CN111995581A - 一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种5‑（三氟甲氧基）‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑羧酸的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过铁粉的作用，与氯化铵进行反应，形成化合物B，化合物B再与羟基乙酸等进行反应，形成化合物C，利用化合物C合成了5‑（三氟甲氧基）‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑羧酸，本发明提供的5‑（三氟甲氧基）‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑羧酸的合成路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制，产物收率较高。

Description

一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法。
背景技术
苯并咪唑及其衍生物中的氮原子有孤对电子可与机体内金属配位，因此此类化合物在抗癌、抗真菌、镇痛消炎、抗风湿、驱虫等方面都有重要药用价值。如苯并咪唑氨基酸类衍生物多菌灵和苯菌灵是一种高活性的内吸型杀菌剂，其作用机理是与病原体中蛋白结合抑制有丝分裂，从而起到杀菌作用。
由于苯并咪唑及其衍生物具有良好的生物活性，是重要的药物中间体，并且已有很多产品应用到了临床治疗，因此也成为药物合成研究的热点。化学研究者通过对苯并咪唑及其衍生物进行修饰以及对现有品种的结构进行改进来获得高活性、低毒性的新品种药物的研究没有停止过。
5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸是苯并咪唑衍生物的一种，目前3,4-二氯-2-硝基苯甲酸的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、甲醇、四氢呋喃、水和氯化铵放入反应器中，搅拌均匀，加入铁粉，升温，反应，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将化合物B、盐酸及羟基乙酸放入反应器中混合，加热，反应，得化合物C
Figure 603802DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）将化合物C、氢氧化钠溶液、高锰酸钾搅拌均匀，加热，反应，得化合物D，即5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:5，甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:2:1，化合物A、氯化铵及铁粉的质量比为：20:14～16:13～15。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、羟基乙酸的质量比为17～18:10～11，化合物B与盐酸的固液g/mL比为17:200。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、高锰酸钾的质量比为1:1～2，化合物C与氢氧化钠溶液的固液g/mL比为1:12。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明以化合物A作为起始原料，通过铁粉的作用，与氯化铵进行反应，形成化合物B，化合物B再与羟基乙酸等进行反应，形成化合物C，利用化合物C合成了5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸；
（2）本发明提供的5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制，产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）按照化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:5，甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:2:1，化合物A、氯化铵及铁粉的质量比为：20:14～16:13～15，进行取原料，然后将化合物A、甲醇、四氢呋喃、水和氯化铵放入反应器中，搅拌均匀，加入铁粉（将总铁粉质量等分为2～4份，分批次进行加入，间隔5～10min），升温至60～65℃，反应3～5h，得化合物B；
（2）按照化合物B、羟基乙酸的质量比为17～18:10～11，化合物B与盐酸的固液g/mL比为17:200，进行取料，将化合物B、盐酸及羟基乙酸放入反应器中混合，加热至98～102℃，反应3～4h，得化合物C；
（3）按照化合物C、高锰酸钾的质量比为1:1～2，化合物C与质量分数为1.2％的氢氧化钠溶液的固液g/mL比为1:12，进行取料，将化合物C、质量分数为1.2％的氢氧化钠溶液、高锰酸钾搅拌均匀，加热至100～103℃，反应3～5h，得化合物D，即5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸。
实施例1
一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将20g化合物A、100mL甲醇、200mL四氢呋喃、100mL水和14g氯化铵放入反应器中，搅拌均匀，加入铁粉（将总铁粉15g质量等分为2份，分批次进行加入，间隔5min），升温至60℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕，加硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗（250mL*2），加饱和盐水（100mL）洗涤，分液，浓缩有机相，得到16.5g黑色油状物，即为化合物B，产率为95.37％，纯度为98.6％；
（2）将17g化合物B、200mL盐酸及10g羟基乙酸放入反应器中混合，加热至98℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕，冰水浴下，饱和碳酸氢钠调节pH至7，过滤，水洗（100mL*2），TLC有杂质，加甲醇溶解，加硅胶拌样，过柱，浓缩得到15.2g黄色固体，即为化合物C，产率为74％，纯度为97.8％；
（3）将5g化合物C、60mL质量分数为1.2％的氢氧化钠溶液、5g高锰酸钾搅拌均匀，加热至100℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕，加硅藻土趁热过滤，用80度热水洗涤（30mL*2），滤液冷却，冰水浴下，用4M盐酸调节pH至3，有白色固体析出，过滤，滤饼干燥，得到4.6g白色固体，得化合物D，即5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸，产率为86.77％，纯度为99.2％。
5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的表征：1H NMR（d6-DMSO）: 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例2
一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将20g化合物A、100mL甲醇、200mL四氢呋喃、100mL水和15g氯化铵放入反应器中，搅拌均匀，加入铁粉（将14g铁粉质量等分为3份，分批次进行加入，间隔5min），升温至65℃，反应4h，TLC检测，原料反应完毕，加硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗（250mL*2），加饱和盐水（100mL）洗涤，分液，浓缩有机相，得到15.3g黑色油状物，即为化合物B，产率为，纯度为；
（2）将17g化合物B、200mL盐酸及11g羟基乙酸放入反应器中混合，加热至102℃，反应4h，TLC检测，原料反应完毕，冰水浴下，饱和碳酸氢钠调节pH至8，过滤，水洗（100mL*2），TLC有杂质，加甲醇溶解，加硅胶拌样，过柱，浓缩得到14.8g黄色固体，即为化合物C；
（3）将5g化合物C、60mL质量分数为1.2％的氢氧化钠溶液、10g高锰酸钾搅拌均匀，加热至103℃，反应5h，TLC检测，原料反应完毕，加硅藻土趁热过滤，用80度热水洗涤（30mL*2），滤液冷却，冰水浴下，用4M盐酸调节pH至4，有白色固体析出，过滤，滤饼干燥，得到4.1g白色固体，得化合物D，即5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸。
5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的表征：1H NMR（d6-DMSO）: 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。

Claims (4)

1.一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、甲醇、四氢呋喃、水和氯化铵放入反应器中，搅拌均匀，加入铁粉，升温，反应，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）将化合物B、盐酸及羟基乙酸放入反应器中混合，加热，反应，得化合物C
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）将化合物C、氢氧化钠溶液、高锰酸钾搅拌均匀，加热，反应，得化合物D，即5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:5，甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:2:1，化合物A、氯化铵及铁粉的质量比为：20:14～16:13～15。
3.根据权利要求1所述的5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、羟基乙酸的质量比为17～18:10～11，化合物B与盐酸的固液g/mL比为17:200。
4.根据权利要求1所述的5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、高锰酸钾的质量比为1:1～2，化合物C与氢氧化钠溶液的固液g/mL比为1:12。
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