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；重量收率为118％。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.8kg，开动搅拌，加入吩噻嗪1kg和片碱1kg，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，将0.8kg步骤(1)制得的中间体溶于0.3kg甲苯，加入反应釜，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流12小时，回流结束后，降温至100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用草酸调pH值至2～3，加热至65℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。重量收率为98％。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3kg丙酮中，加入反应釜，加入30g药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在45℃，用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，通气结束，冷却至10℃以下结晶，用丙酮漂洗，离心过滤出料，真空干燥，得到盐酸异丙嗪。收率为98％。产品纯度为98.8。
实施例3
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯3kg、氯化硫酰1.8kg，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺1kg，控制内温40℃，滴加完毕，升温至92℃反应1小时，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；重量收率为117.8％。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯3kg，开动搅拌，加入吩噻嗪1kg和片碱0.8kg，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯，加入反应釜，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流12小时，回流结束后，降温至100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用浓硫酸调pH值至2～3，加热至650℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。重量收率为97.5％。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中，加入反应釜，加入50g药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在45℃，用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，通气结束，冷却至10℃以下结晶，用丙酮漂洗，离心过滤出料，真空干燥，得到盐酸异丙嗪。收率为97.8％。产品纯度为98.0。
实施例4
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺1kg，控制内温35℃，滴加完毕，升温至90℃反应1小时，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；重量收率为118.3％。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg，开动搅拌，加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯，加入反应釜，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流10小时，回流结束后，降温至100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用浓硫酸调pH值至2～3，加热至60℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。重量收率为97.9％。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中，加入反应釜，加入50g药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在40℃，用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，通气结束，冷却至10℃以下结晶，用丙酮漂洗，离心过滤出料，真空干燥，得到盐酸异丙嗪。收率为98.7％。产品纯度为99.6。
实施例5
盐酸异丙嗪的制备方法步骤如下：
(1)盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯2.5kg、氯化硫酰1.75kg，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺1kg，控制内温45℃，滴加完毕，升温至95℃反应1小时，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；重量收率为118％。
(2)异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯2.5kg，开动搅拌，加入吩噻嗪1kg和片碱0.66kg，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，将0.9kg步骤(1)制得的中间体溶于0.35kg甲苯，加入反应釜，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流10小时，回流结束后，降温至100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用浓硫酸调pH值至2～3，加热至70℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液。甲苯层用热水洗至近中性。减压浓缩至近干。趁热出料，计量，得培司。收率为98.2％。
(3)盐酸异丙嗪的制备
将1kg异丙嗪培司溶解于3.5kg丙酮中，加入反应釜，加入50g药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在45℃，用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，通气结束，冷却至10℃以下结晶，用丙酮漂洗，离心过滤出料，真空干燥，得到盐酸异丙嗪。收率为99.0％。产品纯度为99.2。

Claims (4)

1.一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
（1）盐酸异丙嗪中间体的制备
向反应釜中投入甲苯、氯化硫酰，搅拌均匀，然后滴加N，N-二甲基异丙醇胺，控制内温35-45℃，滴加完毕，升温反应，反应结束后，冷却至30℃以下加水，控制内温20℃以下，滴加液碱调节pH值至≥12，分水，出料得盐酸异丙嗪中间体；
所述甲苯、氯化硫酰和N，N-二甲基异丙醇胺的质量比为2-4:1.5-2：1；升温至90-95℃保温反应0.8-1.2小时；
（2）异丙嗪培司的制备
向反应釜中加入甲苯，开动搅拌，加入吩噻嗪和片碱，缓慢升温，回流脱水1小时，降温至100℃以下，加入步骤（1）制得的中间体的甲苯溶液，缓慢升温至回流，每一小时分水一次，回流10～12小时，回流结束后，降温100℃以下；加水，搅拌使固碱全部溶解，然后抽入中和釜，静置1小时以上，分去碱水层，甲苯层加入吩噻嗪投料量2倍的饮用水，冷却至20℃以下，用草酸调pH值至2～3，加热至60～70℃保温30分钟，降温至20℃以下，液碱调pH值至5.5～6.0，降温至10℃以下，静置结晶，离心，滤渣水洗，甲苯洗至滤液至无色，固体计量后转入反应釜，加入2倍量的甲苯及1.5倍量的水，搅拌下液碱调pH值至12以上，静置30分钟以上，分液，甲苯层用热水洗至近中性，减压浓缩至近干，趁热出料，计量，得培司；
（3）盐酸异丙嗪的制备
将异丙嗪培司溶解于丙酮中，加入反应釜，加入药用活性炭脱色30min，过滤，滤液经过1µm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，通入干燥HCl气体，温度控制在40～45℃，通气结束，终点用BDH指示液测定，橙红色为反应终点，冷却至10℃以下，甩滤，用，丙酮漂洗，甩干出料，真空干燥。
2.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述甲苯、吩噻嗪、片碱和盐酸异丙嗪中间体的质量比为：2.5-3:1：0.6-1:0.8-1。
3.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述异丙嗪培司与丙酮的质量比为1:3-4。
4.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述干燥温度：40～50℃，真空度≤-0.08Mpa，干燥时间4～5小时。
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