CN112661702B - 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法 - Google Patents

一种奥拉帕尼杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112661702B
CN112661702B CN202011536187.9A CN202011536187A CN112661702B CN 112661702 B CN112661702 B CN 112661702B CN 202011536187 A CN202011536187 A CN 202011536187A CN 112661702 B CN112661702 B CN 112661702B
Authority
CN
China
Prior art keywords
olaparib
impurity
reaction
preparation
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011536187.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112661702A (zh
Inventor
周步高
宁武松
张明雨
惠舰
徐光辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Original Assignee
Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing F&s Pharmatech Co ltd filed Critical Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Priority to CN202011536187.9A priority Critical patent/CN112661702B/zh
Publication of CN112661702A publication Critical patent/CN112661702A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112661702B publication Critical patent/CN112661702B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种奥拉帕尼杂质及其制备方法，所述奥拉帕尼杂质具有式I的结构，该杂质以2‑氟‑5‑((4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸和二乙胺为起始物料，经一步酰化反应制备得到式I的奥拉帕尼杂质，制备所得杂质纯度和得量稳定，可用于奥拉帕尼原料药质量控制，通过对特定杂质定性定量，提升原料药质量。

Description

一种奥拉帕尼杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥拉帕尼杂质及其制备方法，尤其涉及可以精准定性定量特定杂质含量的奥拉帕尼杂质及其制备方法。
背景技术
奥拉帕尼是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
奥拉帕尼分别于2014年12月16日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。
2018年8月22日，CFDA已批准奥拉帕尼片在国内上市，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
目前，奥拉帕尼的常用合成路线如下：
Figure BDA0002853123170000011
上述方法制备所得的奥拉帕尼原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而影响奥拉帕尼原料药及制剂的质量。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一种奥拉帕尼杂质，第二目的是提供所述奥拉帕尼杂质的制备方法。
技术方案：本发明的奥拉帕尼杂质，具有如下式I的结构：
Figure BDA0002853123170000021
在奥拉帕尼的常规制备方法中，本申请人发现奥拉帕尼中含有微量的式I结构的杂质，并且无法通过后处理以及精制工艺有效清除，进而影响奥拉帕尼原料药的纯度和药效，因此，需要对上述杂质含量进行监测，从而保证奥拉帕尼原料药及后续制备制剂的质量。式I杂质作为奥拉帕尼的主要工艺杂质之一，在奥拉帕尼合成过程中含量低、不易分离，难以获得大量的、高纯度的上述杂质，无法对该杂质进行定性定量检测。
进一步地，所述杂质含有质量分数不低于97％的上述式I结构的化合物。
所制备杂质纯度满足质量控制中对照品的要求，可用于该杂质的定性定量检测。
上述奥拉帕尼杂质的制备方法如下：
Figure BDA0002853123170000022
2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸与二乙胺在碱和缩合剂共同催化下，经一步酰化反应制备得到上述式I结构的奥拉帕尼杂质。
上述制备方法中，所述酰化反应的反应溶剂为乙腈、THF(四氢呋喃)、DCM(二氯甲烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲亚砜)中的一种或多种；所述碱为TEA(三乙胺)、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)或NMM(N-甲基吗啡啉)；所述缩合剂为CDI(N,N-碳酰二咪唑)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)或HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)。
优选，所述2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸与二乙胺的摩尔比为1∶1～1.2；所述2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、碱、缩合剂三者的摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.05。
优选，所述酰化反应的反应温度为20℃～60℃，更优选的反应温度为25℃～35℃。
通过反应物料种类、配比及反应条件的优化，使得上述制备方法制备杂质纯度及收率稳定，可作为杂质对照品，对奥拉帕尼原料药及制剂进行质控检测。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)对奥拉帕尼制备过程产生杂质进行结构确证，并制备出纯度(不低于97％)及数量(杂质批产量达到十克级)符合奥拉帕尼原料药质量控制要求的杂质，可以对奥拉帕尼原料药及制剂中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升产品质量，应用范围广泛；
(2)杂质制备方法简便，所得杂质纯度(不低于97％)和收率(批量达到十克级别)稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，HBTU 25.4g，乙腈100mL，加入三乙胺8.14g，30℃搅拌10min，开始滴加二乙胺5.85g，加毕，在25-35℃搅拌反应2h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应完全。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150ml水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到21.3g类白色固体，HPLC纯度98％。1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δppm 12.60(s,1H),8.27-8.25(d,1H),7.95-7.97(d,1H),7.88-7.81(m,2H),7.40-7.39(d,1H),7.30-7.29(t,1H),7.28-7.17(d,1H),4.33(t,2H),3.42-3.40(q,2H),3.06-3.04(q,2H),1.13-1.11(t,3H),0.89-0.87(t,3H).m/z[M]+:354.3.
实施例2
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，CDI11.4g，THF 100mL，加入DIEA 8.66g，35℃搅拌20min，开始滴加二乙胺4.9g，加毕，在20-30℃搅拌反应3h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应完全。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150mL水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到21.5g类白色固体，HPLC纯度98％。
实施例3
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，HATU 25.5g，DMF 100mL，加入NMM 6.78g，25℃搅拌10min，开始滴加二乙胺5.88g，加毕，在50-60℃搅拌反应2.5h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应完全。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150mL水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到18g类白色固体，HPLC纯度97％。
对比例1
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，乙腈100mL和三乙胺8.14g，加热至30～40℃，开始加入氯化亚砜24g，升温至60℃左右，保温反应至反应终点。降温至10℃左右，向反应体系中滴加二乙胺5.85g，加毕，搅拌反应5h。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150ml水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到4.3g固体，HPLC纯度80％。
对比例2
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，HBTU 25.4g，乙腈100mL，加入8.14g三乙胺，30℃搅拌10min，开始滴加二乙胺5.85g，加毕，在0-10℃搅拌反应2h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应，仍然有大量起始物料未反应完全。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150ml水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到4.6g类白色固体，HPLC纯度50％。
对比例3
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，HATU 25.5g，DMF 100mL，加入NMM 6.78g，25℃搅拌10min，开始滴加二乙胺5.88g，加毕，在80-90℃搅拌反应2.5h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150mL水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到11.2g类白色固体，HPLC纯度70％。
对比例4
向250mL三口瓶中加入2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸20.0g，DCC13.8g，乙腈100mL，加入三乙胺8.14g，30℃搅拌10min，开始滴加二乙胺5.85g，加毕，在25-35℃搅拌反应8h，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯)反应。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用碳酸氢钠溶液(8.0g碳酸氢钠溶于150ml水中)洗涤2次，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩后经柱层析分离纯化，得到11.4g类白色固体，HPLC纯度88％。

Claims (6)

1.一种奥拉帕尼杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
Figure 214382DEST_PATH_IMAGE001
2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸与二乙胺在碱和缩合剂共同催化下，经一步酰化反应制备得到式I结构的奥拉帕尼杂质；所述缩合剂为CDI、HATU或HBTU；所述酰化反应的反应温度为20℃~60℃。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼杂尼的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的反应溶剂为乙腈、THF、DCM、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼杂尼的制备方法，其特征在于，所述碱为TEA、DIEA或NMM。
4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼杂尼的制备方法，其特征在于，所述2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸与二乙胺的摩尔比为1∶1~1.2。
5.根据权利要求1所述的奥拉帕尼杂尼的制备方法，其特征在于，所述2-氟-5-((4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、碱、缩合剂三者的摩尔比为1∶1~1.2∶1~1.05。
6.根据权利要求1所述的奥拉帕尼杂质的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的反应温度为25℃~35℃。
CN202011536187.9A 2020-12-23 2020-12-23 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法 Active CN112661702B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011536187.9A CN112661702B (zh) 2020-12-23 2020-12-23 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011536187.9A CN112661702B (zh) 2020-12-23 2020-12-23 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112661702A CN112661702A (zh) 2021-04-16
CN112661702B true CN112661702B (zh) 2022-03-11

Family

ID=75408070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011536187.9A Active CN112661702B (zh) 2020-12-23 2020-12-23 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112661702B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061328A (zh) * 2015-08-27 2015-11-18 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼的精制方法
CN105503739A (zh) * 2016-02-24 2016-04-20 上海今寅生物科技有限公司 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
CN108383837A (zh) * 2018-02-09 2018-08-10 福建医科大学 一种氨基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061328A (zh) * 2015-08-27 2015-11-18 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼的精制方法
CN105503739A (zh) * 2016-02-24 2016-04-20 上海今寅生物科技有限公司 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
CN108383837A (zh) * 2018-02-09 2018-08-10 福建医科大学 一种氨基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112661702A (zh) 2021-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106117144B (zh) 一种高纯度依达拉奉的合成工艺
CN106117148B (zh) 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN105566432A (zh) 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
CN106632244A (zh) 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法
CN112661702B (zh) 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法
CN105541801A (zh) Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法
CN111995581A (zh) 一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法
CN108424389A (zh) 一种伊伐布雷定杂质的制备方法
CN103788010A (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN103012437A (zh) 抗菌药物头孢西丁酸的制备方法
CN106810546A (zh) 一种芜地溴铵化合物
CN108191849B (zh) 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用
EP3842430B1 (en) Set8 lysine methyltransferase inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
CN113831377A (zh) 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用
CN108727418B (zh) 一种头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法
CN105712940A (zh) 一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法
CN106008392A (zh) 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法
CN109678787A (zh) 一种新的hcv病毒ns3/4a抑制剂合成中间体及合成方法
CN114685448A (zh) 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法
CN106588786A (zh) 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN115403525A (zh) 一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质及其制备方法
CN107216360B (zh) 一种制备索利霉素的方法
CN107098863A (zh) 一种吉非替尼的制备方法
CN114644604A (zh) 一种奥拉帕利杂质及其制备工艺
WO2021110138A1 (zh) 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant