CN106117144B - 一种高纯度依达拉奉的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度依达拉奉的合成工艺，是将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中，控温滴加苯肼，加入催化量的碱，加热回流环合，经析晶、过滤、洗涤、精制得依达拉奉，纯度大于99.97％。本发明工艺简捷，收率高，产品纯，适合工业化生产。

Description

一种高纯度依达拉奉的合成工艺
一、技术领域
本发明涉及一种已知化合物的合成方法，具体地说是一种高纯度依达拉奉的合成工艺，属于医药技术领域。
二、背景技术
依达拉奉(Edaravone，式(I))，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，由日本三菱化学株式会社开发，2001年6月在日本上市。依达拉奉是一种自由基清除剂，具有很强的自由基清除及抗过氧化作用，临床用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。依达拉奉是临床上第一个用于治疗急性脑梗死的自由基清除剂，并且是第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂，具有较高的临床应用价值和广阔的市场前景。
药用依达拉奉的制备一般采用苯肼与乙酰乙酸乙酯合成法，可用乙醇、水或醋酸为溶剂，在酸性环境(加酒石酸、盐酸、硫酸、亚硫酸氢钠等)或碱性环境(不加任何催化剂或辅助剂)下加热回流反应2-3h，冷却析晶，即得依达拉奉。此方法所用原料廉价易得，反应操作简单，是目前较通用的方法，合成路线如下：
此反应的机理为：乙酰乙酸乙酯与苯肼先经伯胺加成缩合再经分子内酯氨解(仲胺)环合得依达拉奉。反应机理如下：
由以上机理可知：乙酰乙酸乙酯分子中含有两种羰基结构：酮羰基和酯羰基；苯肼分子中也含有两种氨基结构：伯胺和仲胺基。由此，乙酰乙酸乙酯与苯肼可发生两类反应：席 夫碱反应(伯胺与酮缩合)、酯氨解反应，均通过亲核加成-消除机理进行反应；从空间位阻看最容易发生的是席夫碱反应，其次是酯氨解反应；席夫碱反应有水生成，而乙酰乙酸乙酯会水解，无水环境对反应更为有利；苯肼伯胺反应活性强，在高温或过量投料情况下，会与乙酰乙酸乙酯同时发生席夫碱反应和酯氨解反应，产生双缩合杂质；依达拉奉为自由基清除剂，易氧化变色，反应温度升高或反应时间延长均会加剧依达拉奉氧化杂质生成，使成品带色、纯度降低。因此，苯肼不宜过量投料，且投料过程中为防止局部浓度过高，也不能与乙酰乙酸乙酯同时投料，要乙酰乙酸乙酯先投，苯肼后下，苯肼宜在低温慢速投料，低温快速反应有利于改善产品颜色和纯度。专利CN201110282520.2以过量的苯肼或者盐酸苯肼投料，产生双缩合杂质不可避免，且工艺中用到大量连二硫酸钠作耗氧剂和催化剂，危险性高，仅适合实验室少量合成，不适于工业生产；专利US4857542在乙醇中回流反应3h，依达拉奉氧化降解明显，精制除杂代价大，精制后收率仅65％。
现有技术合成依达拉奉均需要在酸性环境或不加催化剂条件下高温(大于75℃)反应，反应时间不少于2h，产品颜色深，杂质多，仅适合实验室少量合成，工业化生产需要反复精制，产品颜色、杂质才能达到药用要求，实际收率低，成本较高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高纯度依达拉奉的合成工艺，本方法操作简便、成本低、收率高，产品颜色及纯度符合注射用依达拉奉原料药要求。
本发明在对依达拉奉的合成工艺条件进行筛选过程中，发现影响依达拉奉颜色的主要参数为苯肼投料温度，当投料温度大于30℃时，合成的依达拉奉颜色明显加深，发明人试图在精制溶液中加活性炭、硅藻土、氧化铝等吸附剂脱色，结果加活性炭有炭溶现象，硅藻土和氧化铝均不脱色。进一步研究发现酯氨解环合反应在适量碱(氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等)的醇(无水乙醇、异丙醇)溶液中更容易发生，75-85℃回流反应30min即可反应完全，但产品颜色随碱量的增加而加深，杂质也会增多，经试验，当碱与苯肼的摩尔比值大于0.009时，产品颜色加深明显，而其摩尔比值小于0.005时，对反应时间没有明显影响，当其摩尔比值在0.007-0.009，可以获得反应时间较短、收率高的产品，并且产品颜色和纯度均符合药用要求。因此，本发明包含苯肼低温投料、加碱催化环合过程。
本发明高纯度依达拉奉的合成工艺，包括如下步骤：
将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中，在15-25℃下滴加苯肼，滴加完毕后于15-25℃下搅拌10min，随后加入催化量的碱，加热至回流反应；反应完成后降温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤至滤液无色，再用无水乙醇重结晶即得目标产物——白色结晶依达拉奉(式I)。
所述低级醇选自无水甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，优 选为乙醇、无水乙醇或异丙醇，更优选为无水乙醇或异丙醇。
所述乙酰乙酸乙酯与苯肼的摩尔比为1:0.95-1.0。
所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠。
所述乙酰乙酸乙酯与碱的摩尔比为1:0.007-0.009。
加热至回流反应的反应温度为75-85℃，反应时间为0.5-1.5h。
搅拌析晶过程控制析晶温度为0-10℃，析晶时间为1-3h。
重结晶时滤饼与无水乙醇的质量体积比为1g:2-3mL。
重结晶的温度控制在0-10℃，时间为1-3h。
反应过程如下：
本发明制得的依达拉奉为白色结晶。
本发明制得的依达拉奉采用杂质对照法检测，已知苯肼、乙酰乙酸乙酯、二聚体及三聚体均未检出，纯度大于99.97％(HPLC法)，结果见表1，色谱图见图1-3。分析方法如下：
色谱柱：AcclaimTM 120C18(250mm×4.6mm，5.0μm)
流动相：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用20％磷酸溶液调节pH值至3.5)-甲醇(50︰50)
检测波长：245nm
溶剂：流动相
样品浓度：1mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
表1依达拉奉有关物质检测结果
名称 相对保留时间 无水乙醇结晶前 无水乙醇结晶后
苯肼 0.55 未检出 未检出
乙酰乙酸乙酯 0.71 未检出 未检出
二聚体 1.96 0.019％ 未检出
三聚体 5.94 0.011％ 未检出
其他最大单杂 / 未检出 未检出
总杂 / 0.030％ 0
本发明制得的依达拉奉采用气相色谱法检测残留溶剂含量，结果溶剂残留量均符合现行药典规定。另外，苯肼及其可能含有的杂质苯胺、联苯胺均为基因毒性杂质，经HPLC外标对照法检测本发明制得的依达拉奉中的苯肼、苯胺及联苯胺含量，结果均未检出，质量安全性可靠。
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过控制苯肼投料温度、投料量和投料顺序，从源头控制有色杂质的产生；加碱催化环合反应，缩短反应时间，减少杂质生成时间，提高产品纯度，节约了生产成本，产品颜色符合注射用依达拉奉原料药要求，产品纯度大于99.97％(HPLC法)。
四、附图说明
图1是依达拉奉杂质定位HPLC色谱图。
图2是依达拉奉无水乙醇结晶前HPLC色谱图。
图3是依达拉奉无水乙醇结晶后HPLC色谱图。
五、具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例1：
取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加无水乙醇21L溶解，控温15-25℃，滴加苯肼14.9kg(137.78mol)，滴毕，于15-25℃保温搅拌10min，加入氢氧化钠44g(1.1mol)，80℃回流反应1h，搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色，得依达拉奉湿品23kg，滤饼用57L无水乙醇回流溶解，过滤，滤液搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤，用4L冷无水乙醇洗涤滤饼，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色结晶依达拉奉17.1kg，总收率71.2％，纯度大于99.97％(HPLC法)。
实施例2：
取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加异丙醇21L溶解，控温15-25℃，滴加苯肼14.9kg (137.78mol)，滴毕，于15-25℃保温搅拌10min，加入氢氧化钠44g(1.1mol)，85℃回流反应45min，搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色，得依达拉奉湿品23.5kg，滤饼用58L无水乙醇回流溶解，过滤，滤液搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤，用4L冷无水乙醇洗涤滤饼，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色结晶依达拉奉16.8kg，总收率70.0％，纯度大于99.97％(HPLC法)。
实施例3：
取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加无水乙醇21L溶解，控温15-25℃，滴加苯肼14.9kg(137.78mol)，滴毕，于15-25℃保温搅拌10min，加入氢氧化钾62g(1.1mol)，76℃回流反应1.5h，搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色，得依达拉奉湿品23.3kg，滤饼用58L无水乙醇回流溶解，过滤，滤液搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤，用4L冷无水乙醇洗涤滤饼，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色结晶依达拉奉17.0kg，总收率70.8％，纯度大于99.97％(HPLC法)。
实施例4：
取乙酰乙酸乙酯180kg(1383.1mol)，加无水乙醇210L溶解，控温15-25℃，滴加苯肼149kg(1377.8mol)，滴毕，于15-25℃保温搅拌10min，加入氢氧化钠440g(11mol)，80℃回流反应1.5h，搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶1.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色，得依达拉奉湿品238kg，滤饼用590L无水乙醇回流溶解，过滤，滤液搅拌降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤，用40L冷无水乙醇洗涤滤饼，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色结晶依达拉奉175kg，总收率72.9％，纯度大于99.97％(HPLC法)。

Claims (8)

1.一种高纯度依达拉奉的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中，在15-25℃下滴加苯肼，滴加完毕后于15-25℃下搅拌10min，随后加入催化量的碱，加热至回流反应；反应完成后降温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤至滤液无色，再用无水乙醇重结晶即得目标产物；
所述乙酰乙酸乙酯与苯肼的摩尔比为1:0.95-1.0；
所述乙酰乙酸乙酯与碱的摩尔比为1:0.007-0.009。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述低级醇选自无水甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：
所述低级醇为乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于：
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
加热至回流反应的反应温度为75-85℃，反应时间为0.5-1.5h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
搅拌析晶过程控制析晶温度为0-10℃，析晶时间为1-3h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
重结晶时滤饼与无水乙醇的质量体积比为1g:2-3mL。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543035B (zh) * 2016-04-18 2018-03-02 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种苯腙类化合物、其制备方法、检测方法和用途
CN108120772B (zh) * 2016-11-30 2021-11-09 江苏正大丰海制药有限公司 一种依达拉奉及其氯化钠注射液中遗传毒性杂质检测方法
CN107674028A (zh) * 2017-11-15 2018-02-09 天津瑞岭化工有限公司 一种吡唑啉酮类化合物的合成方法
WO2019167178A1 (ja) 2018-02-28 2019-09-06 田辺三菱製薬株式会社 ３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン原薬の分析方法、筋萎縮性側索硬化症の治療および筋萎縮性側索硬化症の進行抑制、ならびに、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン原薬を含む薬剤の製造方法
CN109608398A (zh) * 2019-01-14 2019-04-12 河南润弘制药股份有限公司 一种依达拉奉的制备方法
CN111138365A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 海南全星制药有限公司 一种依达拉奉化合物及其药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208874A1 (en) * 1985-05-20 1987-01-21 Mitsubishi Kasei Corporation Prophylactic and therapeutic agent for circulatory disorders
CN101830852A (zh) * 2010-03-22 2010-09-15 海南美兰史克制药有限公司 一种新路线的依达拉奉化合物
CN103588709A (zh) * 2012-08-17 2014-02-19 上海医药工业研究院 一种依达拉奉的制备方法
CN104326984A (zh) * 2014-10-10 2015-02-04 河南明德科润医药科技有限责任公司 一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008201739A (ja) * 2007-02-21 2008-09-04 Ohara Yakuhin Kogyo Kk エダラボンの製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208874A1 (en) * 1985-05-20 1987-01-21 Mitsubishi Kasei Corporation Prophylactic and therapeutic agent for circulatory disorders
CN101830852A (zh) * 2010-03-22 2010-09-15 海南美兰史克制药有限公司 一种新路线的依达拉奉化合物
CN103588709A (zh) * 2012-08-17 2014-02-19 上海医药工业研究院 一种依达拉奉的制备方法
CN104326984A (zh) * 2014-10-10 2015-02-04 河南明德科润医药科技有限责任公司 一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
正交设计优选依达拉奉的合成条件;黄海林，等.;《山东化工》;20141231;第43卷(第12期);第22-23、26页

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